RELATÓRIO metadona RAM

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Universidade Federal da Bahia
Complexo Hospitalar Universitário Prof. Edgard Santos
Gerência de Risco Hospitalar
Centro de Farmacovigilância
CARLA JESUS MARTINS FERREIRA
RELATÓRIO PARA VALIDAÇÃO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA A MEDICAMENTO 
SALVADOR
2018
CARLA JESUS MARTINS FERREIRA
RELATÓRIO PARA VALIDAÇÃO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA A MEDICAMENTO 
Relatório apresentado à Faculdade de Farmácia da Universidade Federal da Bahia, como critério de avaliação parcial da disciplina Farmácia Clínica, do Curso de Graduação em Farmácia, sob orientação do professor Pablo.
SALVADOR
2018
1. Resumo do caso Clínico
a) Curso cronológico dos eventos clínicos 
VLM, mulher de 56 anos, 83 Kg, 1,65m, solteira, prontuário 245661, aposentada, acompanhada no ambulatório do Hupes com diagnóstico de Artrite Reumatóide, hipertensa prévia, já sofreu dois IAM, com 02 (dois) stents, com diversas admissões nesta unidade, cursando com dor em MMII, onde mantinha, durante o tratamento, dor intensa, associada a edema intenso, impossibilitando-a de andar. Não deambula desde 2015, e, desde o ano de 2001, é atendida no ambulatório da dor. Em 2014, referiu rash cutâneo bem como tontura, náusea e boca seca ao utilizar tramadol. 
	Em 19/03/2019, em consulta com Farmacêutico para dispensação de medicamento, a mesma referiu náusea, tontura, boca seca, sensação de gosto metálico e falta de apetite, após usar Metadona.
	No dia 23 de abril de 2019, em consulta com Farmacêutico, a paciente relata enjoo, náusea, tontura, falta de apetite e gosto metálico, após início de metadona e pantoprazol. Informa ao farmacêutico ter suspendido, por conta própria, o uso da Metadona, por 08 (oito) dias, mas não observou melhora do quadro de reação adversa. 
	Diante de tal fato, o farmacêutico recomendou a suspensão do uso do Pantoprazol até nova consulta, em 30 de maio de 2019 e orienta a mesma a retomar o uso da Metadona, destacando a importância de não suspender o uso de medicamento de forma abrupta, além de orientá-la sobre outras medidas não farmacológicas para prevenção ou minimização da constipação. 
	Em consulta realizada no dia 30 de abril de 2019 a paciente relata lombociatalgia até a perna de forma bilateral e dor, segundo escala EVA 7/10, de modo intermitente. Informa piora ao realizar fisioterapia. Ao exame, alodínea, associada a espasmo clônico em MIE (membro inferior esquerdo). O médico prescreve Gabapentina (600mg de 8/8h, escalonado) e introduz Morfina (10mg ½ comprimido de 4/4h).
	Finalmente, em 21 de maio de 2019 a paciente retorna para dispensação, apresentando os mesmos sintomas, de modo que o farmacêutico suspende o uso da Metadona e realiza notificação da suspeita de reação adversa. 
	Não constam, até o momento em que foram realizadas a consulta e análise dos prontuários da paciente, dados a cerca do desaparecimento das reações, devido à falta do retorno da paciente, não sendo possível concluir que tais reações são, definitivamente, relacionadas ao uso do medicamento suspeito. 
b) Curso do tratamento medicamentoso
	Em Novembro de 2018, segundo informações contidas em prontuário, após realização de consulta, tem-se o registro da prescrição da Metadona, 5mg, via oral, 8/8h. Entretanto, não consta registro de dispensação do medicamento.
	De acordo com registro em prontuário, em 19 de março de 2019, a paciente comparece ao Ambulatório para dispensação da Metadona. A mesma relata que trata refluxo com Pantoprazol (posologia não informada) e informa que faz uso dos seguintes medicamentos, conforme descritos a seguir:
Tabela 1. Relação dos medicamentos utilizados segundo informação da paciente no início do tratamento
Medicamentos utilizados no período em que a paciente compareceu no ambulatório para dispensação de Metadona (19/03/2019)
· Gabapentina (300mg VO, 1comprimido 8/8h)
· Pantoprazol (posologia não informada) 
· Dipirona – se dor (50mg, VO, 02 comprimidos)
· Trometamol – se dor (10mg, por via sublingual, 01 comprimido 12/12h) 
· Carvedilol (12,5mg, 01 comprimido 12/12h) 
· AAS (100mg, 01 comprimido após almoço) 
· Atorvastatina (80mg/dia, após jantar) 
· Furosemida (40mg, 01 comprimido/dia) 
· Monitrato de Isossorbida (10mg, 01 comprimido 12/12h)
· Leflunomida (20mg, VO, 01 comprimido/manhã)
· Enalapril (10mg, 01 comprimido 12/12h)
	Em nova consulta, no ambulatório da dor, dia 30 de abril de 2019, a paciente informa que faz uso dos seguintes medicamentos:
Tabela 2. Relação dos medicamentos de uso contínuo segundo informação da paciente na consulta médica em 30 de abril de 2019
	· Gabapentina (300mg)
	· Metadona (5mg)
	· Dipirona (1g)
c) Estado da Doença
 	A artrite reumatóide (AR) é uma doença inflamatória crônica multifatorial que cursa com danos progressivos às articulações podendo resultar em incapacitação física. É uma doença sistêmica, marcada por uma variedade de manifestações extra-articulares, que incluem fadiga, pericardite e neuropatia periférica e cujo diagnóstico inclui a utilização anticorpos séricos para peptídeos citrulinados cíclicos (anti-CCPs) e fator reumatóide como biomarcadores (LIPSKI, 1998). 
