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DOCTORADO EN SALUD PÚBLICA ÁREA DE CONCENTRAÇÃO EPIDEMIOLOGIA, POLÍTICAS E GESTÃO EM SAÚDE. ANÁLISE DO PERFIL CLÍNICO, LABORATORIAL E ANATOMOPATOLÓGICO DE ÓBITOS CAUSADOS PELO VÍRUS DA DENGUE NO CEARÁ NO PERÍODO 2005 – 2012. JOSÉ NIVON DA SILVA ASUNCIÓN - PARAGUAY 2013 JOSÉ NIVON DA SILVA ANÁLISE DO PERFIL CLÍNICO, LABORATORIAL E ANATOMOPATOLÓGICO DE ÓBITOS CAUSADOS PELO VÍRUS DA DENGUE NO CEARÁ NO PERÍODO 2005 – 2012. Tese apresentada ao corpo docente do Curso de Pós- Graduação Doctorado en Salud Pública, área de con- centração Epidemiologia, Políticas e Gestão em Saúde da Universidad Americana, como requisito par- cial para obtenção de título de DOCTOR EM SALUD PÚBLICA. ASUNCIÓN - PARAGUAY 2013 Dados Internacionais de Catalogação na Publicação - CIP-BRASIL S586e Silva, José Nivon da Análise do perfil clínico, laboratorial e anatomopatológico de óbitos causados pelo vírus da dengue no ceará no período 2005 – 2012. / José Nivon da Silva. 2013. 175 f. Orientador: Prof. Dr. Juan Alberto Beranger Tese (Doutorado) – Universidad Americana, Programa de Pós-Graduação em Salud Pública, Asunción, 2013. 1. Febre hemorrágica da dengue 2. Síndrome do choque da dengue 3. Choque séptico 4. Óbito 5. Letalidade I. Beranger, Juan Alberto (Orient.) II. Universi- dad Americana – Programa de Pós-Graduação em Salud Pública III. Título CDD 616.921 JOSÉ NIVON DA SILVA ANÁLISE DO PERFIL CLÍNICO, LABORATORIAL E ANATOMOPATOLÓGICO DE ÓBITOS CAUSADOS PELO VÍRUS DA DENGUE NO CEARÁ NO PERÍODO 2005 – 2012. Tese apresentada ao Corpo Docente do Curso de Pós-Graduação Doctorado en Salud Pública, área de concentração Epidemiologia, Políticas e Gestão em Saúde da Universidad Americana, como requisi- to parcial para obtenção do título de DOCTOR EN SALUD PÚBLICA. ___________________________________________ Prof.Dr. JUAN ALBERTO BERANGER Orientador ___________________________________________ Prof a Doutora MARGARITA SAMUDIO Examinadora ___________________________________________ Prof a Doutora ANTONIETA ROJAS Examinadora ___________________________________________ Prof a Doutora DANIELA RUIZ DIAZ Examinadora ASUNCIÓN - PARAGUAY 2013 Aos professores Doutores do Curso de Doctorado en Salud Pública da Universidad Americana reconhecidamente entre as melhores da América Latina, saúdo a todos que contribuíram com o magnífico ensinamento da epistemologia em prol da pesquisa científica de qualidade para a formação global do pós-graduando. O potencial pedagógico e atitudes profissionais destinados à busca de novos conhecimentos fortaleceram os quatro princípios doutrinários pilares da Bioética de nossos dias: Justiça, Beneficência, Autonomia e Não-Maleficência, na produção da ciência como uma arte. Como afirmava Claude Bernard: “a arte sou eu, a ciência somos nós”. “A vida é breve, a arte é eterna, a oportunidade fugitiva, a experiência traiçoeira e a decisão difícil. Não basta que o médico faça por sua vez quanto deve fazer se por outro lado não coincidem ao mesmo objeto, os assistentes e as circunstâncias exteriores restantes”. Hipócrates Malu de Almeida, Álvaro Brício e Sophia Gabriela Almeida, a quem dedico à conquista da láurea acadêmica da Titulação de Doutor. A magnitude desse projeto e os benefícios, valores e transformações a ele inerentes são fundamentais ao ensino, pesquisa e extensão. “Nas grandes batalhas da vida, o primeiro passo para a vitória é o desejo de vencer”. Mahatma Gandhi. Para o profeta Zaratrusta segundo as palavras proferidas pelo professor Clóvis de Barros Filho no Programa do Jô, demore o tempo que for para ver o que você quer da vida. Depois que decidir nunca recue ante nenhum pretexto, porque o mundo tentará te dissuadir. Aos meus pais Antônio Baião e Nazinha. “É na educação dos filhos que se revelam as virtudes dos pais” conforme o escritor, político e professor brasileiro Henrique Maximiano Coelho Neto. Aos irmãos Napoleão, pelo espírito de liderança, idealizador e pioneiro da família no universo das ciências médicas, e a Juarez, Wilson, Erenita, Welington, Ebenone e Cícero Antônio, por acreditarem que a educação pode transformar a sociedade, promovendo a igualdade social entre os povos. O educador e filósofo Paulo Freire assim descre- veu: “Eu sou um intelectual que não tem medo de ser amoroso, eu amo as gentes e amo o mundo. E é porque amo as pessoas e amo o mundo, que eu brigo para que a justiça social se implante antes da caridade”. “Vim, vi, venci”. Frase proferida pelo General e Cônsul romano Júlio César, 47 a. C. AGRADECIMENTOS Ao Doutor JUAN ALBERTO BERANGER, Decano da Facultadade de Pós- graduação da Universidad Americana, República Del Paraguay en Asunción. Licenciado em Ciências Político e Pós-graduado em Política Econômica Internacional – Universidade de Belgrano / Buenos Aires, Argentina. Maestria em Educação e Doctor em Ciências Políticas – Universidade Del Pacífico / PY; Especializações pela National Defense University – USA. Pela excelência acadêmica como Professor e escritor de relevantes temáticas de cunho político e social e pela nobreza prestada ao intercâmbio cultural e político entre Brasil e Paraguay. Pela gentileza e profícua contribuição como orientador deste trabalho científico. Ao Professor Adjunto da Universidade Federal do Ceará ANASTÁCIO DE QUEIROZ SOUSA, Doutor em Farmacologia pela Universidade Federal do Ceará, Fellowship em Medicina Geográfica/ Medicina Tropical pela Universidade de Virgínia em Charlottesville e Fellowship em Doenças Infecciosas pela Universidade de Miami nos EUA. Diretor geral em exercício do Hospital São José de Doenças Infecciosa em Fortaleza, pelo potencial Técnico-Científico, solidariedade, humanização e ensinamentos. Como na epígrafe de Confúcio, Mestre, Filósofo e teórico político Chinês do século V, “Diga-me e esquecerei, ensina-me e aprenderei, envolva-me e entenderei”. IVO CASTELO BRANCO CÔELHO, Médico Infectologista e Doutor em Ciências Médicas, pela dedicação no controle da dengue no Ceará, um dos Estados da federação com maior número de casos autóctones da arbovirose. Parafraseando o líder pacifista indiano Mahatma Gandhi, “A saúde é o resultado não só de nossos atos como também de nossos pensamentos”. Aos Professores Doutores do Curso de Doctorado en Salud Púlica da Universidad Americana en Asunción – Paraguay, fonte inesgotável de saberes e ensinamentos. LENILDE DUARTE SÁ, de notório saber científico e amor à ciência como arte; SORAYA MARIA DE MEDEIROS pela forma inteligente na condução dos projetos científicos; SOLENA KUSMA pela vasta experiência acadêmica e a simplicidade do sábio; MARGARITA SAMÚDIO pela dedicação ao ensino e pesquisa, humildade e grandiosidade em sua essência como pesquisadora; SHYRLEY FABRIS E CRISTINA CUEVAS pelos ensinamentos e fino trato. “Aprender é a única coisa que a mente nunca se cansa, nunca tem medo e nunca se arrepende” – Leonardo da Vinci. Aos médicos Patologistas do Serviço de Verificação de Óbito do Ceará: DENISE NUNES OLIVEIRA, DEBORAH NUNES DE MELO BRAGA, EMÍLIA TOMÉ DE SOUSA, MARIA DE LOURDES MARTINS REIS, FÁBIO ROCHA FERNANDES TÁVORA, pela imensa contribuição científica prestada a Medicina cearense e a sociedade brasileira. O diagnóstico anatomopatológicomacroscópico e microscópico é essencialmente necessário para orientar tratamento e prognóstico do paciente. O estudo da citologia de órgãos e tecidos, líquidos orgânicos e imunohistoquímica post-morten provocada pelo DENV representa grande contribuição para o aprendizado e para as ciências médicas. JOSÉ WELLINGTON DE OLIVEIRA LIMA, médico epidemiologista, professor doutor de renomado saber e luta no controle de doenças tropicais transmitidas por vetores em nossa região e pela proficiência e esmero no tratamento da metodologia científica. DINA CORTEZ LIMA FEITOSA VILAR, Mestre em Saúde Pública, exemplar e dinâmica no controle da dengue no Ceará, pela brilhante dissertação intitulada “Aspectos Clínicos e Epidemiológicos do Dengue Hemorrágico no Ceará, no período de 1994 a 2006”. MANUEL DIAS DA FONSECA NETO e KILIANA FARIAS NOGUEIRA DA ESCÓCIA, pela dedicação e colaboração no controle da dengue e outras doenças endêmicas e epidêmicas em nossa região, junto à Secretaria Estadual de Saúde do Ceará. A SUSANA GLÓRIA SILVEIRA HOLANDA, por disponibilizar o banco de dados e informes dos boletins epidemiológicos da dengue no Ceará, através da Secretaria de Saúde do Estado do Ceará. A UNICHRISTUS parque ecológico em Fortaleza, pelo grande potencial acadêmico, valorização do corpo docente e discente, e priorização de ensino de qualidade, formando médicos, fisioterapeutas, enfermeiros e técnicos em radiologia, com a missão de promover uma formação integral da pessoa humana, possibilitando sua capacitação para o exercício profissional, despertando o interesse pela necessidade de um aprendizado contínuo, para o desenvolvimento de uma sociedade que se fundamenta no respeito à dignidade humana e na promoção da justiça. Muito obrigado aos coordenadores do Curso de Medicina Antônio Miguel Furtado leitão e Antônio Ribeiro da Silva Filho. Aos funcionários da Universidad Americana, pela dedicação ao ensino de qualidade e pelo incentivo acadêmico no ímpeto do “pensar grande”. Ao povo do Paraguay, pela hospitalidade e fortalecimento no intercâmbio da pós-graduação entre os países da América Latina. Aos Doutores membros da banca examinadora Margarita Samudio, Antoni- eta Rojas e Daniela Ruiz Diaz, pela incumbência na leitura e análise da tese, e pelas inestimáveis contribuições científicas, mister de sabedoria e esmero para a concretização do Doutorado en Salud Pública pela Universidad Americana. RESUMO OBJETIVO: conhecer as principais complicações