CICLO MENSTRUAL

Prévia do material em texto

CICLO MENSTRUAL
TATIANE LIRA – MED UFPE
· Conjunto de eventos endócrinos interdependentes do eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HHO) e consequentes modificações fisiológicas que visam:
1. Ovulação: maturação folicular por estímulo hormonal e liberação de 1 óvulo;
2. Gravidez: preparação do útero p/ embrião. 
· 1º dia do ciclo é o 1º dia da menstruação (2-6d) e sua duração varia de 21-35d.
· Pode sofrer influência de tireoide, adrenais, tec. gorduroso, fígado, rins e SNC.
· Ciclicidade é consequência da retroação da secreção ovariana.
· Núcleos específicos do hipotálamo liberam GnRH em pulsos;
· GnRH liga-se a receptores superficiais de gonadotrofos na adeno-hipófise;
· Gonadotrofos secretam, na circulação periférica, gonadotrofinas: LH e FSH;
· No ovário, LH e FSH ligam-se às céls tecais e da granulosa;
· Estimulam foliculogênse e produção de:
· Hormônios esteroides: androgênios, estrogênios e progestagênios (ipc’s na preparação do endométrio p/ implantação).
· Peptídeos gonadais: activina, inibina e folistatina.
· Fatores de crescimento.
· Fatores de origem ovariana retroalimentam hipotálamo e hipófise p/ inibir ou, no pico intermediário do ciclo, ↑ secreção.
COMPONENTES DO CICLO
· Hipotálamo: na base do encéfalo
· Formado por corpos celulares reunidos em núcleos c/ múltiplas conexões (vias afe/eferentes).
· A partir dessas conexões, é influenciado pela secreção de neurotransmissores:
· Noradrenalina (NA): estimula a secreção de gonadotrofinas.
· Serotonina (5-HT): inibe a secreção de gonadotrofinas.
· Dopamina (DA): inibe a secreção de gonadotrofinas; inibe a síntese de PRL.
· Ácido gama-aminobutírico (GABA) e Acetilcolina (ACh): estimulam a síntese e liberação de gonadotrofinas.
· Outras substâncias o influenciam também:
· Melatonina: inibe a secreção de gonadotrofinas e, se produzido de forma elevada na infância, pode inibir o amadurecimento sexual.
· Endorfinas: peptídeos que controlam a liberação de gonadotrofinas (β-endorfinas inibem liberação de FSH/LH)
· Ácido aracdônico: elemento da membrana celular que influencia a resposta das céls aos hormônios; favorece a liberação de gonadotrofinas.
· Substância P: aa encontrado no intestino, cérebro e nervos periféricos c/ ação neurotransmissora nos impulsos dolorosos; seu ↑ é associado a hiperprolactinemia e consequente ↓ das gonadotrofinas (pode resultar num distúrbio menstrual).
· Hormônios hipotalâmicos:
· Hormônio Liberador de Gonadotrofinas (GnRH):
· Decapeptídeo sintetizado e liberado de forma pulsátil pelo núcleo arqueado ou infundibular.
· Captado e transportado pelo plexo capilar até a circulação porta-hipofisária.
· Sua intermitência ocorre pelo curto tempo de meia-vida (2-4 min; pela rápida clivagem proteolítica) e é ipc pois a liberação contínua a longo prazo levaria a dessensibilização hipofisária e ↓ receptores.
· A secreção varia durante todo ciclo: 
→ Fase folicular: pulsos frequentes e ↓ amplitude.
→ Fase folicular tardia: ↑ freq. e amplitude.
→ Fase lútea: ↓ progressiva da freq. e maior amplitude que ↓ progressivamente em 2 sem.
· A modificação da freq. que permite a variação de FSH e LH. 
· Pulsos são modulados pelo sistema NA-DA, que pode ser influenciado por opioides endógenos, catecolestrogênios, esteroides sexuais (adm contínua bloqueia eixo e ovulação), peptídeos ovarianos e até dietas radicais, exercícios físicos e emoções (sist. límbico é 1 componente supra-hipotalâmico que influencia seu funcionamento).
· Hipófise: na sela túrcica
· Dependente do hipotálamo p/ exercer sua atv. secretora.
· Adeno-hipófise (75%): possui, dentre outras, as céls gonadotróficas basofílicas, nas quais o GnRH age p/ estimular a secreção pulsátil de FSH e LH (armazenados em forma de grânulos e secretados pela membrana sob influência de cálcio, adenosina monofosfato e calmodulina).