	De acordo com dados da Organização Pan-Americana de Saúde (OPAS), 2016, a “artrite reumatóide é uma doença inflamatória crônica que acomete articulações e órgãos internos, com potencial de causar deformidades e incapacidade” e, gradativamente, pacientes acometidos por AR sofrem degeneração das articulações por erosão do osso e cartilagem. 
	Além disso, segundo dados do Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011 para o diagnóstico e avaliação inicial da artrite reumatóide, tal morbidade é definida como “uma doença inflamatória, sistêmica (crônica e progressiva, que acomete, preferencialmente, a membrana sinovial das articulações, podendo levar a destruição óssea e cartilaginosa” (Mota et al., 2011, p. 207). 
	Tal processo é característico da doença e resulta do crescimento do tecido inflamatório sobre a articulação e outros tecidos, como o tecido ósseo, em um processo irreversível.
	O diagnóstico da doença se dá através de achados laboratoriais e avaliação clínica. Métodos de imagem, como radiografia, ultrassonografia e ressonância magnética, adicionalmente, contribuem para o diagnóstico precoce com bom prognóstico. De um modo geral, as primeiras manifestações cursam com manifestações articulares com quadro clínico de dor intensa, edema e com limitação dos movimentos. 	
	Os marcadores laboratoriais mais utilizados para avaliar a atividade da Artrite Reumatóide (AR) são as provas de atividade inflamatória, velocidade de hemossedimentação (VHS) e dosagem da proteína C reativa (PCR). A VHS geralmente é aferida pelo método de Westergren (mm/primeira hora), a PCR, preferencialmente, por método quantitativo, com medidas em mg/dL ou mg/L (Mota et al, 2011, p. 209).
	Outro marcador bastante utilizado no diagnóstico de AR é o Fator Reumatóide (FR), entretanto, os exames confirmatórios não foram realizados durante o período correspondente ao uso do medicamento suspeito de ter provocado reação adversa, tendo sido realizados outrora, ao longo dos sucessivos internamentos da paciente no HUPES. E, no período correspondente à RAM, não constam no prontuário informações a cerca da realização de exames laboratoriais relevantes. Nesse sentido, não é possível confrontar parâmetros que permitam confirmar a RAM mediante exames laboratoriais. 
3. Caracterização do medicamento suspeito 
	A metadona é um fármaco sintético, potente opióide, utilizado no tratamento da dor neuropática e foi prescrito para a paciente V.L.M, em consulta realizada no ambulatório da dor, em 06 de novembro de 2018 (dose 5mg, via oral, de 8/8h). Em 19 de março de 2019 a paciente compareceu no ambulatório para dispensação da Metadona, relatando reações adversas como náusea; tontura; enjôo; falta de apetite e gosto metálico, suspeitando, que tais reações, estariam relacionadas ao uso da Metadona. 
	Informa ter parado de usar o medicamento por 08 (oito) dias, mas os sintomas não desapareceram. O términodo uso do medicamento ocorreu em 21 de maio de 2019, após suspensão da medicação em virtude da notificação de suspeita de RAM. 	
	A metadona é um opióide que apresenta o mesmo perfil de analgesia da morfina com maior duração da ação, logo é bastante utilizada no tratamento da dor moderada a intensa. Entretanto, a afinidade por diferentes receptores (Mµ, sítios Delta, Kappa e receptores não opióides), bem como a interação com outros fármacos, a exemplo da gabapentina, somada à administração contínua do fármaco, pode ter causado o efeito potencializador, justificando, assim, a ocorrência dos efeitos adversos observados (CRAIG e STITZEL, 2005).
	O referido fármaco é um agonista puro, lipossolúvel, administrado sob a forma de racemato (D-metadona e L- Metadona). O isómero levógero (L-metadona), responsável pela ação analgésica, é o mais ativo, enquanto que a D-metadona possui atividade antitussígena. (RANG et al., 2016). 
	De acordo com Whalen, Finkel e Panavelli, 2016, o isômero S é antagonista NMDA, auxilia no tratamento da dor neuropática, enquanto que o isômero R, o agonista μ, auxilia no tratamento da dor nociceptiva. 
	Quando administrada por via oral tem absorção rápida e quase completa. Possui elevada biodisponibilidade oral (67 a 95%), o pico de concentração plasmática, quando administrato por via oral, é atingido em torno de 2,5 a 3,0 horas. É um agonista opióide de meia-vida imprevisível com grande variabilidade entre indivíduos, podendo chegar a 90 horas (BARBOSA NETO; GARCIA; GARCIA, 2015). 	
	Vê-se que, tendo em vista as propriedades farmacocinéticas, a metadona é rapidamente absorvida via oral. Adicionalmente, a elevada meia-vida também contribui para o acúmulo do fármaco em diversos reservatórios teciduais, conforme corroborado, a seguir: 
A meia-vida da metadona varia de 12 a 40 horas. Pode se estender por até 150 horas, mas a duração real da analgesia varia de 4 a 8 horas. Consequentemente, o tempo necessário para um paciente alcançar o estado de equilíbrio pode variar de 35 horas a 2 semanas. Após dosificações repetidas, os níveis de metadona podem acumular devido à longa meia-vida terminal, levando à toxicidade (WHALEN; FINKEL; PANAVELIL, 2016, p. 198).
	Tais fatores contribuem para o acúmulo de metadona nos tecidos após administração de repetidas doses, aumentando o risco de sobredose. 	
	
