Mecanismos de Ação de Fármacos

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Gabriela Vieira 
 
 
 
 
• “Estudo dos efeitos celulares, bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus mecanismos” 
• Farmacodinâmica descreve as ações dos fármacos no organismo e as influencias das suas 
concentrações na magnitude da resposta. 
• Para o medicamento fazer ação ele precisa se conectar com algum lugar. 
 
 
• Complexo fármaco-receptor: células 
tem muitos tipos de receptores diferentes, 
cada qual especifico para um agonista particular 
e produzindo uma resposta única. 
• A intensidade da resposta é 
proporcional ao numero de complexos 
fármaco-receptor: esse conceito está 
estreitamente relacionado com a formação de 
complexos entre enzimas e substratos ou 
antígenos e anticorpos. 
 
 
 
• Com o aumento da dose, aumenta o efeito, 
mas chega em um ponto que não vai mais por 
causa da saturação dos receptores. 
• Muitas vezes alguns fármacos precisam de um 
tempo, ex: mudar densidade, fazer outras 
mudanças... 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Gabriela Vieira 
COMO OS FARMACOS ATUAM: PRINCIPIOS GERAIS 
• Teoria da ocupação dos receptores: 
- A intensidade do efeito biológico é proporcional á fração de receptores 
ocupados e será máxima quando todos os receptores estiverem 
ocupados. 
- Exceção: fenômeno dos receptores de reserva. 
 
 
 
 
• Agonista parcial: existe ele que faz com que nunca chegue a 
resposta (efeito) máxima 
 
 
 
 
 
 
 
• Kd: constante de dissociação em equilíbrio. 
Um valor mais baixo de Kd indica uma 
interação fármaco-receptor mais firme 
(maior afinidade). 
• [LR]: Quantidade de complexo que liga 
receptor 
• [R0]: Total no ambiente 
• Na imagem ao lado o fármaco A tem maior 
afinidade com o receptor. à Quando mais a 
esquerda, maior afinidade. 
• Quando MENOR a constante de 
DISSOCIAÇAO (Kd), MAIOR A AFINIDADE 
 
 
 
Gabriela Vieira 
• ARIËNS (1954): Para produzir um efeito biológico o medicamento tem que possuir afinidade que 
possibilite formar o complexo fármaco-receptor e atividade intrínseca (alfa), que é a capacidade de 
ativas o receptor depois de ligado, e seu valor varia de 0 a 1. 
 
• Agonistaà se liga no receptor (afinidade) gerando a resposta biológica. 
 
EFICACIA 
• Capacidade de um fármaco interagir 
com seu alvo e disparar uma resposta 
biológica. 
• Eficácia é o tamanho da resposta que o 
fármaco causa quando interage com um 
receptor. Essa eficácia depende do 
numero de complexos fármaco-
receptores formados e da atividade 
intrínseca do fármaco (sua capacidade 
de ativar o receptor e causar a resposta 
celular) 
• Quanto mais alta a curva no eixo Y, 
maior a eficácia. 
 
 
 
POTENCIA 
• Comparação da eficácia de dois ou mais fármacos que agem por meio do receptor ou mesmo 
mecanismo de ação. 
• É uma medida da quantidade de fármaco necessária para produzir um efeito de determinada 
intensidade. 
 
à A: mais potente pois em menor dose produz o mesmo efeito. 
 
Gabriela Vieira 
 
• PIVASTATINA: Faixa de dose menor e com maior redução – mais potente pois trabalha em uma 
faixa de dose menor. 
• O mais eficaz: atorvastatina e rosuvastatina – são os que mais reduzem o LDL. 
• “Eficácia igual” à 5mg (mais potente) =1g 
• O mais potente não é necessariamente o mais eficaz. 
 
• Curva dose – resposta: 
 
à Laranja: mais potente 
à Verde, laranja e amarela: eficácia semelhante 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Gabriela Vieira 
CLASSIFICACAO DOS FARMACOS 
• Agonistas plenos/totais 
• Agonistas parciais 
• Antagonistas reversíveis (competitivos) 
• Antagonistas irreversíveis (não-competitivos) 
• Antagonistas sem receptores 
 