· Neuro-hipófise: extensões físicas direta do hipotálamo composta de tec. neural, advindas dos núcleos paraventricular e supraóptico; hipotálamo é fonte de toda sua produção hormonal (ocitocina e ADH).
· Hormônios hipofisários:
FSH e LH são glicoproteínas estruturalmente semelhantes, diferindo apenas na subunidade β. 
A pulsatilidade se deve ao GnRH e a modulação da freq. e amplitude se deve à retroação dos esteroides.
Exercem, junto c/ prolactina, retrocontrole sobre a produção de GnRH (feedback em alça curta).
· Hormônio Folículo-Estimulante (FSH): T½ = 4h
· ↑ no final do ciclo anterior → ↑ progressivo na fase folicular inicial → pico no meio do ciclo (↑ em 2x a [ ] normal) → ↓ na fase lútea.
· Atuação:
1. Crescimento folicular: cada folículo tem sensibilidade própria ao FSH e o que possuir maior [ ] de receptores crescerá + e será o folículo dominante (sintetiza inibina e estradiol em maiores [ ] e é conduzido à ovulação), enquanto os d+ sofrem atresia.
2. ↑ nº de receptores de FSH e LH nas céls da graulosa: melhora o funcionamento do corpo lúteo.
3. ↑ síntese e liberação de inibina e activina: ação inibitória e estimulatória seletiva da liberação de FSH.
· Hormônio Luteinizante (LH): T½ = 20 min
· ↓ [ ] na fase folicular → ↑ c/ ↑ estradiol no meio do ciclo → pico estimula diretamente a ovulação (↑ em 8x a [ ] normal) → [ ] + ↑ na fase lútea (estimula corpo lúteo a produzir progesterona).
· [ ] e tempo de duração do ↑ do estradiol que determina a liberação de LH.
· Atuação:
1. Ovulação.
2. Luteinização das céls da granulosa: resultam na produção de progesterona, detectável 12-24h antes da ovulação
3. ↑ produção de androgênios nas céls da teca dos folículos em atresia: o que estimula a libido da ♀.
· Prolactina (PRL): 
· Polipeptídeo secretado pelo lactotrofo c/ ação sobre mamas, ovários, fígado, adrenais.
· Secreção pulsátil relacionada à secreção de dopamina (inibe sua síntese).
· Estimuladores de síntese/liberação: Hormônio Liberador de Tireotrofina (TRH), vasopressina, GABA, β-endorfina, pepitídeo intestinal vasoativo, fator de crescimento epidérmico, angiotensina II, GnRH, manipulação da mama, medicamentos, estresse, exercícios físicos, alguns alimentos.
· Atuação:
1. Regula a síntese de caseína e α-lactalbumina: p/ produção do leite.
2. Mantém os receptores de LH no corpo lúteo: permite adequada produção de progesterona na 2ª fase do ciclo.
· Hipersecreção: disfunção do eixo HHO (c/ secreção acíclica de gonaotrofinas), galactorreia, anovulação e irregularidade menstrual.
· Ovários:
· Gônadas ♀ c/ atv. da 20ª sem. de vida IU até a menopausa que possuem 2 tipos de céls: 
· Céls da teca: sob estímulo de LH, sintetizam testosterona e androstenediona.
· Céls da granulosa: convertem testosterona e androstenediona em estradiol e estrona sob ação da aromatase; produzem inibina, que age sinergicamente ao estrogênio inibindo principalmente a secreção de FSH.
· Responsáveis por:
· Desenvolvimento de folículos imaturos: produção de óvulo c/ capacidade de serem fecundados.
· Produção de esteroides sexuais: síntese de hormônios promotores de alterações que favorecem nidação e desenvolv. da gravidez.
· Classificação funcional:
· Compartimento folicular: secreção de estrogênio e inibina B (produzida e secretada pelas céls da granulosa de folículos maduros por estímulo de FSH; ↑ na fase folicular, ↓ antes do pico de LH, ↑ 2d depois da ovulação, mantém ↓ na fase lútea).
· Corpo lúteo: secreção de progesterona e inibina A (produzida e secretada pelas céls da granulosa luteinizadas por estímulo de LH; ↑ na fase folicular tardia, [ ] máx no pico de LH, leve redução, ↑ em paralelo c/ progesterona e atinge platô no meio da fase lútea e ↓).