Tabela 3. Resumo das propriedades clínicas relevantes de agonista de receptor μ. 
	Opióide
	Vias de Administração
	Comentários
	Metadona
	VO, IV, IM, SC
	Não tem metabolitos ativos
É mistura racêmica:
Isômero S: é antagonista NMDA, auxilia na prevenção à tolerância opioide e no tratamento
da dor neuropática
Isômero R: é agonista μ no tratamento da dor nociceptiva
A meia-vida longa e variável aumenta o risco de dosagem excessiva
É muito lipofílico e se redistribui aos depósitos de gordura
A duração da analgesia é muito menor do que a meia-vida. A dosagem repetida pode
causar acúmulo
Pode prolongar o intervalo QT e causar torsade de pointes
Advertência: a troca de metadona e para metadona e outros opioides deve ser feita com
muito cuidado pois a dosagem equianalgésica varia dramaticamente
	IM, intramuscular; IV, intravenosa; VO, via oral; SC, subcutâneo
	(Adaptado de Whalen, Finkel e Panavelil, 2016, p. 194)
	
4. Caracterização da RAM e relação entre o medicamento suspeito
	NÁUSEAS/ENJOOS: sensação iminente de vômito; trata-se de uma impressão subjetiva, mal definida, comumente referida como "enjôo" ou "ânsia” (TAKAHASHI et. al., 1980).
	O organismo humano, quando em funcionamento normal, procura manter em equilíbrio os seus fenômenos vitais. Entretanto, qualquer desequilíbrio, pode acarretar distúrbios graves, pondo em risco a saúde.
	Náusea e enjôos são sensações subjetivas e correspondem a efeitos colaterais comuns após uso de opióides. Tais reações ocorrem devido à ativação da zona de gatilho quimiorreceptora para náusea e vômitos no tronco cerebral. Os opióides atuam como mediadores, modulando os impulsos nervosos que chegam até o centro do vômito, através de mecanismos distintos, conforme descreve Frank e Michael, (2009 p. 655):	 
	O centro de vômito recebe informações de quatro áreas principais: a zona de gatilho quimiorreceptor (CTZ) para vômito, o trato GI, o aparelho vestibular no lobo temporal e o córtex cerebral. Os opióides exercem efeitos emetogênicos através (...) da estimulação direta da CTZ, inibição da motilidade intestinal e estimulação do aparelho vestibular.
	TONTURA: a tontura inespecífica é mal descrita e possui um amplo diagnóstico. É um termo utilizado frequentemente pelos pacientes para descrever experiências sensoriais como escurecimento da visão, sensação de desmaio e/ou instabilidade. 
	A vertigem é descrita pelos pacientes como a sensação de estar girando em torno do ambiente ou vice-versa e é o tipo mais comum de tontura. Além da mesma, existem ainda a síncope, desequilíbrio e sensações encefálicas variadas (LABUGUEN, 2006; MELO-SOUZA, 1997; MUKHERJEE et al., 2003 apud BERTOL e RODRÍGUEZ, 2008). 
	INAPETÊNCIA: A falta de apetite pode ser descrita como um transtorno e ingestão alimentar evitativa/restritiva. 
	Os opióides levam a um quadro de falta de apetite como consequência da secreção ácida no estômago, aumentando o tônus gástrico. Esta classe de medicamentos, promovem a diminuição da motilidade gastrointestinal, bem como da secreção gástrica e pancreática. visto que tal classe afeta a motilidade gastrointestinal bem como a secreção gástrica por causa deestímulos dos receptores opióides, especialmente na musculatura lisa dos enterócitos (SILVA, 2010). 
	GOSTO METÁLICO: a disgeusia é caracterizada pela perda ou alteração do paladar. 
	Com base em relatos de pacientes, Bain et al. (1986), associaram o refluxo gastrossofágico com o desagradável gosto na boca.
	Adicionalmente, lly (2009) também associou a disgeusia com gosto anormal e, em decorrência de regurgitação gástrica. Este último efeito pode levar ao quadro de inapetência e anorexia.
	As informações foram coletadas através de pesquisa nas fontes primária, secundária e terciária, com o objetivo de identificar possíveis RAM’s, que justifique a notificação, ou excluísse tal suspeita. Além de identificar se existem dados na Literatura correlacionando tais reações à doença de base e/ou comorbidades. Não foram encontrados dados nesse sentido. 