à Como os fármacos atuam: Princípios Gerais 
 
• Agonista pleno alfa=1 à Desencadeia uma sinalização. Ex: Morfina 
• Agonista parcial 0 < alfa < 1 à Não inicia resposta máxima nunca, diferente do pleno. Ex: 
bupremorfina. 
• Antagonista à “mesma coisa do agonista inverso”, O que os difere é o antagonista bloqueia sem 
gerar sinalização intracelular, já o agonista inverso gera sinalização para impedir a ação. 
• Agonista inverso à Se liga no receptor ativo constitutivamente, inativa o receptor por meio da 
ligação do agonista inverso. 
• Regulaçao da atividade de um receptor com fármacos seletivos para sua conformação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Agonista inversoà vai fazer a ação inversa: inativar o receptor ativo. Geral 
sinalização intracelular 
• Antagonista à Não geral sinal intracelular, “desliga o processo” 
• Ambos não deixam o agonista plexo e parcial fazerem seu “efeito” 
Gabriela Vieira 
ARIENS e RODRIGUES DE MIRANDA (1979) 
Modelo dos Dois Estados de Ativação do Receptor 
 
• R: Repouso R*: Ativado 
• Quando não há nenhum ligante, o equilibro está bastante deslocado para a esquerda, havendo 
poucos receptores no estado R* (ativado) 
• Quanto aos receptores constitutivamente ativos, uma proporção apreciável adota a conformação 
R* na ausência de qualquer ligante. 
• Os agonistas tem afinidade mais alta por R*, assim, deslocam para a direita. 
• Quanto maior a afinidade relativa por R* em relação ao R, maior a eficácia do agonista. 
• O agonista inverso tem maior afinidade por R do que por R* e, desse modo, desloca o equilíbrio 
para a esquerda. 
• O antagonista “neutro” tem afinidade igual por R e R*, por isso, não consegue afetar o equilíbrio 
conformacional, mas é capaz de reduzir, por meio de competição, a ligação de outros ligantes. 
 
AGONISTAS 
• São substancias capazes de se ligar a um receptor e produzir resposta biológica semelhante ao 
ligante endógeno. 
• O agonista exógeno faz uma ação direta; faz o mesmo efeito do ligante endógeno. 
 
Gabriela Vieira 
 
 
AGONISTA TOTAL 
• Se um fármaco se liga a um receptor e produz a resposta biológica máxima que mimetiza a 
resposta do ligante endógeno, ele é um agonista total. 
• Eles se ligam ao receptor e o estabilizam no seu estado ativo, e diz-se que tem atividade intrínseca 
unitária. 
• Para os agonistas totais, a curva dose-resposta para a ligação com o receptor e cada um dos 
efeitos biológicos deve ser comparável. 
 
AGONISTA PARCIAL 
• Ele tem atividade intrínseca maior do que zero, mas menor do que um. 
• Eles não conseguem produzir o mesmo efeito máximo que o agonista total, mesmo ocupando 
todos os receptores. 
 
AGONISTA INVERSO 
 
• O agonista inverso estabiliza a forma R (inativa) e converte o R* (ativo) em R. 
• Isso diminui o numero de receptores ativados para menos do que observado na ausência do 
fármaco. 
• O agonista inverso tem atividade intrínseca menor que zero, revertem a atividade de receptores e 
exercem efeitos farmacológicos opostos ao dos agonistas. 
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ANTAGONISTAS 
 
 
 
• Os antagonistas ligam-se ao receptor com alta afinidade, mas tem atividade intrínseca nula. 
• Ele não tem efeito na ausência de agonistas, mas pode diminuir o efeito do agonista quando estiver 
presente. 
• Pode ocorrer antagonismo pelo bloqueio da ligação do fármaco ao receptor ou da capacidade de 
ativar o receptor. 
 
 
Tipos de antagonistas: 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 Antagonista competitivo e não-competitivo: 
 
 
• Antagonistas tem afinidade, mas não tem eficácia, ou seja, bloqueiam o receptor sem produzir 
resposta biológica. 
• Antagonista competitivo: 
- Se ambos, agonista e antagonista, se ligam ao mesmo local receptor de modo reversível. 
- O aumento da produção do agonista faz o antagonista competitivo “sair” 
- Ex: anti-hipertensivo Terazosina que compete com o ligante endógeno norepinefrina nos 
adrenoceptores, diminuindo assim, o tônus do musculo liso vascular e reduzindo a pressão arterial. 
Sendo assim, essa inibição podendo ser superada pelo aumento da concentração do agonista em 
relação ao antagonista. 
 
• Antagonista não-competitivo: 
- Pode aumentar a dose do agonista, mas ele não sai. 
- Se fixa de modo covalente ao local ativo do receptor, reduzindo assim o numero de receptores 
disponíveis para o agonista. 
- Ele causa reduçao do eficacia máxima sem alterar o valor do efeitomáximo. 
 
