Histamina: Síntese, Armazenamento e Receptores

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Histamina
Introdução: 
A histamina é uma substância endógena, sintetizada e 
armazenada por diversas células, principalmente 
pelos mastócitos e basófilos, os efeitos ocasionados 
quando há a liberação da histamina são generalizados. 
A histamina é um dos principais mediadores 
relacionados com reações de hipersensibilidade e com 
processos inflamatórios. 
Destaca-se quatro receptores, sendo eles: 
• H1- Efeitos periféricos e centrais 
• H2- Efeitos periféricos e centrais 
• H3- Inibição da liberação de histamina pré-
sináptica- Heterorreceptor 
• H4-Correlacionada com ações do H3; funções 
do sistema imunológico. 
Síntese: 
A histamina é uma amina primária sintetizada no 
organismo a partir do aminoácido histidina, que sofre 
descarboxilação através da enzima histidina-
descarboxilase, uma enzima que se expressa nas 
células de todo organismo, inclusive nos neurônios do 
SNC, nas células da mucosa gástrica parietal, nas 
células tumorais, nos mastócitos e nos basófilos. A 
síntese da histamina ocorre no complexo de Golgi. 
Armazenamento: 
Após ser sintetizada, a histamina vai ser armazenada 
em vesículas onde contém grânulos, as principais 
células que contém grânulos são os mastócitos e 
basófilos. No interior dessas vesículas formam 
complexos com outras substâncias. Dentro da vesícula 
os complexos formados são inativos. Quando há 
estímulo de liberação da histamina ocorre outras 
diversas reações, devido a liberação das substâncias 
que estavam ligadas a histamina no interior das 
vesículas. 
Biotransformação: 
A biotrasnformação pode ser pela via hepática e por 
via enzimática (histaminase). A histaminase está 
presente no plasma e a histamina é convertida em 
metabolito inativo para ser excretado, ou passa para o 
fígado e sofre ação das enzimas histama N-metil-
transferase e monaminoxidase em um processo de 
metilação e terá a formação de metabólitos inativos 
para que ocorra a excreção. 
Liberação: 
Pode ocorrer por um rompimento acidental da 
membrana plasmática, que pode acontecer por um 
estímulo mecânico, utilização de algumas substâncias 
como fenotiazina, alguns analgésicos narcóticos. 
Os estímulos de receptores de membrana também é 
uma forma de liberação da histamina, que está 
relacionado com o processo de hipersensibilidade do 
tipo I, feito pela imunoglobulina E. Juntamente com a 
histamina ocorrerá a liberação de outros constituintes 
como heparina, serotonina, fatores quimiotáticos, 
prostaglandinas, que estarão em forma de complexo 
no interior das vesículas. 
 
Receptores histaminérgicos: 
A histamina liberada promove seus efeitos fisiológicos 
ou patológicos pela ligação a receptores de superfície 
localizados nas diversas células-alvo. 
Receptores H1 pode ser encontrado no cérebro, na 
retina, vias aéreas, trato gastrointestinasl, trato 
genitourinário, musculatura lisa, endotélios 
vasculares, medula adrenal, fígado, linfócitos, 
terminações nervosas na pele. Os receptores H1 estão 
acoplados a proteína G na Gq, havendo um estímulo 
de fosfolipase C com os segundos mensageiros 
produzidos o IP3 e o Dag. Este receptor está 
relacionado a várias funções celulares, como 
contração da musculatura lisa dos brônquios, 
intestino e vasos, aumento da permeabilidade 
vascular (a histamina estimula o endotélio a liberar o 
óxido nítrico produzido a partir da Larginina) e no 
desenvolvimento da maioria dos processos alérgicos e 
anafiláticos (como asma, rinites, alergia alimentar, a 
picada de insetos ou a medicamentos, atopia e 
outras). 
No caso de receptores H2 pode ser encontrado em 
tecidos específicos como mucosa, glândulas gástricas, 
cérebro, miocárdio, músculo vascular, basófilos e 
neutrófilos. A ação também é efetuada por uma 
proteína G associado a adenilatociclase e ao AMPc. 
Apresenta diversos efeitos inibitórios, como redução 
na síntese de anticorpos, da proliferação dos linfócitos 
T e da produção de citocinas. 
Os receptores H3 são responsáveis pelo controle da 
liberação da histamina, ou seja, são receptores pré-
Sinápticos (autorreceptores) que inibem a liberação 
da histamina, por meio da inibição da adenilato 
ciclase, via proteína G inibitória. Podem funcionar 
também como heterorreceptores, pois estão 
presentes em outras terminações nervosas e são 
capazes de inibir a síntese e a liberação de outros 
neurotransmissores, como a acetilcolina, dopamina, 
norepinefrina e serotonina. 
Os receptores H4 funcionam acoplados com a 
proteína G e estão associados aos receptores H3. 
Mesmo que a ligação da histamina a estes receptores 
ocorra de maneira semelhante à que 
ocorre com os demais receptores, existem diferenças 
que podem sugerir que o desenvolvimento de agentes 
com especificidade de ligação a estes receptores pode 
ser benéfico em algumas enfermidades, 
principalmente naquelas relacionadas ao sistema 
imune e a reações inflamatórias, como a asma e a 
alergia. Os receptores H4 são encontrados 
principalmente em mastócitos e eosinófilos em 
diversos tecidos do organismo, como intestino, 
baço, timo e em outras células do sistema imune, 
como neutrófilos, monócitos e linfócitos T. 
 