	Uso de Metadona pode levar ao quadro de enjoo, tontura, náusea, falta de apetite e disgeusia (perda do apetite) em paciente com AR associada à HAS? A partir dos descritores utilizados foi possível relacionar o uso da Metadona com os sintomas descritos pela paciente.
	De acordo com Brasil (2012), a metadona é potente analgésico opiáceo indicado como alternativa ao uso da morfina para analgesia intensa, de difícil tratamento e cujos efeitos adversos mais relatados, incluem tontura e náusea, sendo a perda de apetite descrita como um dos efeitos menos freqüentes.
	Rang (2016) compara a morfina e a metadona, demonstrando porque esta última possui maior toxicidade. Segundo o autor, a morfina possui meia-vida de 3-4 horas, enquanto que a metadona possui meia-vida, longa (>24 h) e início de ação lento, podendo acumular-se nos tecidos. 
	Makunts et al (2019, p. 1), afirmam que “as reações adversas medicamentosas reconhecidas (RAMs) comuns a todos os opióides, incluem tontura/vertigem, náusea, vômito e outros”. Este Estudo de coorte (Nível IV), analisou mais de 12 milhões de relatórios do Sistema de notificação de eventos adversos da FDA (FAERS / AERS) e abrangeu o período de Setembro de 2012 a Março de 2019, Eventos Adversos da FDA –(FAERS) e, de Janeiro de 2004 a Agosto de 2012, sua versão mais antiga Conjuntos de dados do sistema (AERS). 
	Este estudo revelou associação significativa de hipoglicemia com tramadol e metadona, afirmando que apenas a metadona se comporta de maneira semelhante ao tramadol. Vale ressaltar que, de acordo com dados constantes no prontuário da paciente, no ano de 2014, a mesma referiu rash cutâneo, enjoo, náusea e boca seca, com o uso do Tramadol.O primeiro estudo (Nível III) controlado– cruzado, randomizado, duplo-cego, a demonstrar que a metadona tem efeito analgésico na dor neuropática, realizado com 19 pacientes, comparou o efeito da metadona 10mg (Fase 1 do estudo) ou 20 mg (Fase 2) versus placebo, em pacientes sofrendo de vários tipos de dor neuropática. Foi constatado que pacientes apresentaram náusea, tontura e falta de apetite em ambas as fases do ensaio 
(MORLEY et. al., 2003).
	O ensaio clínico (Nível III) randomizado, duplo-cego, em paralelo, de fase IV, que comparou a ação analgésica, pós-operatória, em cirurgias cardíacas, com uso de metadona versus morfina, demonstrou que a metadona, possui um potencial para provocar toxicidade tardia devido à elevada meia-vida de eliminação. E, de maneira semelhante aos demais opióides, apresenta como possíveis efeitos colaterais, náusea e vômito (CARVALHO et al., 2018 ).
	Por fim, a Revisão Sistemática (Nível I) onde foram identificados ensaios clínicos randomizados (ECR) e estudos não randomizados, do uso de metadona na dor crônica, com base nas pesquisas no Registro Central de Ensaios Controlados da Cochrane (CENTRAL) na The Cochrane Library2011, edição 11, MEDLINE (1950 a novembro2011) e EMBASE (1980 a Novembro de 2011), juntamente com listas de referência de artigos e análises recuperados, trás, como sintomas mais comuns com o uso de opióides, náusea e falta de apetite (HAROUTOUNIAN; McNICOL; LIPMAN, 2012). 
	De acordo com os dados analisados, é possível inferir que todas as reações apresentadas pela paciente podem estar relacionadas ao uso da Metadona, na dose usual. Tais sintomas estão descritos na Literatura, como reações comuns ao uso de opióides, mais especificamente, a metadona.
	Entretanto, vale ressaltar que outros fatores, incluindo uso de outros medicamentos, podem provocar tais reações adversas. Sendo, portanto, necessário analisá-los de acordo com o período do aparecimento dos referidos sintomas.	
	