· Estroma: secreção de androgênios.
· Hormônios ovarianos:
Os esteroides sexuais são sintetizados em gônadas, suprarrenais e placenta tendo como matéria-prima o colesterol.
Exercem retrocontrole (inibitório na maior parte do ciclo) sobre a síntese e liberação de gonadotrofinas, evitando o desenvolv. de múltiplos folículos gonadais (feedback em alça longa/curta).
· Androgênios:
· Precursores estrogênicos, fundamentais p/ homeostase hormonal ♀.
· Convertidos a estrogênios principalmente pela aromatase em pele e tec. adiposo.
· Androstenedionaé produzida por ovários (50%) e córtex adrenal (50%).
· Desidroepiandrosterona (DHEA) é produzida por córtex adrenal (90%) e ovários (10%), sendo sua forma sulfatada (SDHEA) produzida quase inteiramente no córtex.
· Testosterona é produzida por ovários (25%), córtex adrenal (25%) e conversão periférica de androstenediona (50%).
· Estrogênios: compostos de esteroides de 18 carbonos contendo 1 anel fenólico, havendo estrogênios naturais e Estrogênios Equinos Conjugados (EEC) e seus derivados.
· ↓ níveis séricos na fase folicular inicial → rápido ↑ na fase folicular tardia → pico no meio do ciclo (24h antes do pico de LH) → queda abrupta → pequena recuperação na fase lútea.
· Estrogênios circulantes nas ♀ em idade reprodutiva são combinação de estradiol e estrona.
· 17 β-estradiol: principal e + potente; sintetizado pelos folículos em desenvolv. e pela conversão da estrona.
· Estrona: secretada pelos ovários ou fruto da conversão de androstenediona nos tec. periféricos.
· Estriol: – potente; produzido por conversão periférica em ♀ não-grávidas ou na placenta durante a gravidez (principalmente).
· O principal estrogênio C-18 sintético é o etinilestradiol, usado em ac’s combinados.
· Os principais estrogênios sintéticos não-esteroides são dietilestilbestrol (DES) e moduladores seletivos do receptor de estrogênio (MSREs; tamoxifeno e citrato de clomifeno).
· Progestagênios 
· ↓ níveis séricos na fase folicular → começa a ↑ no dia do pico de LH → ↑ na fase lútea (ação na 2ª fase do ciclo).
· Atuação:
1. Facilita a retroação + do estradiol: contribui p/ ↑ FSH e LH, mas seu ↑ progressivo leva a um efeito de feedback – que atua de modo a terminar o pico de LH.
2. ↑ distensibilidade da parede folicular: que se torna delgada e estriada. 
· São classificados de 2 formas:
De acordo c/ sua origem em:
Derivados da progesterona (17-hidroxiprogesterona), subdivididos em:
1. Pregnanos: 21 carbonos 
Derivados da testosterona (19-nortestosterona), subdivididos em:
1. Estranhos: 18 carbonos.
2. Gonanos: 17 carbonos.
Derivados da espironolactona (17-α-espirolactona), surgindo + recentemente o análogo drospirenona.
De acordo c/ sua geração em:
1ª geração: derivados da testosterona (noretisterona, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, linestrenol e etinodiol) e progesterona (acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de ciproterona e acetato de clormadinona).
2ª geração: derivados dos gonanos (norgestrel e levonorgestrel).
3ª geração: derivados do levonorgestrel (desogestrel, norgestimato e gestodeno)
4ª geração: derivados da espironolactona (ação antiandrogênica, antimineralocorticoide e diurética)
· Ciberninas: regulam o eixo HHO e são produzidas pelas céls da granulosa.
· Inibinas: glicoproteínas compostas das subunidades α, βA e βB que inibem a liberação de FSH.
· Ativinas: substâncias proteicas com ação + na liberação de FSH; mantém equilíbrio c/ inibinas.
· Folistatina: possuem ação – na produção de FSH.
· Leptina: proteína produzida nos adipócitos; informa cérebro sobre a qnt de tec. adiposo no organismo (regulando fome e balanço energético); ↓/↑[ ] desequilibra eixo HHO.
· Fatores de crescimento locais: interferem +mente (IGFs, TGF β, FGF) ou –mente (EGF, TGF α, IGF-BP) na atv. do FSH.
FASES DO CICLO OVARIANO
· Fase folicular: 1-14ºd; inicial e tardia
· Do 1ºd da menstruação ao pico de LH.