➔ Vasodilatação arteriolar: receptores H1 e H2 
➔ Aumento da permeabilidade capilar: H1 
➔ Secreção ácida gástrica: H2 
➔ Broncoconstrição: H1 
➔ Alteração da frequência cardíaca: H2 
➔ Participação nas reações anafiláticas e 
alérgicas: H1, H2, H4 
 
A ação exercida pelo receptor de prostaglandina nas 
células parietal é Gi, enquanto da histamina é Gs, 
tendo a histamina como uma ação estimulatória da 
liberação do HCl e a prostaglandina tendo uma ação 
inibitória de HCl, competindo para manter o equilíbrio 
da acidez. 
A prostaglandina presente na célula epitelial 
superficial possibilita um processo de proteção mais 
intenso pela liberação de muco e bicarbonato. 
Antihistamínicos: 
Tem como objetivo reverter os efeitos causados por 
uma liberação exacerbada ou indevida de histamina. 
1) Antagonismo clássico (competitivo)- objetivo de 
competir com o mesmo receptor, impedindo que a 
histamina se ligue e, consequentemente, impedindo 
que o efeito perpetue ou seja intensificado. 
2) Antagonismo metabólico- quando tem a 
participação da enzima histaminase. A histamina pode 
ser biodegradada tanto pela ação enzimática presente 
no plasma quanto pela ação enzimática hepática. 
3) Antagonismo fisiológico: Pode ocorrer no 
organismo por ação simpatomiméticos, com o 
estímulo de uma adrenalina, isoproterenol, efedrina 
ocasionando uma vasoconstrição. O efeito ocasionado 
por uma histamina interagindo com o seu próprio 
receptor, levaria a uma vasodilatação. Também vale 
destacar a ação inibitória da enzima fosfodieterase, 
responsável pela quebra do AMPc, se a enzima for 
inibida têm-se como consequência o aumento da 
concentração da AMPc, o que reduz a liberação de 
histamina. 
OBS: A molécula de etilamina está presente como 
uma cadeia lateral na maioria dos AH1, mas em 
outros é parte de uma estrutura de anel, parecendo 
essencial para sua fixação em alguma estrutura do 
receptor. É responsável por interagir com o receptor. 
Secreção Gástrica 
Quando se utiliza os anti-histamínicos, o objetivo é de 
reverter os efeitos da histamina. No SNC encontra-se 
efeitos como sedação (sonolência), ação depressora 
sinérgica com barbitúricos ou álcool, excitação 
(quando a utilização acontece por IV com doses 
elevadas podendo levar a convulsões). Há também 
um efeito anticolinérgico (similar a atropina)- leva a 
uma diminuição das secreções salivares e brônquicas, 
midríase, visão turva, taquicardia, retenção urinária, 
constipação; efeitos adversos que ocorrem no 
tratamento da asma, aumenta a viscosidade das 
secreções do trato respiratório; também previne a 
cinetose (doença do movimento); ações associadas 
sobre a zona quimiorreceptora do gatilho (ZQRG), 
bloqueando impulsos excitatórios do labirinto em 
sinapses 
colinérgicasdo 
núcleo vestibular- 
ação tipo 
escopolamina e 
drogas semelhantes 
à atropina (usadas 
também na 
labirintite). 
Propriedades 
anestésicas locais, quando são aplicados de forma 
tópica como agente antiprurido- efeito antiarrítmico 
em doses elevadas IV- devido ação anestésica local; 
efeito tipo cocaína na captação de catecolaminas- a 
cocaína impede a recaptação da noradrenalina; 
perturbação no trato gastrointestinal podendo causar 
anorexia, náuseas, vômitos, constipação, diarreia (VO 
por longo tempo); efeito teratogênicos- pode levar a 
um prejuízo na formação do feto, precisando de 
precaução do uso durante a gravidez. 
 