5. Relação temporal
	19/03/2019
	23/04/2019
	31/04/2019
Consulta
	23/05/2019
	Dipirona
Trometamol
Gabapentina
Enalapril
Carvedilol
AAS
Atorvastatina
Furosemida
Isossorbila
Leflunomida
	Paciente refere
Suspensão de
Metadona por
8 dias – sem
melhora.
Farmacêutico
SUSPENDE
PANTOPRAZOL e 
paciente retoma 
uso da metadona 
	Em uso: 
Gabapentina 300mg
Metadona 5mg
Dipirona 1g
Gabapentina 600mg
Morfina 10mg 
	NOTIFICAÇÃO
da suspeia
de RAM e
suspensão do medicamento.
6. Causas alternativas 
	Como estratégias de busca, foram utilizados descritores, “nome do Medicamento” AND “pharmacokinetics”; “nome do Medicamento” AND (“adverse effects” OR “adverse reactions”); “nome do medicamento” AND (“loss of appetite” OR “anorexia”); “nome do Medicamento” AND “dizziness”; “nome do Medicamento” AND (“nausea” OR “vomit”); “nome do Medicamento” AND (dysgeusia OR “metallic tast”); “nome do Medicamento” AND “feeling sick”; “rheumatoid arthritis” AND “treatment”; rheumatoid arthritis” AND (pathophysiology OR “symptomatology”); “rheumatoid arthritis” AND “Opioid-Related Disorders”; “acute myocardial infarction” AND “dizziness”; “acute myocardial infarction” AND “(náusea OR vomit”); “acute myocardial infarction” AND (“dysgeusia” OR “metallic tast”); “acute myocardial infarction” AND “feeling sick”; “acute myocardial infarction” AND “metallic tast”; nas bases de dados especializadas, tais como Medscape, UptoDate, Pubmed, Bireme e Scielo. As principais reações adversas foram obtidas do bulário eletrônico, no site da Anvisa.
	Não foram encontrados estudos relacionados ao aparecimento das RAM’s relatadas e a doença de base da paciente. No entanto, foi encontrado artigo relacionando a alteração do paladar com uso de stenst coronarianos em pacientes que sofreram infarto agudo do miocárdio (IAM). Nesse sentido, deve-se ressaltar que a paciente V.L.M, possui 02 (dois) stents em decorrência de IAM. 
	O artigo associa a percepção do gosto metálico com os stents coronarianos implantados em pacientes que sofreram IAM. Segundo os autores, tal desconforto oral deve-se à liberação de vapores metálicos e correntes galvânicas orais em decorrência da diferença de potencial gerada entre os as ligas metálicas dos stents e a amálgama utilizada nas restaurações dentárias, conforme descrito por Becker et al. (2012): 
Os metais e ligas metálicas mais frequentemente utilizados na fabricação de stents têm uma carga elétrica líquida positiva em sua superfície. Os procedimentos odontológicos que usam amálgama são as técnicas de restauração mais frequentes em todo o mundo. Em contraste com as ligas usadas na fabricação de stents, a maioria das ligas usadas em restaurações dentárias tendem a ser eletronegativas. As correntes galvânicas orais e a liberação de vapor metálico elucidado são há muito reconhecidas como uma fonte potencial de desconforto oral.
	Apesar de este ser um dado interessante, especialmente em virtude do desgaste do tecido ósseo, em pacientes com artrite reumatóide, sendo muito comum o uso de restaurações dentárias com amálgama, tal fato constitui mera suposição, pois não há informações concretas a respeito da presença de restaurações ou se a paciente possui prótese dentária.
· Medicamentos de uso contínuo
	A seguir, foram analisados os medicamentos referidos pela paciente, levando em conta, se o medicamento era utilizado apenas por ocasião da sensação de dor bem como se o aparecimento de todas as reações adversas coincide com o início do tratamento, ou se deu no período correspondente ao tratamento. Com base nestes dados, foi possível estabelecer uma provável relação entre o medicamento suspeito e a reação adversa.
	Inicialmente, foram coletadas informações constantes na bula de cada medicamento para verificar se as cinco reações adversas são comuns aos medicamentos utilizados, conforme Tabela 4. 
Tabela 4. Relação entre medicamentos utilizados pela paciente e reações adversas relatadas.
	Medicamento (dose)
	Indicação
	AND “náusea/
enjoo”
	AND “tontura”
	AND “falta de apetite” OR “inapetência
	AND “disgeusia” OR “gosto metálico”
	Gabapentina (300mg VO, 1comprimido 8/8 h
	Dor
	X
	X
	RND
	RND
	Pantoprazol (posologia não informada)
	Refluxo
	X
	X
	RND
	X
	Dipirona – se dor (50mg, VO, 02 comprimidos)
	Dor
	X
	X
	RND
	RND
	Trometamol – se dor (10mg, por via sublingual, 01 comprimido 12/12h
	Dor
	X
	X
	X
	X
	Carvedilol (12,5mg 01 comprimido 12/12h)
	Hipertensão
	X
	X
	RND
	RND
	AAS( 100mg após o almoço)
	Anti-agregante plaquetário
	RND
	RND
	RND
	RND
	Atorvastatina (80mg/dia, jantar)
	