inflamatórias e infecciosas desencadeadas pelo vírus da dengue, identificando injúrias teciduais na febre hemorrágica da dengue/síndrome do choque da dengue, responsáveis por síndromes de disfunções orgânicas múltiplas e sepse, através de necropsias em vísceras e tecidos ao anatomopatológico. MÉTODOS: trata-se de um estudo descritivo de caráter quantitativo de análise de dados secundários em110 laudos do serviço de verificação de óbitos por dengue no período de 2005 a 2012 no Ceará. A pesquisa envolve seres humanos em conformidade com as normas e diretrizes da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa aprovada sob o identificador CAAE: 11117612.0.0000.5042, parecer consubstanciado do CEP número 187.842, diretriz plataforma Brasil. RESULTADOS: insuficiência respiratória aguda grave foi a principal causa de óbito sequente a hemorragia alveolar pulmonar. Choque refratário grave pelo vírus da dengue e coinfecção por bactérias elevou a letalidade. O neurotropismo pelo sistema nervoso central resultou em meningoencefalite de evolução fatal. Cardiomiopatia dilatada, pericardite, derrame pericárdico e coagulação intravascular disseminada foram relevantes entre as causas de óbitos. O viscerotropismo hepático foi um achado comum e alterações inflamatórias reativas agudas podem evoluir com hepatite fulminante, além de hemorragia e isquemia renal A sensibilidade dos exames laboratoriais específicos para reconhecimento de antígenos da dengue em fluidos orgânicos, vísceras e tecidos pós-morte através da sorologia, proteina não estrutural NS1 e imunohistoquímica foi de 50%, 69% e 97% respectivamente. CONCLUSÕES: edema agudo pulmonar sequente a hemorragia intra-alveolar e choque é um evento fisiopatológico frequente. Meningoencefalite, miocardite e hepatite são complicações fatais na dengue. A letalidade pela arbovirose permanece muito elevada. A circulação simultânea dos quatro sorotipos virais tem contribuído para a severidade clínica da doença. A imunoprevenção através de uma vacina recombinante tetravalente quimérica encontra-se em fase experimental e as expectativas são favoráveis para a mudança do cenário crítico instalado na saúde pública mundial. Palavras-chave: Febre hemorrágica da dengue. Síndrome do choque da dengue. Choque séptico. Óbitos. Letalidade. ABSTRACTO Objetivo: conocer las principales complicaciones inflamatorias e infecciosas provocadas por el virus del dengue, identificación de lesiones en los tejidos en el síndrome de shock de fiebre/dengue hemorrágica del dengue, responsable de síndromes de disfunción orgánica múltiple y septicemia a través de necropsias en las vísceras y tejidos patología. Metodos: este es unos análisis únicos datos analíticos cuantitativos, reproducibles, no experimental y retrospectivo descriptivo transversal-estudio de calidad secundario en 110 informes de cheques de las muertes del dengue, durante el período comprendido entre 2005 y 2012 en Ceará. La investigación involucra a seres humanos con arreglo a las normas y directrices de la Comisión Nacional de ética de la investigación aprobada bajo el identificador CAAE: 11117612.0.0000.5042, opinión incorporó el número CEP 187.842 bajo la plataforma de Brasil pauta. Resultados: insuficiencia respiratoria aguda grave fue la principal causa de la hemorragia alveolar pulmonar muerte. Choque refractario severo por el virus del dengue y la coinfección bacteriana aumenta la mortalidad. El neurotropismo por sistema nervioso central resultó en meningoencefalitis fatal evolución. Dilatada, miocardiopatía, pericarditis, derrame pericárdico, y coagulación intravascular diseminada fueron relevantes entre las causas de las muertes. El viscerotropismo hepática es un hallazgo común y cambios inflamatorios agudos reactivos pueden evolucionar con la hepatitis fulminante, así como la isquemia intestinal y renal y sangra. La sensibilidad de las pruebas de laboratorio para el reconocimiento específico de antígenos de dengue en fluidos orgánicos, vísceras y tejidos post mortem por serología, proteína no estructural NS1 e inmunohistoquímica fue 50%, 69% y 97% respectivamente. CONCLUSIONES: el Edema pulmonar agudo sequente hemorragia intraalveolar y choque es un acontecimiento frecuente patofisiológico. Meningoencefalitis, miocarditis y hepatitis son complicaciones fatales en dengue.Mortalidad por arbovirose sigue siendo muy elevada. La circulación simultánea de los cuatro serotipos virales ha contribuido a la severidad clínica de la enfermedad. La vacuna tetravalente recombinante imunoprevenção a través de una fantástica vista de las cosas está en la etapa experimental y las expectativas son favorables para cambiar crítico escenario instalado en la salud pública mundial. Palabras clave: dengue hemorrágico. Síndrome de shock del dengue. Choque séptico. Muertes. Letalidad. ABSTRACT OBJECTIVE: to know the main inflammatory and infectious complications triggered by dengue virus, identifying tissue injuries in dengue haemorrhagic fever/dengue shock syndrome, responsible for multiple organic dysfunction syndromes and septicaemia through necropsies in viscera and tissue pathology. METHODS: this is a descriptive study-transversal quality unique analytical quantitative, reproducible, non-experimental and retrospective data analysis secondary in 110 reports of dengue deaths checks, during the period from2005 to 2012 in Ceará. The research involves humans in accordance with the standards and guidelines of the National Commission on ethics in research approved under the CAAE identifier: 11117612.0.0000.5042, opinion embodied the zip code number 187,842 under the guideline Brazil platform. RESULTS: severe acute respiratory failure was the main cause of death pulmonary alveolar hemorrhage. Severe refractory shock by the dengue virus and bacterial co-infection increased lethality. The neurotropism by central nervous system resulted in fatal evolution meningoencephalitis. Dilated cardiomyopathy, pericarditis, pericardial effusion, and disseminated intravascular coagulation were relevant among the causes of deaths. The hepatic viscerotropismo is a common finding and acute reactive inflammatory changes can evolve with fulminant hepatitis, as well as bleeding and renal and intestinal ischemia. The sensitivity of the laboratory tests for specific recognition of dengue antigens in organic fluids, viscera and postmortem tissues by serology, not structural protein NS1 and Immunohistochemistry was 50%, 69% and 97% respectively. CONCLUSIONS: Acute Pulmonary Edema sequente intra-alveolar bleeding and shock is a pathophysiological frequent event. Meningoencephalitis, myocarditis and hepatitis are fatal complications in dengue.Lethality by arbovirose remains very high. The simultaneous circulation of the four viral serotypes has contributed to the clinical severity of the disease. The imunoprevenção recombinant quadrivalent vaccine through a fantastic view of things is in the experimental stage and expectations are favourable to change critical scenario installed on global public health. Keywords: dengue hemorrhagic fever. Dengue shock syndrome. Septic shock. Deaths. Lethality. LISTA DE GRÁFICOS Gráfico 1 - Casos e coeficiente de Incidência por sorotipo do DENV, Ceará 1986 a 2012. Gráfico 2 - Distribuição de dengue hemorrágica no Ceará, 2001 a 2012. Gráfico 3 - Percentual de isolamento de sorotipo viral, Ceará 2001 a 2012. Gráfico 4 - Óbitos e coeficiente de letalidade por FHD e DCC, Ceará 2001 a 2012 Gráfico 5 - Razão entre dengue clássica e FHD + DCC, Ceará 2001 a 2012. Gráfico 6 - Incidência de dengue por faixa etária, Ceará 2009 a 2012. Gráfico 7 - Distribuição mensal dos óbitos por dengue. SVO, Ceará 2005 a 2012. Gráfico 8 - Mapeamento dos óbitos por dengue SVO, Ceará 2005 a 2012 Grafico 9 - Causa imediata de óbito por dengue, SVO Ceará 2005 a 2012. Grafico 10 - Anatomopatológico pulmonar. SVO, Ceará 2005 a 2012. Gráfico11 - Causas antecedentes de óbitos por dengue, SVO Ceará 2005 a 2012 Gráfico12 - Causas básicas de óbitos por dengue, SVO Ceará 2005 a 2012. Gráfico13 - Outras causas de óbito por dengue, SVO Ceará 2005 a 2012. Grafico 14 - Anatomopatológico cerebral. SVO, Ceará 2005 a 2012. Gráfico 15 - Anatomopatológico cardíaco. SVO, Ceará 2005 a 2012. Gráfico 16 - Anatomopatológico hepático. SVO, Ceará 2005 a 2012. Grafico 17 - Anatomopatológico renal. SVO, Ceará 2005 a 2012 Grafico 18 - Anatomopatológico esplênico. SVO, Ceará 2005 a 2012 Grafico 19 - Anatomopatológico do pâncreas. SVO, Ceará 2005 a 2012. Gráfico 20 - Anatomopatológico das suprarrenais. SVO, Ceará 2005 a 2012. Gráfico 21 - Anatomopatológico do trato digestório. SVO, Ceará 2005 a 2012. Gráfico 22 - Testes diagnósticos para DENV segundo SVO, Ceará 2005 a 2012. LISTA DE TABELAS Tabela 1 – Isolamento por sorotipo viral no Ceará, 2001 a 2012. Tabela 2 - Sinais e sintomas dos 110 casos de dengue grave prevalente no Ceará 2005-2012. Tabela 3- Distribuição dos óbitos por faixa etária. SVO, Ceará 2005 a 2012. Tabela 4- Distribuição dos óbitos por gênero, SVO, Ceará 2005 a 2012. Tabela 5 - Óbitos por dengue e características raciais. SVO, Ceará 2005 a 2012. Tabela 6 – Local de ocorrência do óbito Tabela 7 - Exame anatomopatológico macroscópico segundo SVO, Ceará 2008 à 2012. Tabela 8 - Exame anatomopatológico microscópico segundo SVO, Ceará 2008 à 2012. Tabela 9 – Distribuição dos casos de dengue clássica, dengue com complicações e febre hemorrágica da dengue no Ceará,de1986a2012. Lista de Abreviaturas e Siglas (C) Capsídeo / nucleocápside (E) Glícloproteína do envelope viral (M) Proteína de membrana ADEM Encefalomielite disseminada aguda Ae aegypti Aedes Aegypt ALT Alanina aminitransferase (transaminase