 
A utilização de anti-histamínicos é indicada para rinite 
alérgicas, urticária, alguns tipos de asma, cinetose, 
prurido, dermatite, picadas de insetos, enfisema 
pulmonar de cavalos. 
Na emergência anafilática aguda, se o animal estiver 
tendo um choque anafilático o anti-histamínico não 
vai ser usado imediatamente, para a reversão do 
quadro de forma mais eficiente, para que evite que a 
vasodilatação leve a um possível prejuízo mais intenso 
é feito a administração de adrenalina para sofrer a 
vasoconstrição e posteriormente a essa reversão 
emergencial administra-se um anti-histamínico. O 
anti-histamínico demora mais para fazer efeito, 
consequentemente, poderia não ter um tempo hábil 
para ter o retorno do animal diante do quadro. 
O anti-histamínico é bem absorvido por via oral, 
geralmente o efeito sistêmico ocorre em menos de 30 
minutos em monogástricos, durando de 1 a 6 horas, e 
em poligástricos a absorção ocorre em 20 a 45 
minutos, durando de 3 a 12 horas. 
São metabolizados por hidroxilação pelo fígado e 
excretados pela urina em 24h. 
Se for administrada uma dose muito alta do anti-
histamínico, não há um antidoto. 
 
 
➔ Etanol aminas – X= O. Ex: Difenidramina, 
dimenidrinato, carboxamina. Ações exercidas 
pela utilização deles- anticolinérgicos, 
sedação, anestésicos locais, anti-cinetose 
(dramin) 
➔ Etilenodiaminas- X= N. Ex: pirilamina, 
tripelenamina, metapirileno. Ação de 
sedação, anestésicos locais 
➔ Alquilaminas (alcoilaminas)- X = C. Ex: 
Feniramina, clorfeniramina, bromfeniramina. 
Efeitos colaterais envolvendo o SNC 
(estimulação) são mais comuns nesta classe. 
➔ Piperazina – X = Estrutura cíclica. Ex: Ciclizina, 
meclizina, cloriciclina- usados principalmente 
para cinetose. Hidroxizina- utilizados em 
alergias em casos prurido e utilizado em casos 
de alterações comportamentais 
➔ Fenotiazinas- X= Cadeia aromática. Ex: 
prometazina. Ações anticolinérgicas, sedação 
forte, anestésico local, anti-cinetose. 
➔ Piperidinas: Ex: Terfenadina, astemizol. Como 
os demais, são antialérgicos, mas não 
interferem no SNC (dificuldade de atravessar 
a barreira hematoencefálica), nem são 
antimuscarínicos. 
 
 
Efeitos dos Anti H1 
Indicações 
Classificação dos anti H1 
Anti H2 
➔ Burimamida: primeira droga altamente 
efetiva bloqueadora de H2, mas possuía 
pobre absorção oral. 
➔ Metiamida: melhor absorção e maior 
atividade, clinicamente efetivo. Foi retirado 
do mercado quando se observou causar 
granulocitopenia e por ser nefrotóxico. 
➔ Cimetidina: sem efeito tóxico- inibem 
estímulos histamínicos, também induzidos 
pela gastrina, insulina, acetilcolina, alimentos 
e demais estímulos da secreção gástrica. 
Causa efeitos colaterais (uso prolongado) por 
ligar a receptores androgênicos e estimular a 
secreção de prolactina, o que pode explicar os 
casos de impotência e genicomastia, 
estimulação da produção de prolactina. 
Atualmente no mercado destaca-se a ranitidina, 
famotidina e nizatina 
Todas estão relacionadas com ligação a receptores 
H2, consequentemente, irão interferir em uma 
hipersecreção gástrica que pode levar a úlceras 
péptica ou duodenal. 
OBS: Os anti- H2, geralmente, são substâncias menos 
lipossolúveis do que os anti-H1, por isso não 
atravessam a barreira hematoencefálica, não 
causando depressão do SNC (sedação).