	X
	X
	RND
	X
	Leflunomida (20mg, VO, 01 comprimido/manhã)
	Antirreumático
	X
	RND
	X
	X
	Enalapril (10mg 12/12h)
	Hiertensão
	X
	X
	X
	X
	METADONA
(5mg 8/8h)
	Dor
	X
	X
	X
	X
	Monitrato de Isossorbida (10mg, 12/12h)
	IC
	X
	RND
	RND
	RND
RND: Reação não descrita.
Fonte: Bulário ANVISA
	
	Visto que náusea e enjoo são reações adversas comuns a todos os medicamentos utilizados pela paciente, foi estabelecido, como critério de inclusão para suspeita de RAM, os medicamentos que apresentassem dois ou mais entre os demais sintomas e tenham sido utilizados durante a suspeita de RAM.
	Foram excluídos da suspeita de ter provocado reação adversa, os medicamentos prescritos apenas “se dor” e que não se sabe se a paciente, de fato, utilizou tais medicamentos durante o período da reação, bem como aqueles ainda em uso depois da suspensão do medicamento suspeito, uma vez que, até o momento da realização da consulta aos prontuários (físico e eletrônico), não há registro do retorno da paciente alegando remissão dos sintomas ou referindo continuidade dos mesmos. 
	Pantoprazol: O pantoprazol foi um medicamento utilizado pela paciente para tratamento de refluxo. De acordo com informações descritas na bula do medicamento, náusea e tontura são reações incomuns e distúrbios do paladar são descritas como reações raras. Além disso, a meia-vida de eliminação do fármaco é de 1 hora e a do principal metabólito também é baixa. O pantoprazol foi suspenso à partir do dia 23/04 e os sintomas relacionados às reações se mantiveram, excluindo apossibilidade do fármaco ser o responsável pelas reações (PANTOPRAZOL, 1999). 
	Leflunamida: Leflunomida é um agente antirreumático com propriedades antiproliferativas, indicado para o tratamento da artrite reumatóide ativa. Atua inibindo a destruição das articulações, reduzindo sinais e sintomas, com conseqüente melhora da qualidade de vida. Estudo randomizado e controlado (Nível III) comparou leflunomida e metrotexato no tratamento da artrite reumatóide ativa, demonstrando que a náusea é um dos eventos adversos relacionados ao tratamento com leflunomida (SCOTT; WOLFE; HUIZINGA, 2009).
	As reações adversas comuns sobre o trato gastintestinal e hepático incluem náusea e vômito. O distúrbio do paladar é uma reação incomum. Vale ressaltar que, de acordo com registros do prontuário, a paciente faz uso da Leflunamida (ARAVA, 20mg) desde 2001, sem que houvesse relatos referentes às reações adversas. (LEFLUNOMIDA, 2015).
	Dipirona: este fármaco, utilizado no tratamento da dor e febre, foi prescrito para a paciente para ser utilizado em quadro de dor. Não se tem conhecimento a cerca do uso contínuo do medicamento, uma vez que se trata de paciente ambulatorial. 
	Além disso, de acordo com estudo realizado por Rozenfeld, Giordani e Coelho (2013), ao descreverem os eventos adversos com dano temporário ao paciente hospitalizado no hospital federal, o único evento adverso relacionado ao uso de dipirona, com dano temporário ao paciente e necessidade de intervenção é a náusea. Não foram encontradas, na bula do medicamento, descrição das demais reações adversas. 