glutâmico pirúvica/TGP) AST Aspartato aminotransferase (transaminase glutâmico oxalacética/TGO) BMGF Fundação Bill e Melinda Gates CAAE Certificado de Apresentação para Apreciação Ética cDNA DNA complementar CEP Comitê de Ética em Pesquisa CIVD Coagulação intravascular disseminada CK-MB Creatina fosfoquinase - proteína de membrana CONEP Conselho Nacional de Saúde COPROM Coordenadoria de Promoção e Proteção da Saúde CPK Creatinofosfoquinase CRES Coordenadorias Regionais de Saúde DAB diaminobenzidina DC Dengue Clássica DCC Dengue com complicação DENV Dengue vírus DENV-1 Dengue vírus sorotipo 1 DENV-2 Dengue vírus sorotipo 2 DENV-3 Dengue vírus sorotipo 3 DENV-4 Dengue vírus sorotipo 4 DNA Ácido desoxirribonocléico EIA-ICC Enzime Immunoassay on Infected Cultured Cells ELISA Enzyme Linked Immunosorbent Assay EUA Estados Unidos da América FA Fosfatasse alcalina FD Febre do dengue FHD Febre Hemorrágica da Dengue FiO2 Fração do índice de oxigenação GAVI Global Alliance for Vaccine and Immunization GGT Gama Glutmiltransferase HAS Hipertensão Arterial Sistêmica HELLP Hemolysis,Elevated Liver enzymes, Low Platelet count HIV/AIDS Vírus da Imunodeficiência humana /Síndrome da Imunodeficiência adquirida HLA Antígeno Leucocitário Humano HSJ Hospital São José de doenças infecciosas HVD Hipertrofia ventricular direita HVE Hipertrofia ventricular esquerda IBGE Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística IEC Instituto Evandro Chagas IgG Imunoglobulina G IgM Imunoglobulina M IHQ Imunohistoquímica IL interleucina INF Interferon INR Relação normalizada internacional JEV Vírus da encefalite japonesa kDa Kilodalton Kg Kilograma Km 2 Kilômetro quadrado LACEN Laboratório Central de Saúde Publica LCR Líquor cefalorraquidiano LDH Lactato Desidrogenase MAC-ELISA Captura de anticorpo IgM por Enzyme Linked Immunosorbent Assay Mg/dl Miligrama por decilitro MHCI Complexo maior de histocompatibilidade principal da classe I MIF Fator inibidor da migração de macrófagos MmHg Milímetro de mercúrio MS Ministério da Saúde NK Natural Killer NS Proteína não estrutural NS Proteína não estrutural NUVEP Núcleo de Vigilância Epidemiológica OMS Organização Mundial de Saúde OPAS Organização Pan Americana de Saúde OR Odds ratio PA Pressão arterial PaO2 Pressão arterial de oxigênio PAS Pressão arterial sistólica PCR Reação em cadeia de polimerase PNCD Programa Nacional de Controle da Dengue RIFI Técnica Imunofluorescência indireta RNA Ácido Ribonucléico RT-PCR Reação em cadeia de polimerase com transcriptase reversa SCD Síndrome do Choque da Dengue SDOM Síndrome de disfunção orgânica múltipla SER Secretaria Executiva Regional SESA Secretaria da Saúde do Estado do ceará SINAN Sistema de informação de agravos de notificação SIRS Síndrome da resposta inflamatória sistêmica SISNEP Sistema Nacional de Informações Sobre Ética em Pesquisas envolvendo Seres Humano SLEV Vírus da Encefalite Saint Louis SMS Secretaria Municipal de Saúde SNC Sistema Nervoso Central SNP Polimorfismo de nucleotídeos SUS Sistema Único de Saúde SVO Serviço de Verificação de óbitos TCD Linfócitos TGO Transaminase glutamico oxalacética(Aspartato aminotransferase/AST) TGP Transaminase glutâmica pirúvica (Alanina aminotransferase/ALT) TGP Transaminase Glutâmica Piruflica TNF Fator de necrose tumoral tPA Ativador de plasminogênio tissular TTPa Tempo de atividade de aglutinação plaquetaria UI Unidade Internacional UNICEF Fundo das Nações Unidas para a Infância UTI Unidade Terapia Intensiva VON Vírus do Oeste do Nilo WHO Wordl Health Organization WNV Vírus do Nilo Ocidental SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO ............................................................................................................... 18 2. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS DA DENGUE NO MUNDO ................................. 23 3. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS DA DENGUE NO BRASIL.................................. 26 4. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS DA DENGUE NO CEARÁ .................................. 33 5. INTRODUÇÃO DA FEBRE HEMORRÁGICA DA DENGUE NO CEARÁ .............. 36 6. DENGUE COM COMPLICAÇÕES E FEBRE HEMORRÁGICA DA DENGUE ....... 38 7. PROPORÇÃO ENTRE FEBRE HEMORRÁGICA DA DENGUE E DENGUE CLÁSSICA .......................................................................................................................... 39 8. EPIDEMIA DE DENGUE ATÉ A TRIGÉSIMA SEMANA EPIDEMIOLÓGICA, CEARÁ 2012. ................................................................................................................................... 42 9. MARCO TEÓRICO CONCEITUAL E CONTEXTUAL .............................................. 46 10. DIAGNÓSTICO CLÍNICO DA DENGUE .................................................................. 53 11. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL INESPECÍFICO DA DENGUE ........................ 54 12. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL ESPECÍFICO DA DENGUE ............................ 54 13. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DA DENGUE SEGUNDO BRASIL, 2011 ........... 58 14. CONFIRMAÇÃO LABORATORIAL DO DIAGNÓSTICO DE DENGUE ............... 58 15. CRITÉRIOS CLÍNICOS E LABORATORIAIS PARA CONFIRMAÇÃO DA FHD ..................................................................................................................................... 59 16. SINAIS DE ALARME DA FEBRE HEMORRÁGICA DA DENGUE ...................... 59 17. SINAIS DA SÍNDROME DO CHOQUE DA DENGUE ............................................. 59 18. CRITÉRIOS DE DENGUE GRAVE ............................................................................ 60 19. CLASSIFICAÇÕES DE GRAVIDADE DA FHD SEGUNDO A ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DE SAÚDE ...................................................................................................... 61 20. CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA DA DENGUE PROPOSTA PELA OMS SEGUNDO VERDEAL, 2011: .............................................................................................................. 61 21. COMPORTAMENTO DA DENGUE NA POPULAÇÃO PEDIÁTRICA .................. 63 22. SÍNDROMES CLÍNICAS DA DENGUE .................................................................... 65 23. FHD E MECANISMOS DE DESENVOLVIMENTO DE SÍNDROMES GRAVES. . 66 24. DISTÚRBIOS CARDIOVASCULARES NA DENGUE ............................................. 67 25. MANIFESTAÇÕES OCULARES NA DENGUE ........................................................ 68 26. ENVOLVIMENTO HEPÁTICO EM PACIENTES COM DENGUE. ........................ 68 27. SÍNDROME DE DISFUNÇÃO ORGÂNICA MÚLTIPLA NA DENGUE ................ 70 28. IMUNOPROFILAXIA PARA O GÊNERO FLAVIVÍRUS .......................................... 71 29. VIGILÂNCIA E GESTÃO DE VETORES DA DENGUE .......................................... 74 30. CLASSIFICAÇÃO DE RISCO E ORIENTAÇÃO TERAPÊUTICA .......................... 76 31. SAZONALIDADE DA DENGUE E OCORRÊNCIA DE ÓBITOS NO CEARÁ, SEGUNDO SVO ................................................................................................................. 80 32. MAPEAMENTO DOS ÓBITOS POR DENGUE NO CEARÁ, SEGUNDO SVO, 2005 2012 ..................................................................................................................................... 81 33. SINAIS E SINTOMAS PREVALENTES NA HISTÓRIA CLÍNICA DOS ÓBITOS POR DENGUE NO CEARÁ ...................................................................................................... 82 34. DISTRIBUIÇÃO DOS ÓBITOS POR DENGUE GRAVE E SCD ............................. 86 35. ÓBITOS POR DENGUE OCORRIDOS EM VIA PÚBLICA DURANTE TRANSFERÊNCIA HOSPITAL ........................................................................................ 88 36. FATORES RELACIONADOS À LETALIDADE POR DENGUE E CENÁRIO DO MANEJO CLÍNICO ............................................................................................................ 89 HIPÓTESES: ....................................................................................................................... 96 37. MARCO METODOLÓGICO ....................................................................................... 99 38. CONSIDERAÇÕES ÉTICAS ...................................................................................... 103 39. RESULTADOS ............................................................................................................. 104 40. ANÁLISE E DISCUSSÃO DE RESULTADOS .......................................................... 125 41. CONCLUSÃO ............................................................................................................... 141 42. CONSIDERAÇÕES FINAIS E RECOMENDAÇÕES ................................................ 143 REFERÊNCIAS .................................................................................................................. 146 ANEXO ............................................................................................................................... 166 A P Ê N D I C E .................................................................................................................. 