 
• O competitivo reduz a potencia do agonista quando estiver na sua presença. 
• O não-competitivo diminui a eficácia do agonista. Aumentando a dose do anonista, mais ainda terá 
antagonista. 
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• Exemplos de antagonistas: 
 
 
• Alguns outros tipos de antagonismo entre fármacos: 
São responsáveis por interações inibitórias entre os fármacos. 
 
à Antagonismo fisiológico: 
- Interação entre dois fármacos produzem efeitos fisiológicos contrários e se anulam mutuamente. . 
- Ex: betabloqueadores e hormônios tireoideanos. 
 
Outro exemplo: histamina age sobre receptores das células parietais da mucosa gástrica estimulando a 
secreção acida, enquanto o omeprazol bloqueia esse efeito por meio da inibição de bomba de 
prótons; pode se fizer que eles atuam como antagonistas fisiológicos. 
 
à Antagonismo químico 
- Situação pouco comum em que duas substancias se combinam em solução; como consequência, o 
efeito do fármaco ativo é perdido. 
- Não é no mesmo sitio de ação, mas inativa o outro 
Ex: protamina e heparina 
 
à Antagonismo farmacocinético: 
- O “antagonista” reduz de fato a concentração do fármaco ativo em seu ponto de ação. 
- Isso pode ocorrer de varias maneiras; a velocidade de degradação metabólica do fármaco ativo pode 
ser aumentada. Outra possibilidade é a velocidade de absorção do fármaco ativo no trato GI ser 
reduzida ou a velocidade de eliminação ser aumentada. 
Ex: presença de indutores enzimáticos 
- “Antagoniza” o efeito sem usar o mesmo receptor. 
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MODULACAO ALOSTERICA DE RECEPTORES 
 
à Não usam o mesmo receptor, mas quando barbitúrico “conecta”, ele muda a conformação, 
aumentando a afinidade do outro. 
 
• Se ligam em um sítio de ligação diferente (alostérico) que o sítio de ligação do agonista 
(ortostérico) e causam uma modificação conformacional do receptor. Pode levar a: 
- Aumento da afinidade do agonista. Ex: barbitúricos e benzodiazepínicos. 
- Diminuição a atividade do receptor. Ex: picrotoxina. 
 
ALVOS FARMACOLOGICOS 
• Receptores 
• Canais iônicos 
• Enzimas 
• Moléculas transportadoras 
 
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à Receptores: 
- Proteínas que estão na membrana, núcleo ou citoplasma. 
 
• Tipos de ligação Receptor - Efetor 
 
à Canais iônicos regulados por ligantes (receptores ionotropicos) – 
Milissegundos nAChR 
Ex: 
- Receptor nicotínico de Acetilcolina; 
- Receptor de Ácido Gama-Aminobutírico GABAa; 
- Receptor de 5-Hidroxitriptamina tipo 3 (5-HT). 
 
 
 
à Receptores Acoplados á Proteína G 
Receptores Matabotrópicos 
Segundos mAChR 
Ex: 
- Receptor muscarínico de acetilcolina; 
- Receptores adrenérgicos; 
- Receptores de Dopamina; 
- Receptores de 5-HT; 
- Receptores de Peptídeos 
- Receptores de Purinas. 
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à Receptores ligados a Quinase 
Horas receptores de insulina 
 
Ex: 
- Insulida; 
- Fatores de crescimento; 
- Citocinas 
 
 
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à Receptores Nucleares: 
Horas receptores de estrógenos 
Ex: 
- Hormônios esteroides; 
- Hormônios Tireoidianos 
- Vitamina D 
- Acido retinóico. 
 
 
• Demora horas, é um processo muito elaborado. 
 
 
 
 
 
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à Canais iônicos 
 
• São portões presentes nas membranas celulares, que de modo seletivo, permitem a passagem de 
determinados íons, e que são induzidos a se abrir ou se fechar por uma variedade de mecanismos. 
• Os canais controlados por ligante ou por voltagem são dois tipos diferentes. O por ligante abre 
apenas quando uma ou mais moléculas agonistas são ligadas, os controlados por voltagem são 
reguladores por ligação de um agonista, mas sim por alterações no potencial transmembrana. 
 
