Aspectos clínicos da disfunção do Ciclo da Ureia e do Metabolismo Energético Cerebral alterado na modulação de receptores e transportadores de glutamato na hiperamonemia aguda e crônica

Prévia do material em texto

Bioquímica
Painel Bioquímico
Aspectos clínicos da disfunção do Ciclo da Ureia e do Metabolismo Energético Cerebral alterado na modulação de receptores e transportadores de glutamato na hiperamonemia aguda e crônica
Catabolismo dos aminoácidos
Catabolismo dos aminoácidos
Ciclo da Ureia
Ciclo da Ureia
 O ciclo da ureia consiste em uma série de reações enzimáticas que convertem a amônia, liberada durante o catabolismo das proteínas, em ureia.
 A ureia, a principal escória nitrogenada, é então excretada na urina. 
 Há cinco enzimas envolvidas no ciclo da ureia: 
-carbamoil-fosfato sintetase (CPS), 
-ornitina-transcarbamilase (OTC), 
-arginino-succinato sintetase (AS), 
-arginino-succinato liase (AL), 
-arginase
Defeitos no Ciclo da Ureia
 Distúrbios do ciclo da ureia resultam na hiperamonemia. 
 Os níveis elevados de amônia plasmática são altamente neurotóxicos aos seres humanos
Todos os defeitos genéticos são herdados como traços autossômicos recessivos à exceção da deficiência da ornitina-transcarbamilase (OTC), que é herdada como um traço ligado ao X.
Hiperamonemia
Concentrações elevadas de amônia no sangue devido a deficiência enzimática no ciclo da ureia e a consequente falha na síntese desta;
Sinais e sintomas da hiperamonemia são geralmente de natureza neurológica e variam desde distúrbios cognitivos leves e alterações psicomotoras até o funcionamento intelectual prejudicado, alterações de personalidade, níveis alterados de consciência e disfunções neuromusculares.
Dividida nos tipos I e II – ambos podem resultar em encefalopatia hiperamonêmica e danos cerebrais irreversíveis se não forem tratados precocemente. ;
Hiperamonemia tipo I
• Enzima deficiente: carbamoil-fosfato sintetase I (CPS) 
• Responsável pela união do CO2 (vindo da respiração mitocondrial, sob a forma de HCO3-) com o NH4+ (vindo da desaminação), formando o carbamail fosfato na matriz mitocondrial. Para acontecer essa união são gastos 2 ATP.
CO2 + NH4 + 2 ATP
Carbamil fosfato + 2 ADP + 1 Pi
Carbamoil fosfato sintase
Deficiência da carbomoil-fosfato sintetase I
 A deficiência de CPS1 é devido a mutações no gene CPS1 (2p) que codifica o CPS1;
Mutações neste gene levam a uma interrupção no ciclo da ureia e o excesso de nitrogênio não é convertido em ureia para ser excretado pelos rins, levando a hiperamonemia;
É recomendada uma dieta c/ baixo teor de proteína natural e suplementos de aminoácidos essenciais;
O transplante hepático precoce para aqueles com CPS1D de início neonatal pode corrigir anormalidades metabólicas, mas não reverte quaisquer complicações neurológicas.
O ácido orótico urinário é baixo e esta indicação ajuda a diferenciar a deficiência de carbamilfosfato sintetase da deficiência de ornitina-transcarbamilase (OTC). 
Hiperamonemia tipo II
• Enzima deficiente: ornitina-transcarbamilase (OTC), 
• Catalisa a reação em que o carbomoil-fosfato doa seu grupo carbamoila para a ornitina (aminoácido não protéico), formando citrulina, a qual passa do mitosol para o citosol.
Hiperamonemia tipo II
 A deficiência de ornitina-transcarbamilase é um defeito do ciclo da ureia relacionado ao cromossomo X. 
 Afeta predominantemente indivíduos do sexo masculino no período neonatal. 
Mutações que abolem completamente a atividade da OTC resultam na forma severa de início neonatal enquanto mutações que levam à diminuição da atividade de OTC resultam no fenótipo de início tardio.
 O ácido orótico urinário e carbamoil fosfato se encontram elevados.
Baixas concentrações de Citrulina.
Diagnóstico
Dosagem de enzima feita em material obtido por biópsia hepática
Exame físico (fígado aumentado e circunferência cefálica menor que a normal)
Exame de urina (pH, presença de glutamina, uracila e amônia)
Exame de sangue (dosagem de amônia e glutamina)
Sinais e Sintomas
Recém – nascidos, lactentes e pré – escolares:
Vômitos
Déficit no ganho de peso
Sonolência
Convulsões
Hipertonia muscular
Tremores
Discurso inarticulado
Edema cerebral
Distúrbios visuais
Retardo mental
Pode levar ao coma e ao óbito
Hiperamonemia
Durante a hiperamonemia aguda, a síntese de glutamina in vivo é aumentada como um meio para desintoxicar a quantidade excessiva de amônia. A formação de glutamina nesta condição pode, no entanto, ser uma faca de dois gumes, porque a entrada de glutamina na mitocôndria de astrócitos seguida de desamidação pode levar a uma liberação de amônia intramitocondrial.
GLUTAMINA
GLUTAMATO
Déficit de energia cerebral induzido por amônia
As consequências da hiperamonemia
Aumento da excreção de glutamina
Baixo nitrogênio uréico sanguínea
Letargia, hipotonia e irritabilidade
Convulsões e coma
Alta excreção de uracila
Acúmulo de carbamoil fosfato e amônia
 Hiperamonemia
Tratamento
 Hemodiálise e transfusão o mais cedo possível e é seguido por tratamento endovenoso com benzoato de sódio e fenilacetato.
 Tratamentos longos envolvem dieta baixa em proteína com suplementação de aminoácidos essenciais.
Bibliografia
Stryer Lubert – Bioquímica
Lehninger - Principles of Biochemistry
NATESAN. V.; MANI. R.; ARUMUGAM. R. Clinical aspects of urea cycle dysfunction and altered brain energy metabolism on modulation of glutamate receptors and transporters in acute and chronic hyperammonemia. Elsevier, Índia, Review Article.