169 18 1. INTRODUÇÃO A dengue é uma doença infecciosa febril aguda não contagiosa com duração máxima de até sete dias de evolução associada a dois ou mais sintomas como cefaleia, dor retrorbitária, exantema, prostração, mialgia, artralgia e história epidemiológica compatível. Apresenta amplo espectro clínico, desde formas inaparentes oligossintomáticas, forma clássica sintomática, até formas graves com manifestações hemorrágicas (febre hemorrágica da dengue - FHD) e choque (síndrome do choque da dengue – SCD). O agente etiológico é um vírus pertencente à família Flaviviridae, gênero Flavivírus e genoma de ácido ribonucléico (RNA), classificados em quatro sorotipos distintos virais, DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4 (SALGADO et al., 2009; COSTA et al 2011; BRASIL, 2011). Na forma clássica ou febre da dengue o sangramento não induzido é incomum, a prova do laço (Rumpel-Leede) que se destina a avaliar a fragilidade vascular pode positivar-se em 26 a 50% dos casos e raramente pode ocorrer óbito. FHD e SCD ocorrem predominantemente em infecções secundárias, caracterizada por plaquetopenia ≤ 100.000/mm³, hemoconcentração acima de 20%, prova do laço positivo em 76 a 100%, sangramentos espontâneos, pré-choque ou choque e risco de evolução fatal (MARZOCHI, 1991). A forma clássica ou febre da dengue caracteriza-se por uma doença febril aguda de evolução benigna e autolimitada, acompanhada de cefaléia, dores musculares e articulares, predominando em mais de 90% dos casos em todas as epidemias e sangramentos não induzidos são incomuns e o óbito é raro (MARZOCHI, 1991; WHO, 1986). É uma arbovirose de grande relevância epidemiológica transmitida pela picada da fêmea do mosquito Aedes aegypti, o principal vetor. O Aedes albopictus também é implicado como vetor em algumas regiões. A dengue encontra-se presente em todos os continentes exceto Europa, endêmica em mais de 60 países tropicais e subtropicais.Surtos epidêmicos sazonais ocorrem no Sudeste e Sul da Ásia, Caribe, países da América do Sul e Central (CARDOSA, 2009; GONÇALVES, 2011; LIMA, 2012). O gênero Flavivírus engloba mais de cinquenta espécies distintas de vírus transmitidos por artrópodes que causam doenças em seres humanos. Dentre elas destacam-se o vírus do Nilo Ocidental, o vírus da febre amarela, encefalite japonesa, e os quatro sorotipos do vírus da dengue (DENV-1,- 2,- 3,- 4). Mais de 100 milhões de pessoas são infectadas anualmente em 19 todo o mundo, sendo que alguns casos evoluem com risco iminente de vida como encefalite ou febre hemorrágica (BRETON et al., 2011). O vírus silvestre apresenta circulação enzoótica em primatas não humanos e em várias espécies do mosquito Aedes (Ae. furcifer, Ae. luteocephalus e Ae. taylori). O DENV-2 tem sido o único sorotipo encontrado na África. Os sorotipos silvestres DENV-1,-2,-4 foram isolados na Ásia. O último isolamento do DENV-4 silvestre ocorreu em 1975, e ancestrais desses vírus agora circulam endemicamente em populações humanas (CARDOSA, 2009). Pode ser encontrado entre as latitudes 30 o Norte e 20 o sul e a mais de 2.200 metros acima do nível do mar. Eventualmente em algumas regiões do mundo os mosquitos Aedes albopictus e Aedes polynesiensis podem atuar como vetores da doença (CAO-LORMEAU, 2009). Sua fácil adaptação à urbanização e a proliferação em água parada e baixa umidade tornam viáveis os ovos fecundados. Estes permanecem íntegros e férteis durante aproximadamente 450 dias, favorecendo a perpetuação cíclica da doença. Criadouros artificiais permanentes como caixas d’água, pneus, piscinas e sistema hidrossanitário irregular, mantêm o ciclo de vida do Aedes aegypti no período das secas ou estiagem e a baixa densidade do mosquito mantém o ciclo contínuo de transmissão anual da doença mesmo em estações de baixa pluviosidade (SOARES-DA-SILVA et al., 2012). A transmissão trasovariana do DENV em mosquitos é uma forma garantir sua perpetuação na natureza. A fêmea infectada pode transmitir verticalmente a infecção para a nova prole de insetos e manutenção do vírus. A transmissão transovariana é pouco frequente e a densidade populacional do vetor está diretamente relacionada com a pluviosidade e a maior tendência ao acúmulo de criadouros em período sazonal. Mesmo em situações climáticas e de temperatura adversas, os ovos de culicídeos vetores da dengue podem permanecer viáveis por aproximadamente 450 dias. A autonomia de voo do Aedes aegypti é de aproximadamente 800 metros do criadouro. Outro fato preocupante é que a infecção pode ser transmitida ao feto durante a gestação, e causar graves consequências materno-fetal (ZEIDLER, 2008). A transmissão transovariana permite a sobrevivência do vírus da dengue em sucessivas gerações de mosquitos observadas em taxas que variam entre 5 a 26% em nível de laboratório, embora na natureza não superem 20% (JOSHI et al., 2002). A apresentação clínica é variada, desde a forma benigna clássica ou febre da dengue até forma grave e fatal, da febre hemorrágica da dengue e síndrome do choque da dengue. A prevenção depende do controle do vetor mediante educação sanitária e reordenamento ambiental. É oriunda de a uma grande família de patógenos virais composta de três gêneros: 20 Flavivírus, Pestivirus e Hepacivirus. Pertence ao gênero Flavivírus, de genoma viral composto de um filamento único de fita simples de RNA, e peso molecular de 04 X 10 6 , contendo aproximadamente 11.000 nucleotídeos de polaridade positiva de RNA mensageiro. O gênero Flavivirus por sua vez é composto por 73 espécies, dos quais 34 são transmitidos por mosquitos, 17 por carrapatos e 22 espécies sem vetor conhecido (BRETON et al., 2011). O conhecimento do período de incubação extrínseca constitui importante ferramenta para o desenvolvimento de campanhas epidemiológicas bem sucedidas de controle vetorial, de aproximadamente 10 dias para a replicação do vírus da dengue, a partir do qual o mosquito fêmeo contaminado transmite o agente patogênico para um hospedeiro humano durante o repasto sanguíneo (MACIEL-DE-FREITAS; EIRAS; LOURENÇO-DE-OLIVEIRA, 2008). Todos os indivíduos são susceptíveis ao risco de infecção independente da classe socioeconômica e cultural. A doença causa grande impacto na saúde global da população e pelo menos três bilhões de pessoas estão expostas ao risco de adquirir a infecção e 40 milhões de episódios sintomáticos estimados anualmente. Tornou-se endêmica em todos os estados da federação brasileira (DUYEN et al., 2011; COSTA et al 2011; BARBOSA, et al., 2012). A incidência de dengue apresenta perfil flutuante em decorrência das condições climáticas e aumento da temperatura, pluviosidade e umidade do ar, favorecendo o aumento de criadouros e desenvolvimento do vetor. A infecção é mais prevalente em mulheres do que em homens (RIBEIRO et al., 2006). Atualmente é considerada a doença emergente e reemergente com maiores índices de morbidade e mortalidade, sem perspectivas de mudanças nesse cenário em curto prazo, onde 55% da população mundial encontra-se sob-risco de contrair a infecção. A FHD é responsável por 500.000 hospitalizações, 2,5% dos óbitos e letalidade de 10% no Brasil. Mudanças climáticas, falha na vigilância epidemiologia no controle de vetores, ausência de imunização ou fármacos antivirais específicos e o trânsito internacional de pessoas e produtos colaboram com a disseminação mundial de vetores e do DENV. O combate à enfermidade encontra-se limitado ao controle do vetor e o tratamento suportivo é a principal forma de reduzir os riscos de evolução fatal (ABE; MARQUES; COSTA, 2012). O controle da epidemia de dengue é uma tarefa multissetorial de gestão integrada, com a participação ativa da comunidade na eliminação de criadouros do mosquito vetor. A ação conjunta da indústria e do comércio, vontade política dos governos, promoção da educação para todos, infraestrutura para o abastecimento de água, coleta e destino apropriado do lixo, fortalecimento da vigilância epidemiológica e das políticas públicas de saúde devem ser perseguidas (GONZALEZ FERNANDEZ; OROZCO NUNEZ; CIFUENTES, 2010). 21 A OPAS/OMS considera o monitoramento integrado entomoepidemiológico como uma das principais prioridades macrodeterminantes na mudança de paradigma contra a dengue, focados no controle do Aedes aegypti, através de estratégias ecológicas a despeito de emprego de bactéria Wolbachia, entomopatogênicos como Bacillus sphaericus produtor de toxinas letal para as larvas, maior conhecimento da biologia e comportamento das espécies transmissoras e o uso de inimigos naturais. O risco de transmissão está intimamente relacionado a abundância de vetores e o número de pupas/pessoas envolvidas no ciclo da doença. O aumento da precipitação pluviométrica e da temperatura aumenta a população de vetores adultos, e a transmissão depende de uma combinação homem-ação ambiente (DIEGUEZ FERNANDEZ; CRUZ PINEDA; ACAO FRANCOIS, 2010). Ainda de acordo com os autores acima mencionados, a participação da comunidade no controle do binômio vetor/doença é a pedra angular de processo sustentável intra e intersetorial, respeitando a flexibilidade e adaptabilidade que permeie a expressão da diversidade local para a prevenção da dengue e eliminação do vetor, rumo a um trabalho de excelência entomoepidemiológica. O diagnóstico da dengue é eminentemente clínico e a confirmação laboratorial é recomendada em 10% dos infectados no período epidêmico e em todos os casos no período interepidêmico. O prognóstico está intimamente relacionado à precocidade no manejo clínico dos casos (DIAS, et al., 2010; BRASIL, 2011). A má qualidade técnico-científica da assistência aos pacientes com dengue parece influenciar diretamente na ocorrência de óbito, porque os sinais de alarme e choque não são investigados rotineiramente(FIGUEIRÓ, 2011). A infecção pelo DENV pode resultar em sepse com espectro de gravidade variável e o seu diagnóstico baseia-se nas alterações constituintes da síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), de acordo com a definição do American College of Chest Physicians Society of Critical Care Medicine Consensus Conference proposta em 1992. Diversas condições