	Trometamol: Anti-inflamatórios não esteroidal (AINEs), com potente capacidade de reduzir a dor, além de controlar a inflamação e a febre. Este medicamento, de acordo com informações contidas na bula, pode provocar distúrbios do trato gastrintestinal como náusea e falta de apetite. Os distúrbios do sistema nervoso incluem tontura e paladar anormal. Entretanto, foi prescrito para uso apenas “se dor”, não sendo possível assegurar que a paciente fez uso do medicamento de forma contínua ou no período correspondente ao aparecimento da reação aversa (TROMETAMOL, 2015). 
	Gabapentina: De acordo com estudos clínicos com distribuição aleatória que avaliaram o efeito da gabapentina em humanos entre 2002 e 2007, foi demonstrado que o uso de Gabapentina está relacionado com o aumento de náusea (CLIVATTI; SAKATA; ISSY, 2009). 
	Contudo, outro estudo multicentro, randomizado (Nível III), comparando os efeitos da venlafaxina e da gabapentina, demonstrou que esta última, apesar de incrementar tontura e áusea, está relacionada com incremento do apetite (BORDELEAU et al. 2010). 
	Atorvastatina: Estudo multicentro, randomizado (Nível III), não relaciona o uso de Atorvastatina aos sintomas relacionados a distúrbios do trato gastrintestinal, bem como do sistema nervoso (ANSQUER et al. 2009).
	Enalapril: 
https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez10.periodicos.capes.gov.br/pubmed/31694801 gabapentina
https://www-ncbi-nlm-nih-gov.ez10.periodicos.capes.gov.br/pubmed/25571932
	Posteriormente, analisou-se, no UptoDate, possíveis interações entre estes medicamentos e, se tais interações, seriam responsáveis pela ocorrência das reações adversas citadas. Com base nessa análise, não foram encontrados relatos de tais reações justificados pelas interações medicamentosas, conforme se pode verificar através da Tabela 5.
Tabela 5. Relação entre as principais interações entre medicamentos e reações adversas relatadas ela paciente.	 
	Interação Medicamentosa 
	nausea 
	dizziness 
	“feeling sick”
	"loss of appetite" OR "decreased appetite"
	"tast disorder" OR dysgeusia
	“Acetylsalicylic Acid” AND dipyrone
	RND 
	RND
	RND
	RND
	RND
	Furosemide AND dipyrone
	RND 
	RND 
	RND 
	RND 
	RND 
	Methadone AND gabapentin
	RND 
	RND 
	RND 
	RND 
	RND 
RND: Reação não descrita
7. Avaliação da causalidade pelos quatro algoritmos (Naranjo, OMS, União Européia e RUCAM), sendo que o algoritmo de Naranjo e o RUCAM devem estar com todas as perguntas respondidas no relatório;
	ALGORITMO DE NARANJO 
	SIM 
	Não 
	Não Sabe 
	I) Existem relatos prévios sobre esta reação 
	1
	0
	0
	II) A reação apareceu após a administração do fármaco suspeito? 
	2
	-1
	0
	III) A reação desapareceu quando o fármaco suspeito foi suspenso ou quando um antagonista específico foi administrado? 
	1
	0
	0
	IV) A reação reapareceu quando o fármaco foi readministrado? 
	2
	-1
	0
	V) Existem causas alternativas que poderiam ter causado esta reação?(até mesmo outros fármacos) 
	-1
	2
	0
	VI) A reação reapareceu com introdução de placebo? 
	1
	0
	0
	VII) O fármaco foi detectado no sangue ou outros fluidos biológicos em concentrações tóxicas? 
	1
	0
	0
	VIII) A reação aumentou com dose maior ou diminuiu quando foi reduzida a dose? 
	1
	0
	0
	IX) O paciente tem história de reação semelhante com o mesmo fármaco ou similar em alguma exposição prévia? 
	1
	0
	0
	X) A RAM foi confirmada mediante alguma evidência objetiva 
	1
	0
	0
Não sabe = Não se aplica SCORE = 6 PROVÁVEL 
	ALGORITMO DE RUCAM
	