 
à Enzimas 
 
• Vários fármacos são direcionados para as enzimas, com frequência, a molécula do fármaco é um 
substrato análogo que age como um inibidor competitivo da enzima; em outros casos, a ligação é 
irreversível e não competitiva. 
• Os fármacos podem também agir como falsos substratos, em que a molécula do fármaco sofre 
transformações químicas, dando origem a um produto anômalo que perturba a via metabólica 
normal. 
• Os fármacos podem também exigir degradação enzimática para converte-los, de forma inativa, a 
um pró-fármaco, para forma ativa. 
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• Além disso, a toxicidade do fármaco frequentemente resulta da conversão enzimática da molécula 
do fármaco para um metabolito reativo. 
 
 
 
Enalapril: inibe a ECA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• ENZIMAS: INIBIDOR. 
 
 
• FALSO SUBSTRATO 
 
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• PRÓ-FÁRMACO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
à Moléculas transportadores 
 
• A movimentação de íons e pequenas moléculas orgânicas através das membranas celulares ocorre 
através da ação de uma proteína transportadora, visto que as espécies permanentes são, em 
geral, muito polares para penetrar nas membranas lipídicas por si mesmas. 
O PRÓ-FÁRMACO PRECISA DE 
ENZIMA PRA SER ATIVO 
Gabriela Vieira 
• Muitos desses transportadores são conhecidos; exemplos de alguns com importância farmacológica 
em particular incluem aqueles responsáveis pelo transporte de íons e muitas moléculas orgânicas 
pelo túbulo renal, pelo epitélio intestinal e pela barreira hematoencefálica, transporte de NA+ e 
CA2+ para fora das células e a captação dos precursores de neurotransmissores ou dos próprios 
neurotransmissores pelos terminais nervosos, bem como o transporte de moléculas de fármacos e 
seus metabólitos através de membranas células e barreiras epiteliais. 
 
à OUTROS ALVOS FARMACOLÓGICOS: 
 
 
 
Gabriela Vieira 
à CURVA: TEMPO – RESPOSTA 
 
 
- Toxicidade: para todos 
existem riscos de toxicidade. 
- Efeito máximo: concentração 
máxima tolerada. 
- Efeito mínimo detectável: 
concentração mínima efeitiva; O 
necessário para geral um efeito 
mínimo 
 
 
 
 
 
à Variáveis que afetam as ações dos fármacos 
• Relacionados aos fármacos: 
- Posologia; 
- Vias de administração 
- Interações entre fármacos e alimentos; 
 
• Relacionados ao paciente: 
- Idade; 
- Peso Corporal; 
- Características genéticas e étnicas; 
- Sexo; 
- Doença; 
- Considerações psicológicas. 
 
 
 
 
 
à Perda de efeito: 
- Dessensibilizaçao /taquifilaxia – Perda rápida do efeito 
- Refratariedade 
- Tolerância – Perda de efeito com manutenção de dose 
- Resistência 
 
• Mecanismos: 
1- Alteração nos receptores: fosforilação (perdeu a afinidade pelo ligante) 
2- Perda de receptores: endocitose 
3- Exaustão de mediadores: anfetamina (depleção das reservas de monoaminas). Ex: esgota o 
estoque de neurotransmissores. 
Gabriela Vieira 
4- Aumento da degradação metabólica: etanol (concentrações plasmáticas cada vez mais baixas, 
decorrentes do uso contínuo – Tolerância). 
5- Adaptação fisiológica: redução do efeito do fármaco devido á sua anulação por uma resposta 
homeostática. 
 
à CONCEITOS IMPORTANTES: 
• DE50: dose em que 50% dos indivíduos apresentam uma resposta terapêutica a um fármaco. 
• CE50: é a dose em que um fármaco produz metade do efeito máximo em um individuo. 
• DT50: dose em 50% dos indivíduos exibem uma resposta tóxica. 
• DL50: dose em que 50% dos indivíduos morrem. 
 
• INDICE TERAPEUTICO: É definido como DT50 dividido pelo DE50. É a medida de segurança de 
uso do fármaco (margem de segurança ou janela terapêutica) 
 
 
 
à Fármacos com janelas terapêuticas estreitas: - Quase não os usam, pois, a janela é estreita e pode 
facilmente causar toxicidade. 
- Teofilina - Varfarina - Valproato - Lítio - Digoxina - Carbamazepina - Fenitoina - Gentamicina 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Gabriela Vieira 
à Reações adversas a medicamentos (RAMs) 
 
 
 
 
 
REFERENCIAS: 
FARMACOLOGIA RANG E DALE – 8º EDIÇAO 
FARMACOLOGIA ILUSTRADA – 6º EDIÇAO