clínicas de etiologia infecciosa, transfusional, procedimentos cirúrgicos, pancreatite aguda grave, queimaduras e trauma, etc., podem causar SIRS reflexo do estresse orgânico. Quando a SIRS é decorrente de um processo infeccioso sistêmico concomitante temos a sepse (VALEIRO; SILVA, 2012). A SIRS é reconhecida pela presença de pelo menos dois dos seguintes critérios: febre (temperatura corporal > 38 o C) ou hipotermia (temperatura corporal < 36 o C); taquicardia (frequência cardíaca > 90 bpm); taquipneia (frequência resoiratória > 20 rpm) ou PaCO2 < 32 22 mmHg; leucocitose (leucócitos > 12.000 cels/mm 3 ) ou leucopenia (leucócitos < 4.000 cels/mm 3 ) ou leucograma > 10% de formas jovens . (VALEIRO; SILVA, 2012). Além desses parâmetros, as diretrizes internacionais da campanha de sobrevivência da sepse relacionam os seguintes critérios para a suspeita ou dianóstico da sepse: frequência cardíaca > 90 bpm ou mais de dois desvios padrão acima do valor normal para a idade; estado mental alterado; edema significativo ou balanço hídrico positivo >20 ml/kg ao longo de 24 horas; hiperglicemia > 140 mg/dl ou 7.7 mmol/L na ausência de diabetes; proteína C reativa e procalcitonona no plasma maior que dois desvios padrão acima do valor normal; hipotensão arterial (PAS < 90 mmHg, PAM < 70 mmHg, ou uma diminuição da PAS > 40 mmHg em adultos ou menos do que dois desvios padrão abaixo do normal para a idade; hipoxemia arterial (PaO2/FiO2 < 300); oligúria aguda (débito urinário < 0,5 ml/kg/h por pelo menos duas horas, apesar de reposição adequada de líquidos); aumento da creatinina > 0,5 mg/dl ou 44,2 mmol/L; coagulação com relação normalizada internacional (INR > 1,5 ou TTPa > 60 segundos); plaquetopenia < 100.000 mm 3 ; hiperbilirrubinemia (bilirrubina total no plasma > 4 mg/dL ou 70 mmo/L; hiperlactatemia > 1 mmo/L e diminuição do enchimento capilar (DELLINGER et al., 2013). Os critérios clínicos e laboratoriais para sepse grave ou severa adaptado por Levy et al. (2001) podem ser confirmado por qualquer um dos achados: Hiperlactatemia > 1 mmol/L; oligúria < 0,5 ml/kg/hora por mais de duas horas apesar da adequada ressuscitação volêmica; lesão pulmonar aguda ou síndrome do desconforto respiratório agudo: PaO2/FiO2 < 250 na ausência de infecção como pneumonia; lesão pulmonar aguda cursando com hipoxemia grave definida pela relação PaO2/FiO2 < 200 na presença de pneumonia como fonte de infecção; creatinina > 2.0 mg/dL (176,8 mmol/L); bilirrubinas > 2.0 mg/dL (34,2 mmol/L); plaquetopenia < 100.000/mm 3 ; coagulopatia com relação normalizada internacional (INR) > 1.5 (DELLINGER et al., 2013). A disfunção orgânica aguda secundária a infecção caracteriza a sepse grave, que associada à hipotensão arterial não revertida com fluidoterapia culmina no choque séptico. Sua letalidade permanece inaceitavelmente elevada, matando uma em cada quatro pessoas e similar ao politrauma, acidente vascular cerebral e infarto agudo do miocárdio, a rapidez e a adequação terapêutica administrada nas primeiras horas após a instalação da sepse grave conforme recomendações das diretrizes internacionais de sobrevivência da sepse influenciam diretamente na redução da mortalidade (DELLINGER et al., 2008). 23 FHD/SCD podem causar comprometimento multissistêmico e óbito. Reanimação com fluidos, agentes inotrópicos e suportivo ao paciente crítico reduz a falência de órgãos e tecidos e salva vidas (SINGHI; KISSOON; BANSAL, 2007). A importância na escolha do tema sobre as causas de óbitos por dengue grave foi impulsionado pela originalidade, ineditismo e viabilidade em realiza-lo. O problema a ser investigado é de extrema relevância para os países tropicais e subtropicais em decorrência da elevada incidência e prevalência, considerada uma doença emergente e reemergente de cunho prioritário para o controle na ótica da OMS/ OPAS. O Brasil concentra aproximadamente 60% dos casos de dengue no mundo, e o nordeste do país apresenta os maiores índices de letalidade pela dengue grave, com complicações potencialmente fatais e que necessitam novos conhecimentos em sua abordagem para minimizar os agravos a sáude pública. A maior expectativa em seu efetivo controle em médio prazo é vislumbrada pelo advento da vacina tetravalente recombinante em fase avançada experimental e com perspectivas de liberação pela Food and Drug administration (FDA) para 2015. 2. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS DA DENGUE NO MUNDO A incidência é estimada em 2,5 a 3 bilhões de habitantes em regiões tropicais e subtropicais em risco ou condição de vulnerabilidade. É sabido que a sazonalidade influencia na ocorrência de novas epidemias e anualmente são registrados 50 a 100 milhões de casos, com 500 a 550 mil casos de febre hemorrágica da dengue e 12 a 25 mil óbitos. (FIGUEIRÓ, 2011). A Organização Mundial de Saúde (OMS) estimava em 1997 em cerca de cem milhões de infecções por dengue e mais de 20.000 mortes em decorrência desse vírus, e o grau de severidade da doença intimamente relacionada a fatores tanto virais quanto do hospedeiro, com amplo espectro de manifestações clínicas que podem evoluir de infecção assintomática até a morte, passando por febre indiferenciada, comprometimento sistêmico severo, encefalites e síndromes hemorrágicas (PRADAARISMENDY e CASTELLANOS 2006). A estimativa da incidência anual corrobora com dados acima, mencionando-se entre 80 a 100 milhões de pessoas infectadas, distribuídas em 400.000 casos de dengue hemorrágico e 22.000 mil mortes (MACIEL; JUNIOR; MARTELLI, 2008). 24 A dengue representa um grave problema de saúde pública mundial. Encontra-se presente em 112 países nas Américas, África, região Leste do Mediterrâneo, Sudeste Asiático e Pacífico Ocidental. No Brasil é amplamente difundida e as piores condições para o controle da endemia localizam-se no Nordeste do País, onde a morbidade e mortalidade são superiores as demais regiões brasileiras (SINGHI; KISSOON; BANSAL, 2007). Segundo estimativas da OMS, cerca de 40% da população mundial, em torno de 2,5 a 3 bilhões de pessoas estão expostas ao adoecimento em regiões tropicais e subtropicais. A incidência anualmente de 50 a 100 milhões de casos de infecção pelo DENV, sendo 500.000 casos de febre hemorrágica da dengue (FHD) e no mínimo 12.000 mortes. 90% dos óbitos acontecem na faixa etária pediátrica abaixo dos 15 anos de idade (PAN AMERICAN HEALTH ORGANIZATION 2004; 2005; SINGHI, KINSSOON E BANSAL, 2007). Quase metade da população mundial está em risco de sofrer uma infecção por essa arbovirose. Habitar em áreas tropicais e subtropicais e a emigração entre os continentes favorecem a disseminação da doença. Calcula-se que 50 milhões infectem-se por ano, com 500 mil hospitalizações e 25.000 mortes (MARTINEZ TORRES, 2008). Nas Américas o aumento da incidência da dengue deveu-se ao rápido crescimento populacional urbano de forma desordenada e não planejada, ao inadequado abastecimento de água potável, as dificuldades em manutenção de coleta de resíduos sólidos, e ao aumento do processo migratório entre os países facilitou a disseminação dos sorotipos virais, bem como o aumento do mosquito vetor (CASTANEDA, 2011). Ausência de ações estruturantes de controle do ecossistema, mudanças climáticas e o movimento globalizado de mercadorias e pessoas aliado ao aumento da resistência natural dos vetores aos inseticidas, potencializaram a cadeia de transmissão da dengue (MADOFF; FISMAN; KASS-HOUT, 2011). A ampla distribuição geográfica de vetores evírus da dengue levou ao ressurgimento global da doença de forma epidêmica com evidências de casos de FHD precipitada por infecção sequencial potencialmente grave. A FHD foi reconhecida pela primeira vez em 1950 durante as epidemias de dengue nas Filipinas e Tailândia e em 1970 já teria acometido nove países, tornando-se emergente na atualidade nas Américas e na Ásia, responsável por aumento de hospitalizações e mortes na faixa etária Pediátrica (WHO, 2012). A dengue é notificada em mais de 30 países do continente americano, com picos epidêmicos ascendentes, sazonal a cada 3 a 5 anos, podendo dever-se ao acúmulo de grandes grupos populacionais susceptíveis a infecção, a circulação de diferentes sorotipos virais, 25 aumento da virulência e patogenicidade das cepas circulantes e da disseminação do vetor em novas áreas e regiões do mundo (SAM MARTIN; BRATHWAITE-DICK, 2007). No período compreendido entre 2001 a 2005 notificou-se 2.879.926 casos de dengue no mundo, sendo 65.235 pela FHD e 789 óbitos. O maior número desses casos ocorreu no Brasil, Colômbia, Venezuela, Costa Rica e Honduras (82% do total de casos). Em 2005 a Guiana Francesa, Martinica, Guadalupe e Suriname apresentaram as maiores taxas de incidência de 2.567, 1575, 780 e 680 casos para 100.000 habitantes respectivamente (SAM MARTIN; BRATHWAITE-DICK, 2007). Até 2006 notificou-se 300 mil casos de dengue e 77 óbitos. Em 2007esses números aumentaram para 500 mil casos da doença e evolução letal em 158 indivíduos. A estimativa da incidência anual é de 80 a 100 milhões de pessoas infectadas, distribuídas em 400.000 casos de FHD e 22.000 mil óbitos (MACIEL; JÚNIOR; MARTELLI, 2008). O grau de severidade da doença está relacionado a fatores tanto virais quanto do hospedeiro com amplo espectro de manifestações clínicas que podem evoluir de infecção assintomática até o óbito, passando por febre indiferenciada, comprometimento sistêmico severo, meningoencefalite e síndromes hemorrágicas (WHO, 1997; PRADAARISMENDY; CASTELLANOS, 2006). Estimativas recentes sugerem que a infecção pelo DENV ocorra em mais de 124 países, representando um grande desafio para o sistema de saúde dos países em desenvolvimento com pelo menos 35 