· Recrutamento de nova coorte de folículos p/ seleção do folículo dominante (maior nº de receptores de FSH, maior ação local do FSH pela maior [ ] de estrogênio – por maior atv. da aromatase – e expressão de receptores de LH também na granulosa).
· Na fase lútea do ciclo precedente há ↓ progesterona, estradiol e inibina A que libera o retrocontrole – sobre o FSH e promove seu ↑ nos 1ºs dias.
· ↑ FSH sinaliza p/ recrutamento de 15 ou + folículos.
· O folículo destinado à ovulação passa por:
· Folículo primordial: oócito paralisado em diplóteno (prófase I meiótica) envolto por 1 camada fusiforme de céls da granulosa.
· Síntese de RNA e proteínas.
· Mudança no formato das céls da granulosa p/ cuboide.
· Surgimento de junções entre as céls e oócitos p/ troca de nutrientes. 
· Folículo primário: oócito envolto por 2 ou + camadas de céls da granulosa e membrana basal.
· ≠ção das céls do estroma em teca interna e externa (produzirão androstenediona e testosterona sob efeito do LH).
· Padrão de crescimento limitado seguido de atresia (esse padrão é interrompido caso o grupo de folículos responda ao ↑ FSH) 
· Folículo pré-antral: oócito envolto por várias camadas de céls da granulosa que secretam uma matriz glicoproteica (zona pelúcida). 
· Céls da granulosa podem sintetizar as 3 classes de esteroides, mas são produzidos + estrogênios.
· Aromatase converte androgênios em estrogênios induzida pelo FSH.
· ↑ nº de receptores p/ FSH nas céls da granulosa pelo ↑ FSH e estrógenos.
· Folículo antral: oócito envolto por várias camadas de céls da granulosa (cumulus ooforus) c/ cavidade nos espaços intercelulares formada pela coalescência de líquido (antro folicular).
· ↑ produção de líquido folicular por influência de FSH e estrogênio.
· Esse líquido é rico em estrogênio na presença de FSH e em androgênio na sua ausência, que se opõe à proliferação da granulosa e acarreta degeneração do oócito.
· Maior taxa de proliferação.
· ↑[ ] estrogênios.
· Folículo pré-ovulatório: folículo maduro ou de Graaf; céls da granulosa ficam maiores e céls da teca ricamente vascularizadas.
· Oócito prossegue a meiose e quase completa a divisão reducional sob influência de LH (por interrupção da inibição).
· Produz qnt cada vez maiores de estrogênio, c/ pico 3d antes da ovulação.
· FSH induz aparecimento de receptores de LH também nas céls da granulosa, fazendo-o responder melhor ao pico de LH (responsável pela ovulação).
· Fase ovulatória: 14ºd
· Resultado de diversos mecanismos que estimulam a maturação e induzem a rotura folicular do folículo dominante.
· ↑ acelerado de estradiol estimula o pico de LH no meio do ciclo que estimula a ovulação, que ocorre 32-36h após início do ↑ LH e 10-12h após seu pico, havendo, no folículo dominante:
· Recomeço da meiose I.
· Luteinização.
· Ovulação.
· Por ação das gonadotrofinas, desde a fase folicular, há:
1. Acumulo de prostaglandinas E e F;
2. Produção de grande qnt de fator ativador de plasminogênio (consequentemente, plasmina e outras proteases, que ativam a colagenase que digere o colágeno da parede do folículo, o que facilita a liberação do oócito).
3. Produção e depósito de ácido hialurônico em volta do oócito. 
4. Separação do complexo cúmulo-oóforo da membrana da granulosa dentro da coroa radiada.
· A contração das céls musculares da parede folicular, já enfraquecida, resulta rotura folicular c/ extrusão do oócito e líquido folicular p/ cavidade peritoneal.
· Pode haver irritação local e, consequentemente, dor abdominal.
· Óvulo é apreendido pelas fímbrias tubárias.
· Mediadores (prostaglandinas, histamina, neuropeptídios, óxido nítrico) produzidos e liberados após o pico de LH agem no sist. vascular ↑ fluxo sanguíneo intrafolicular e permeabilidade capilar.
· Fase lútea: 15-28ºd
· Da ovulação até a menstruação.
· ↑ [ ] progesterona de forma aguda, c/ pico no 8º dia após ovulação, que atua centralmente e localmente, suprimindo novos crescimentos foliculares.