	Pontuação
	1. PRAZO DE OCORRÊNCIA DA REAÇÃO
	Muito sugestivo
	3
	
	Sugestivo
	2
	2. EVOLUÇÃO DA REAÇÃO
	Muito sugestivo
	3
	
	Sugestivo
	2
	
	Compatível
	1
	
	Contra o papel do medicamento
	-2
	
	Inconclusivo ou informação não disponível
	0
	3. FATOR(ES) DE RISCO PARA RAM
	Presença
	+ 1 a + 2
	
	Ausência
	0
	4. MEDICAMENTOS CONCOMITANTES
	Prazo de ocorrência incompatível
	0
	
	Prazo de ocorrência compatível, mas reação desconhecida
	-1
	
	Prazo de ocorrência compatível e reação conhecida
	-2
	
	Papel provado neste caso
	-3
	
	Inconclusivo ou informação não disponível
	0
 
	
8. Grau de severidade
MODERADA: Exige modificação da terapêutica medicamentosa, apesar de não ser necessária a suspensão do medicamento agressor. Pode prolongar a hospitalização e exigir tratamento especifico.
9. Classificação da reação adversa (WHO-ART)
10. Conclusão
	A metadona é um opióide que apresenta o mesmo perfil de analgesia da morfina com maior duração da ação, logo é bastante utilizada no tratamento da dor moderada a intensa. Entretanto, possui elevada meia-vida devido ao acúmulo do fármaco em diversos reservatórios teciduais. Além disso, a ocorrência de interações com diferentes receptores, somado à administração contínua do mesmo, contribuem para a elevada meia-vida do fármaco, potencializando seus efeitos e justificando a provável reação adversa ao seu uso. 
	Entretanto, não conta, até o momento da realização deste trabalho, evidências do desaparecimento das reações adversas visto não haver informações acerca do retorno da paciente, inviabilizando assim, a validação da suspeita de RAM
Portanto, o uso de metadona deve incluir avaliações sistemáticas e medidas para reduzir esse risco, tais como educação do paciente e monitoramento dos sintomas durante o início do tratamento ou titulação de doses5 .
REFERÊNCIAS
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