milhões de casos sintomáticos por ano e 20.000 mortes. No Delta do Mekong, região Sul do Vietnã, a FHD foi identificada pela primeira vez em 1963. Entre 1963 e 1995, a magnitude crescente da doença a cada cinco anos atingiu cifras elevadas de FHD, totalizando 1.518.808 casos e 14.133 mortes. Entre 1975 e 1987 notificou- se 119.429 casos de FHD e 342 mortes no ano de 1998 (ANDERS, et al.,2011). Mota et al., (2012) estima em 40% os riscos da população mundial contrair a dengue. Reinfecções secundárias por cepas mais virulentas aumentam os riscos de doença hemorrágica severa e muitas vezes fatal e SCD. Outros fatores que elevam a gravidade da doença estão associados às características do hospedeiro, como predisposição genética, idade, infecções sequenciais, status imune e nutricional corroborando com a teoria sequencial de Halstead. Esse Flavivírus mantém homologia genômica de 70%, causando em sua maioria, infecções assintomáticas ou evolui para dengue sem complicações. Entretanto, em 1 a 5% dos casos ocorre fuga plasmática e fenômenos hemorrágicos dependentes de anticorpos segundo a teoria de Halstead em 1977, que pode culminar em colapso circulatório, resultando em 26 elevação da mortalidade para cerca de 20% se não for providenciado um tratamento imediato (MIDGLEY, et al., 2011). Segundo Tissera et al., (2011) a dengue foi confirmada sorologicamente no Sri Lanka em 1962, com os quatro sorotipos virais circulantes causando FHD, considerada endêmica no subcontinente indiano desde 1989, registrando a maior epidemia da doença em 1996, notificados 35.008 casos, representando 170 casos/100.000 habitantes e 346 óbitos. Severidade de surtos da dengue tem sido atribuída ao genótipo do sorotipo e ao subtipo viral. Poucos casos de dengue hemorrágica foram relatados na Índia e Sri Lanka até a década de 1980, apesar da circulação simultânea dos quatro sorotipos virais, e ocorrência de aumento de FHD após 1990, atribuídas a mudanças na linhagem principalmente do DENV-2 e DENV-3. O surgimento do DENV-4 é notificado desde 2003 em Nova Delhi e em 2007, em Hyderabad. No entanto a primeira detecção do DENV-4 já havia sido documentada há 28 anos, mas precisamente em 1975 em Pune, Maharashtra (CECILIA, et al., 2011). Os países andinos representados por Bolívia, Colômbia, Equador, Peru e Venezuela, notificam aproximadamente 20% dos casos de dengue diagnosticados na América. No Peru, a reintrodução da dengue ocorreu em 1984 e a primeira epidemia surgiu em 1990. A partir de 2001, foram reportados casos de dengue hemorrágico. No final de outubro de 2010 em Loreto, se identificou a circulação do sorotipo DENV-2 (genótipo América/Ásia), com 99% de homologia com as cepas circulantes no Brasil em 2008, segundo o Instituto Nacional de Saúde e o Centro de Investigação de Enfermidades Tropicais da Marinha dos Estados Unidos no Peru (SUÁREZ-OGNIO, et al., 2011). 3. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS DA DENGUE NO BRASIL O Brasil é o quinto país mais populoso do mundo com 190.732.694 habitantes de acordo com Censo Demográfico realizado pelo Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE, 2010). O Brasil encontra-se dividido em 5.565 municípios e 27 Unidades da Federação (27 Estados), representado pela região Norte (Rondônia, Acre, Amazonas, Roraima, Amapá, Tocantins), região Nordeste (Maranhão, Piauí, Ceará, Rio Grande do Norte, Paraíba, Pernambuco, Alagoas, Sergipe, Bahia), região Sudeste (Minas Gerais, Espírito Santo, Rio de Janeiro, São Paulo), região Sul (Paraná, Santa Catarina e Rio Grande do Sul) e região 27 Centro-Oeste (Mato Grosso, Mato Grosso do Sul, Goiás, Distrito Federal), segundo o IBGE (2010). A reintrodução do Aedes aegypti no Brasil ocorreu em 1976 e 1977 e a notificação decasos autóctones do vírus da dengue foi identificadana década de 1980, com mudanças no comportamento da incidência da doença em relação aos sorotipos circulantes no país, com aumento dos riscos de dengue hemorrágico e critérios de gravidade (BRASIL, 2010). Registros de epidemias surgiram em vários estados brasileiros desde 1986 com a introdução do sorotipo viral DENV1. O Rio de Janeiro, com uma população de 15.989.929 habitantes e densidade demográfica de 365,23 habitantes por km 2 é composto por 192 municípios, abrigainfinitas peculiaridades como o potencial turístico, climático e sócio- demográfico, berço de epidemias sucessivas no país, onde ocorreu a introdução dos sorotipos DENV2 e DENV3 em 1990 e em dezembro de 2000, respectivamente. O DENV3 disseminou-se rapidamente acometendo 24 Estados da federação no período de 2001 e 2003. As epidemias de maior impacto ocorreram em 1998 e 2002, registrando-se 530 mil e 800 mil notificações da doença no país. Os primeiros 274 casos de febre hemorrágica da dengue ocorreram no Rio de janeiro em 1990 com a introdução do DENV2, e a faixa etária mais acometida encontrava-se acima de 14 anos de idade, verificando-se surtos de FHD na segunda metade da década de 1990 em vários Estados do Brasil. (BRASIL, 2010; IBGE, 2010). Segundo Costa et al. (2011) dos 5.565 municípios dos 27 estados da federação, apenas três deles não relatavam infestação vetorial e a transmissão autóctone já ocorria em 2.262 cidades dos 24 Estados em 2001, e no ano de 2007, apenas o Estado de Santa Catarina não registrou transmissão autóctone dessa arbovirose. A circulação simultânea do DENV1, DENV2 e DENV3 no período compreendido entre 2001 e 2002 emergiu em elevado número de casos de FHD, aumentando a gravidade da doença e deslocamento do aumento da incidência para a faixa etária de menores de 15 anos. A letalidade em 2000 a 2003 era de 5%, aumentando em 2004 para7% e no período de 2005 a 2007 elevou-se para níveis superiores a 10% onde se verificou o maior registro de óbitos atingindo a maior letalidade da história da dengue no Brasil, superior ao registrado no ano de 2002 onde aconteceu o maior pico epidêmico da doença. Em 2008 uma nova epidemia de dengue surgiu no Rio de Janeiro, com 210 mil casos de dengue clássica e mais de 1300 registros por FHD e síndrome do choque do dengue e 9100 casos de dengue com complicações e 150 óbitos confirmados (Brasil, 2011). Nas primeiras epidemias a doença acometia principalmente adultos jovens. Havia baixa letalidade e a demanda causava impacto na atenção básica ambulatorial. A partir de 28 1990 começou a surgir dengue grave com fenômenos hemorrágicos pelacirculação do sorotipo DENV-2 e em 2002 pela circulação viral do sorotipo DENV-3. A partir de 2003 houve um aumento da incidência da doença em criançasmenores de 15 anos de idade e aumento do número de casos de denguehemorrágica. A partir de 2006, notificou-se um aumento no isolamento viral predominantemente do sorotipo DENV-2 em relação ao sorotipo DENV-3e maior gravidade requerendo internação hospitalar (Brasil, 2011). Em análise retrospectiva da situação da dengue no Brasil, o período de janeiro a julho de 2007 notificou 438.949 casos de dengue sendo 926 por FHD e 98 óbitos. Entre 2000 a 2005 ocorreu o maior número de casos de dengue superando os três milhões de casos, representando 61% dos casos de dengue no mundo. A manutenção da epidemia e dos agravos à saúde da população trouxe enormes consequências econômicas decorrentes da redução da renda, absenteísmo escolar e no trabalho. Políticas públicas de gestão ambiental e integralidade com outros setores da sociedade, e a reestruturação da vigilância epidemiológica e sanitária são medidas de controle que precisam ser imediatamente implementadas no pacto pela saúde e pela vida (OLIVEIRA, 2010). Existe forte associação entre aumento do número de casos de dengue, elevada pluviosidade e aumento do índice de infestação larvária predial. A diminuição da incidência da doença está relacionada à baixa pluviosidade e ao baixo índice de infestação larvária predial (SOUZA, SILVA E SILVA, 2010). Os fatores relacionados ao aumento da notificação à vigilância epidemiológica requerem medidas de planejamento estratégico no controle da endemia, de participação comunitária, divulgação de campanhas educativas em todos os níveis de atenção à saúde e programas de educação permanente nas escolas desde o nível fundamental até o nível superior, fortalecendo o vínculo do cidadão com a responsabilidade social no controle de doenças reemergentes. O vírus da dengue possui elevado poder de transmissão em regiões úmidas e semiúmidas do litoralonde encontra condições ideais para a proliferação do vetor, pela maior densidade demográfica do Aedes aegypti e a elevada capacidade adaptativa vetorial (MELO et a.,l 2010). No Brasil, o Ministério da Saúde verifica tendência crescente de FHD e suas complicações elevando significativamente a ocorrência de óbitos a uma taxa média de letalidade de 6,8%, destacando-se a região Nordeste e Sudeste do país com os maiores índices da enfermidade. Essa taxa de letalidade é considerada muito elevada em conformidade com o objetivo do programa nacional de controle da dengue (PNCD) implantado em 2002, que tem 29 como meta reduzir a letalidade da dengue grave para valores menores ou iguais a 1% (FIGUEIRÓ et al., 2011). A redução da infestação predial pelo Aedes aegypti, a incidência e a letalidade por FHD compreendem ações operacionais de vigilância/gestão integrada entomológica, assistência aos pacientes, educação em saúde, comunicação e mobilização social, capacitação dos profissionais, sustentação político-social e monitoramento e avaliação. A má qualidade técnico-científica da assistência e manejo clínico da dengue está diretamente relacionada com a ocorrência de óbitos. (FIGUEIRÓ et al. 2011). No mínimo 2,5% dos casos evoluem para óbito, muito embora a mortalidade possa ser duas vezes