· Antes da ruptura, as céls da granulosa ↑ tamanho assumindo aspecto vacuolado e acumulam luteína (pigmento amarelo). Quando o oócito é liberado essa estrutura passa a se chamar corpo lúteo ou corpo amarelo.
· ↑ vascularização local favorece o aporte de LDL-colesterol, substrato da síntese de progesterona.
· Capilares penetram na granulosa e atingem a cavidade central preenchendo-a de sangue sob influência de fatores angiogênicos.
· Estrogênio é ipc p/ síntese de receptores de progesterona no endométrio, permitindo que ele possa induzir alterações após a ovulação.
· Pulsos de LH são maiores no início da fase (↑[ ] de progesterona) e ↓ gradativamente (o que favorece a atuação de fatores que levam à luteólise).
· Corpo lúteo entraem processo de degeneração 12-16d após a ovulação, mas se ocorrer gravidez, o hCG mantém seu funcionamento até que a esteroidogênese placentária se estabeleça.
FASES DO CICLO UTERINO
· Endométrio:
· Seu estroma possui matriz de tec. conectivo dispersa entre fibras colágenas e elásticas e 3 camadas: profunda ou basal (inclui os fundos de saco glandulares), média ou esponjosa (reage aos estímulos hormonais) e superficial ou compacta (inclui o colo das glândulas e o epitélio superficial).
· Pode ser dividido morfofuncionalmente em: funcional (2/3 superiores; camadas esponjosa e compacta; responsável por preparar-se p/ implantação do embrião em fase de blastocisto) e basal (1/3 inferior; sofre pouca variação ao longo do ciclo; responsável pela regeneração do endométrio após a menstruação).
· Endométrio menstrual:
· Luteólise ↓ estrógeno e progesterona, ocasionando:
1. Ruptura irregular do endométrio: por interrupção da secreção de glândulas endometriais na ausência de implantação;
2. Reações vasomotoras: espasmos vasculares que levam à isquemia e perda tecidual (também causada por ruptura de lisossomas e liberação de enzimas proteolíticas).
· Prostaglandinas são produzidas em maior [ ] nesse período e a PGF2α (potente vasoconstrictor) intensifica os espasmos arteriolares causando:
1. Isquemia adicional no endométrio;
2. Contrações miometriais: p/ expelir fisicamente o tec. endometrial que descama do útero.
· Fim do fluxo menstrual: vasoconstrição prolongada + colapso tecidual + estase vascular + reparação induzida por estrogênio.
· Endométrio proliferativo:
· Camada basal (intacta) inicia reparação da camada funcional em resposta ao estrogênio.
· Endométrio passa de 2 p/ 10mm de espessura.
· Glândulas endometriais tornam-se alongadas e tortuosas (por intensa atv. mitótica).
· Estroma é denso.
· ↑ céls ciliadas e microvilosas.
· ↑[ ] de receptores de estrogênio, que ↓ após a ovulação por ação supressiva da progesterona (c/ [ ] máx de receptores na fase ovulatória).
· Endométrio secretor:
· Glândulas endometriais em processo progressivo de dilatação.
· Estroma é edemaciado.
· Vasos sanguíneos estão espiralados.
· Céls formam vacúolos característicos contendo glicogênio primeiramente sob o núcleo e seguem p/ luz glandular.
· 7º dia pós-ovulação: edema progressivo no tec. + atv. secretora máx. das glândulas + endométrio preparado p/ implantação.
EFEITOS EM OUTROS ÓRGÃOS
· Muco cervical: produzido pelo epitélio glandular da endocévice; sob efeito de:
· Estrogênio: filância (fluido e elástico), cristalização.
· Progesterona: espesso, turvo e s/ distensibilidade.
· Vagina:
· Epitélio: c/ estrogênio há ação proliferativa e c/ progesterona de proliferação e descamação.
· Mucosa: c/ estrogênio as céls são eosinófilas isoladas e c/ progesterona as céls são basófilas dispostas em grupos c/ dobras nas bordas e grande n° de leucócitos.
· Mamas:
· Fase proliferativa: rápido desenvolv. do tec. epitelial e grande nº de mitoses.
· Fase secretora: dilatação dos ductos mamários e ≠ção das céls epiteliais alveolares em secretoras (acinares).
· Período pré-menstrual: ↑ volume mamário por incremento da circulação local + edema interlobular + proliferação ducto-acinar.
· Menstruação: redução da atv. secretora do epitélio e ↓ edema local.