maior, podendo atingir 20% quando não instituído tratamento adequado (FIGUEIRÓ, 2011). Com a mesma magnitude e vulnerabilidade foi descrita a ocorrência de FHD nesse estudo. No Brasil desde 1980 surgiram frequentes epidemias pelo vírus da dengue (DENV) nos grandes centros urbanos do país, com três milhões de casos relatados e crescente aumento na gravidade nos anos seguintes. No período de janeiro a agosto de 2008 no Rio de Janeiro ocorreu epidemia alarmante sendo notificados 250.000 casos com 123 óbitos. Destes 45 por FHD, 22 por síndrome do choque do dengue (SCD), 56 por dengue com complicações. Observou-se também que 42% dos casos acometeu a faixa etária de menores de 15 anos (Costa, 2010) . Nas epidemias de dengue o índice de ataque aos susceptíveis situa-se em torno de 40 a 50%, podendo chegar a 80 a 90%%, dependente dos ciclos sazonais e condições ambientais favorecidas pelo clima quente e úmido, típico para a proliferação do mosquito e elevação dos casos da doença. A estimativa de 22.000 óbitos dentre os 500.000 casos de FHD registrados anualmente tem como alvo principal as crianças a nível mundial. O Brasil lidera nas estatísticas em maior número de casos de dengue em todo o mundo, somando mais de três milhões de casos entre 2000 e 2005 representando 61% da população mundial. (OLIVEIRA et al., 2010). Os registros apontam que em 2001 ocorreram 390.000 casos de dengue, sendo mais de 670 FHD. Em 2004 notificou-se 267.050 casos de dengue clássico e 9.810 FHD. Em 2005 a incidência da doença foi de 320.000 casos nas Américas, com 15.253 FHD e 80 óbitos, sendo 2/3 desse total de casos registrados no Brasil, onde ocorreu metade desses óbitos, decorrentes de hemorragias gastrointestinais, ascite, derrame pleural, derrame pericárdico, hepatomegalia, hipotensão arterial sistêmica e choque (CAVALCANTI et al., 2010). 30 O perfil epidemiológico de pacientes com dengue numa série histórica de dez anos no período de 2000 a 2009 identificou uma diminuição gradual do percentual de casos na população maior de 15 anos de idade e aumento crescente em menores de 15 anos. A taxa de letalidade variou de zero a 0,3% para todas as formas de dengue e de 0,2 a 18,2% para as formas graves da doença (CARDOSO, 2011). A magnitude, potencial de disseminação, vulnerabilidade e transcendência de doenças dermatológicas de notificação compulsória no Brasil foi de grande importância para identificar a casos de dengue nas Américas. Mais de 3,4 milhões de indivíduos adquiriram a doença entre 2001 a 2006. FHD somou 79.664 casos com 982 óbitos. Em 2007 notificou-se mais de 890.000 casos na América, sendo 26.000 por FHD (PENNA, 2011). A incidência de FHD aumentou em regiões tropicais e subtropicais da América e a expansão da cocirculação dos sorotipos DENV-1,-2,-3 nos últimos 22 anos de história da dengue no Brasil, tem atingido patamares ameaçadores a saúde pública em 25 dos 27 estados da federação (PESSANHA, 2011). LIMA, et al. (2011) apontam o Brasil como responsável por aproximadamente 80% dos casos de dengue nas Américas, desde sua introdução em 1986, somando 5.944.270 casos distribuídos em 21.596 casos de FHD e 874 óbitos. A dengue causada pelo sorotipo DENV-1 foi reintroduzida nas Américas em 1970, com surtos epidêmicos na América do Norte, América do Sul e Caribe. Nas últimas três décadas o Brasil notificou 70% dos casos descritos. A Europa é considerada o único continente onde a dengue não é considerada endêmica (COELHO, 2008). Para Cardoso et al. 2011, o Brasil tornou-se o país com o maior número de caso de dengue no mundo atingindo mais de três milhões de pessoas no período de 2000 a 2007, circulando atualmente os quatro sorotipos, com elevado número de casos graves e mortalidade acima dos níveis aceitáveis. A baixa frequência de abastecimentode água na comunidade influencia a população para o armazenamento inadequado em macrocriadouros propiciando altas densidades do vetor. A inadequada coleta de lixo a nível local é um indicador socioambiental para o aumento na incidência dos casos de dengue. Condições políticas, socioeconômicas, culturais e ambientais influenciam nesse processo, pois o vetor tem preferência por criadouros artificiais em água acumulada de qualquer natureza no domicílio e peridomicílio (FLAUZINO; SOUZA-SANTOS; OLIVEIRA, 2011). O aumento do movimento migratório entre os países, a alta densidade populacional nos grandes centros urbanos e a intensificação desordenada de intercâmbio comercial em 31 portos, aeroportos e regiões fronteiriças também aumentam os riscos de manutenção de doenças emergentes e reemergentes a nível mundial, causando alto impacto econômico e na saúde pública internacional (BARBOSA et al., 2012). A prevenção e controle da dengue nas Américas segundo a agenda da 27ª Conferência Sanitária Panamericana realizada em Washington, enfoca que é necessária integração dos programas de controle da dengue entre os países em seus diversos campos de interesse. O agravamento epidemiológico intercontinental e epidemias em vários países, perdas de vidas humanas, alto custo político e social e absenteísmo escolar e no trabalho trouxeram repercussões negativas para o turismo e colapso dos serviços de saúde (COELHO, 2008). Macrofatores ambientais dentre mudanças climáticas, aquecimento global, fenômeno El Niño e El Niña influenciam a intensidade e duração do período das chuvas. Intensas mudanças na biodiversidade facilitam a disseminação de organismos patógenos e vetores. Outros macrofatores como a migração, o crescimento populacional e a urbanização desordenada, provocou o crescimento das cidades e dos cinturões da linha de pobreza (SAM MARTIN; BRATHWAITE-DICK, 2007) Esses fatores são determinantes para a proliferação de mosquitos vetores Aedes aegypti. O Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE, 2010), verificou que 81% dos brasileiros residem em áreas urbanas. O aumento populacional duplicou no país no período de 1970 a 2000. Dados da pesquisa nacional de saneamento apontam que 18 milhões de pessoas vivem em condições inadequadas de habitação e abastecimento de água encanada. 63% dos municípios brasileiros possuem inadequada coleta e destino final do lixo. O pacto pela saúde criado em 22 de fevereiro de 2006 no processo de consolidação da reforma sanitária brasileira do Ministério da Saúde do Brasil defende taxa de letalidade pelas formas graves da dengue inferior a 2%. Todavia, encontra-se superior a 5,5% para todas as regiões do Brasil, semelhante ao encontrado em outros países. 2,5 a 3 bilhões de indivíduos estão expostos à infecção pelo DENV. 80 milhões adoecem em 100 países nas regiões intertropicais do planeta. 400.000 indivíduos podem apresentar a FHD. Internações hospitalares somam 550 mil. Aproximadamente 20 mil evoluem para óbito. O despreparo técnico dos profissionais na assistência aos pacientes e o grande número de óbitos está relacionado ao manejo terapêutico inadequado e ineficaz (BARBOSA et al., 2012). É necessário compreender a situação epidemiológica e sanitária da dengue, delimitando o padrão de sazonalidade da doença nos meses de maior precipitação pluvial, que geralmente vai de janeiro a julho, bem como compreender a dinâmica populacional do vetor, que diminui durante o período seco, para a construção de estratégias de assistência, 32 orientação, planejamento e operacionalização das ações de controle e desenvolvimento de planos de contingência nas regiões com maiores riscos de ocorrências de casos. É também de suma relevância realizar a sorologia amostral de pelo menos 10% dos casos nos anos epidêmicos e investigação e encerramento de todos os casos notificados nos anos interepidêmicos (BARBOSA, et al., 2012). As metas de controle e erradicação da dengue não foram integralmente alcançadas após o PNCD. Os objetivos estabelecidos para municípios prioritários de capitais e região metropolitana com população igual ou superior a 50 mil habitantes e onde a ocorrência de novos sorotipos pudessem se instalar gerou expectativas em reduzir a menos de 1% a infestação predial larvária do Aedes aegypti, redução da letalidade por FHD a menos de 1% e redução da incidência em 50% dos casos em 2003 em relação a 2002. Nos anos subsequentes projetava-se redução em 25% da taxa de incidência, e novas estratégias e remodelagem operacional de maior abrangência precisam ser implantadas (PESSANHA, 2009). A participação comunitária nas ações de combate ao Aedes aegypti pode representar um dos pilares na construção e consolidação dos programas de controle da dengue. A sustentabilidade de um efetivo programa de vigilância e controle vetorial requer a intervenção de diferentes atores sociais na formulação e execução. Em 2007 no Estado de São Paulo registrou-se a maior incidência da doença, com 219,8/ 100 habitantes. Houve aumento do número de casos de dengue hemorrágica e expansão geográfica da transmissão, passando de 254 para 369 municípios. Verificou-se que 80% dos municípios paulistanos estão infestados pelo mosquito vetor, completamente adaptados ao meio urbano e as diferentes condições ambientais (FERREIRA; VERAS; SILVA, 2009). Foi observado que epidemias acontecem frequentemente nos anos com precipitação pluviométrica de chuvas de verão abaixo de 200 milímetros e média da temperatura mínima mensal acima de 22 o Celsius. Essas condições climáticas favorecem maior incidência da doença nos meses mais quentes e o aumento do período reprodutivo do Aedes aegypti. A taxa de metabolismo do vetor também aumenta, abreviando o ciclo evolutivo do inseto em até oito dias, ou prolongando-se até 22 dias nos meses frios. A replicação e maturação do vírus no inseto elevam-se com o aumento da temperatura (CAMARA et al., 2009). A prevenção e controle da dengue requerem implantação de gestão integrada e multissetorial. A iniciativa da OMS, Organização Panamericana de Saúde (OPAS) e descentralização das ações de vigilância epidemiológica entre países, estados e municípios é essencial. O fortalecimento da intersetorialidade, participação comunitária, organizações governamentais e não governamentais é fundamental para reduzir os indicadores da taxa de 33 incidência e da morbimortalidade por FHD/SCD e dengue com complicações nas Américas (WHO, 2012). Em 1999 a OMS apresentou uma estratégia mundial para a prevenção e controle da dengue e em 2001 a OPAS formulou diretrizes regionais para aperfeiçoar as ações, tendo como objetivo o fortalecimento e intercâmbio na promoção e prevenção do agravo. Onze países elaboraram e programaram estratégias nacionais do modelo de gestão integrada constituído por Brasil, Colômbia, Costa Rica, El Salvador, Guatemala, Honduras, Nicarágua, Panamá, Paraguay, república Dominicana e Venezuela (WHO, 2012). No Paquistão, foi documentada a presença do vírus da dengue pela primeira vez, em 1982. O surgimento de FHD foi verificado a partir de 1994 pelos sorotipos do DENV-1 e DENV-2. O DENV-3 circulou no país em 2005, e tornou-se prevalente em Lahore desde 2008. Surtos pelos sorotipos DENV-2 subtipo IV e DENV-3 subtipo III, foram isolados por técnicas de PCR e sequenciamento de nucleotídeos do capsídeo [C] e da membrana [M], no período de 2007 a 2009 (FÁTIMA, 2011). 4. ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS DA DENGUE NO CEARÁ A dengue clássica apresenta elevada incidência e prevalência desde a introdução do DENV no ceará em 1986. Durante oito anos consecutivos o sorotipo DENV-1 circulou em todos os períodos epidêmicos até 1993, atribuindo-se em 100% dos casos, seu isolamento filogenético. A população que adoeceu nesse período totalizou 54.055 indivíduos, conforme demonstrado no abaixo (Gráfico 1). Gráfico1- Casos e coeficiente de Incidência por sorotipo do DENV, Ceará 1986 a 2012. 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 0 10.000 20.000 30.000 40.000 50.000 60.000 Nº de casos 0,00 200,00 400,00 600,00 800,00 Incidência/100.000 hab. Nº de casos Incidência Nº de casos 4.419 22.519 385 4.126 15.725 6.709 165 8 47.789 66 789 1.264 3.581 9.75713.64534.39016.46523.796 3.094 22.81725.56925.02644.244 5.144 13.81756.71443.192 Incidência 75,61 378,93 6,37 67,15 231,75105,44 12,56 0,12 732,31 0,96 11,39 18,40 51,00 138,95189,51455,64218,15306,71 39,53 234,41305,30304,56530,77 60,18 161,64670,98511,69 Casos e incidência de dengue, no Ceará, de 1986 à 2012* Fonte: SESA/COPROM/NUVEP * Dados sujeitos à revisão. D1 D2 D3 Gráfico I D4 34 Outro fator de grande importância epidemiológica no controle da doença foi atribuído à exclusiva circulação do DENV-1 na gênese da dengue clássica (DC). Apesar do seu caráter benigno e transitório, houve grande impacto no sistema de saúde local pela alta demanda da assistência médica, impacto socioeconômico por absenteísmo no trabalho e escolar. A rápida propagação do vírus nos grandes centros urbanos influenciou a disseminação da dengue no Estado. Três grandes epidemias pelo DENV-1 e DENV-2 foram documentadas em 1987, 1994 e em 2001, que confirmou respectivamente 22.519, 47.789 e 34.390 casos da doença, e fortaleceu as ações de vigilância virológica para o isolamento viral durante as epidemias (Gráfico 1). Os sinais e sintomas mais frequentes encontrados em nossa população em ordem decrescente de apresentação foram febre, cefaleia, dor retrorbitária, mialgia, artralgia, prostração, náuseas, exantema, diarreia, dor abdominal, petéquias, epistaxe, gengivorragia e hepatopatia. Outros achados clínicos menos comuns também foram evidenciados, como o sangramento espontâneo ou induzidos pela prova do laço positiva. A partir de 1994, a febre hemorrágica da dengue (FHD) foi diagnosticada no Ceará, atribuída à circulação simultânea do DENV-1+2. A epidemia de dengue causou 23 óbitos entre 114 casos de dengue hemorrágica. Nesse período, a vigilância virológica ampliou as ações de coleta de amostras de sangue e isolamento viral até o terceiro dia do início dos sintomas em pacientes com suspeição clínica de dengue. A febre hemorrágica da dengue foi notificada no período de 1994 a 2006, somando 868 casos de febre hemorrágica da dengue e 203.022 casos de dengue clássica A FHD atingiu a proporção de um caso para cada 440 apresentações de dengue clássica. Em 2002 ocorreu um aumento proporcionalmente significativo de FHD em relação à forma clássica na razão de 1:232. Índices alarmantes de FHD foram descritos em 2003, na proporção de 1:82 (VILAR, 2008). Em 2006 a proporção entre FHD e DC foi de 1: 148 casos mediante critérios da Organização Mundial de Saúde, caracterizados por: 1) febre com duração máxima de até sete dias de evolução; 2) fenômenos hemorrágicos evidenciados por pelo menos um dos seguintes sinais ou sintomas: prova do laço positiva, petéquias, equimoses, púrpura, sangramento do trato digestivo, sangramento de mucosas ou de sítios de punção venosa e arterial; 3) trombocitopenia < 100.000 plaquetas/mm³; 4) extravasamento de plasma por aumento da permeabilidade vascular e elevação do hematócrito em 20% ou mais sobre o basal para idade e sexo; b) hematócrito diminuído em 20% ou mais após reidratação; c) sinais associados a 35 extravasamento de plasma resultante em ascite, derrames cavitários pleural, pericárdico e hipoproteinemia. A introdução do sorotipo DENV-3 na epidemia de 2003 no Ceará, encontrou uma população susceptível a infecção, associada à alta densidade vetorial podem ter sido responsável pela magnitude da doença e os casos que evoluíram com hemorragia digestiva, ascite, derrame pleural e pericárdico, hepatomegalia, hipotensão e choque apresentaram elevado risco de progressão para óbitos, onde a letalidade por FHD e SCD é estimada em 20.000 desfechos fatais entre os 500.000 internamento anual (CAVALCANTI, et al., 2010). Expressivo número de casos de DCC e FHD se intensificaram com o isolamento do DENV-3 e influenciaram a gravidade da doença em infecções sequenciais ou secundárias a partir de 2002 com elevada distribuição geográfica no Estado e responsável pela maioria dos casos de dengue registrada em cinco epidemias consecutivas até 2006 e com menores índices de pacientes acometidos pelo DENV-3 em 2007 e 2008. A circulação simultânea do DENV- 1+2+3 elevou significativamente o número de casos fatais devido às prováveis reações cruzadas por anticorpos heterólogos deflagrado pelo pecado antigênico original em infecções secundárias. O DENV-4 foi introduzido no Ceará em 2011, com um registro de 56.714 pacientes acometidos pela forma clássica da dengue, 457 casos de DCC (49 óbitos) e 174 pacientes com FHD (13 óbitos), representando uma letalidade de dengue por complicações de 10,7% e a febre hemorrágica da dengue causou uma letalidade de 7,5%, com uma taxa de incidência de 670,98/100.000 habitantes. A dengue grave é uma doença potencialmente fatal, causando intensa resposta imunocelular mediada por citocinas inflamatória e fator de necrose tumoral alfa desencadeante de disfunções multisistêmicas atribuída à lesão capilar difusa. Hemorragia alveolar pulmonar associado a acentuadas alterações celulares do trato respiratório foi o distúrbio responsável por edema agudo pulmonar e insuficiência respiratória aguda grave, causa imediata da morte na maioria dos óbitos verificados. Outros estados mórbidos que causaram diretamente a morte/causa imediata da morte foram atribuídos à febre hemorrágica da dengue/síndrome do choque da dengue pelo aumento da permeabilidade vascular com extravasamento plasmático, derrames cavitários e instabilidade hemodinâmica associada a trombocitopenia e coagulação intravascular disseminada. Em menor proporção de casos encontramos meningoencefalite em virtude do neurotropismo viral, culminando em edema cerebral, hemorragia intracraniana e síndrome de hipertensão intracraniana. 36 O tropismo do DENV pelo tecido muscular, esquelético e hepático além da mialgia e artralgia difusa, causou miocardite linfocítica, que pode ser a causa da fibrilação atrial, bloqueio atrioventricular e outras arritmias. Hepatite fulminante ocorreu em 1,8% dos óbitos, com elevação de enzimas hepáticas, predominantemente da TGO. 5. INTRODUÇÃO DA FEBRE HEMORRÁGICA DA DENGUE NO CEARÁ. A febre hemorrágica da dengue surgiu a partir de 1994 e até 2001 ocorreu àcirculação simultânea do DENV-1+2. Os casos clínicos tornaram-se potencialmente graves, elevando a morbimortalidade pela doença. Verificamos que nesse período o a incidência da doença no gênero feminino foi de 55% dos casos de dengue. A faixa etária mais afetada foi representada por adultos jovens economicamente produtivos, entre 20 a 49 anos de idade. Nesse período foram diagnosticados 114 casos de dengue com diátese hemorrágica, plaquetopenia inferior a 100.000/mm³ e hemoconcentração superior a 20%. A FHD causou 23 óbitos e taxa de letalidade foi considerada como muito elevada quando comparadas aos limites preconizados pelo Ministério da Saúde do Brasil e seus intrumentos de monitoramento dos indicadores do Pacto pela Saúde que é de 2%. Todavia no Ceará entre os 25 casos de FHD, 12 evoluiram para óbito. Encontramos uma taxa de letalidade no primeiro surto de dengue grave de 48% e incidência de 732,31/100.000 habitantes. Na epidemia de 2000 os mesmos sorotipos voltaram a causar formas graves. Dentre os quatro casos confirmados três tiveram evolução fatal com taxa de letalidade de 75% e a incidência de 189,50/100.000 habitantes. Em 2001 foram diagnosticados 78 pacientes com FHD e desfecho fatal em oito casos, letalidade