Metabolismo de lipídios

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Metabolismo de lipídios 
• Com 7 dias após o nascimento, a glicólise e a oxidação de lactato diminuem a níveis semelhantes aos do 
coração adulto, e o metabolismo predominante passa a ser a beta-oxidação de ácidos graxos, que são o 
substrato preferencial dos cardiomiócitos para a geração de energia na vida adulta 
• Essa alteração de preferencia do substrato energético e no perfil do metabolismo energético é 
acompanhada por alterações na expressão gênica de proteínas, com hipo-expressão de enzimas glicolíticas e 
hiper-expressão de enzimas do ciclo do ácido tricarboxílico e da beta-oxidação 
• Biogênese mitocondrial → aumento da capacidade oxidativa de células cardíacas 
• O metabolismo cardíaco requer níveis elevados de ATP 
Produz e consome de 3,5 a 5kg de ATP diariamente 
• ATP cardíaco: 98% por processos oxidativos; 2% por glicólise anaeróbia 
PLASTICIDADE DO CORAÇÃO 
• PLASTICIDADE METABÓLICA DO CORAÇÃO: quando o órgão usa substratos alternativos 
Em jejum prolongado, o coração tem ajuda do fígado: o fígado sintetiza CORPOS CETÔNICOS 
• CORPOS CETÔNICOS: acetoacetato, beta-hidroxibutirano, acetona (volátil, então não tem um papel 
primordial) 
 
 
-As moléculas de acetil-CoA geradas pela beta-oxidação no fígado pode ser desninhadas para a manutenção do ciclo 
do ácido cítrico 
-Alguns níveis de acetil-CoA são direcionadas para a síntese de corpos cetônicos → outra rota chamada de 
cetogênese 
-O fígado só produz esses corpos cetônicos, porem não consegue utiliza-los → coração, musculo liso, cérebro 
• Beta-hidróxibutirado → gera acetil-CoA e liberação de NADH2 → usado no ciclo de Krebs 
 
 
 
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DISTURBIOS RELACIONADOS OU ERROS INATOS DO METABOLISMO 
• Uma das mais frequentes causas de óbito no primeiro ano de vida 
• Segundos estudos, de 3 a 6% das causas de morte do recém-nascido são caracterizadas como SUDI (sudden 
unexpectec death in infancy) em decorrência de erro inato do metabolismo (EIM) 
• A deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD), um defeito de beta-oxidação de ácidos 
graxos, parece ser o principal EIM associado a SUDI 
• Muitos erros inatos do metabolismo são tratáveis, e seu diagnóstico e tratamento precoces poderiam 
prevenis a ocorrência de SUDI 
SOBRE EIM 
• São enfermidades relativamente raras individualmente 
• Representa uma vasta, diversa e heterogênea coleção de condições genéticas que são uma causa 
significante de morbidade e mortalidade, principalmente na infância 
• A maioria dos EIM é causada por deficiências enzimáticas ou defeitos em proteínas de transporte 
• Os sintomas são variados e a gravidade depende da rota metabólica afetada bem como do metabólito 
acumulado 
• Atualmente são conhecidos aproximadamente 1000 EIM, com uma incidência total estimada em 1:800 
CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA DOS ERROS INATOS DO METABOLISMOS 
♦ GRUPO 1: Distúrbios que afetam o metabolismo intermediário de pequenas moléculas 
♦ GRUPO 2: Distúrbios que envolvem o metabolismo energético 
-Defeitos mitocondriais são os mais graves e geralmente sem tratamento → defeitos em enzimas que 
cooperam com a rota da beta-oxidação 
♦ GRUPO 3: Distúrbios envolvendo moléculas complexas 
SINTOMAS QUE PÇODEM INDICAR UM DISTÚRBIO METABÓLICO 
 
• METABOLISMO DE ÁCIDOS GRAXOS 
I. Doenças mitocondriais de beta-oxidação de 
ácidos graxos: está entre os distúrbios mais 
comuns 
-A MCAD é a principal 
II. Deficiência de acil-CoA desidrogenase de 
cadeia muito longa – VLCAD 
III. Deficiência de acil-CoA desidrogenase de 
cadeia média – MCAD 
IV. Múltiplas deficiências de acil-CoA 
desidrogenases 
V. Deficiência da desidrogenase de 3-hidroxi-
acilCoA de cadeia longa 
VI. Doenças de transporte da carnitina e do ciclo 
da carnitina 
VII. Deficiência do transporte da carnitina 
VIII. Deficiência da carnitina palmitoiltransferase I 
IX. Deficiência da carnitina-acilcarnitina 
translocase 
X. Deficiência da carnitina palmitoiltransferase II 
 
 
 
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• A MCAD → essa deficiência se dá devido a uma herança autossômica recessiva → mutação em que a 
substituição da lisina por ácido glutâmico 
-é uma doença mitocondrial de beta-oxidação de ácidos graxos 
-Esse defeito pode promover um bloqueio total da rota metabólica (beta0oxidação) → tem como consequência o 
acúmulo de acil-CoA graxo e um déficit nos produtos (acetil-CoA e as coenzimas que movimentam o ciclo de Krebs e 
a cadeia transportadora) → gera uma lipotoxicidade que afeta tanto a integridade quanto a função dos órgãos 
-Os pacientes afetados por essa deficiência geralmente são assintomáticos e os sintomas são precipitados por 
períodos de jejum ou de outras formas de estresse metabólico, usualmente associados a infecções virais ou 
bacterianas 
-Responsável por 5% dos casos de morte súbita em neonatos 
-RESUMINDO: há uma disfunção mitocondrial nessa doença que resulta no bloqueio da oxidação de ácidos graxos 
-Essa lipotoxicidade diminui a liponeogênese sobretudo hepática, que é responsável por 90% dessa rota para 
manutenção da glicemia; além de diminuir a velocidade do ciclo do ácido cítrico 
A enzima MCAD bloqueia uma importante via da beta-oxidação que gera, de uma forma sistêmica, uma 
lipotoxicidade 
A LIPOTOXICIDADE – EXCESSO DE ÁCIDOS GRAXOS LIVRES 
Acúmulo de ácidos graxos livres → quadro de citocinas pró-inflamatorias instalado; além de promover uma 
alteração no receptor tirosona quinase → alteração conformacional que resulta na resistência periférica a insulina 
→ causa a resistência a insulina 
-Os ácidos graxos livres não passam pela beta-oxidação 
 
-Esse defeito gera a DESCOMPENSAÇÃO METABÓLICA AGUDA: ocorre uma sobrecarga metabólica do fígado, que 
acaba não suprindo o organismo 
-Em condições de jejum onde ocorra o estresse metabólico: a via alternativa é a síntese de corpos cetônicos pelo 
fígado → aciona a rota de beta-oxidação 
PQ A MCAD DIMINUI A SÍNTESE DE CORPOS CETÔNICOS: pois a MCAD é a primeira enzima da rota cíclica da beta-
oxidação e, em sua ausência há o acumulo dos acil-CoA graxo e consequentemente não haverá o encurtamento da 
cadeia e nem a liberação de acetil-CoA → comprometimento da via alternativa de produção de corpos cetônicos 
O fígado procura compensar não so a glicemia, mas o aporte energético de outros tecidos e órgãos → a inativação 
 
 
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das duas rotas há uma hipoglicemia hipocetótica 
-Há também a redução da ureagênese → hiperamonemia 
-Essas três condições metabólicas gera um risco de dano neurológico, culminando para uma encefalopatia hepática 
• DEFICIÊNCIA DA L-CARNITINA 
-As causas de deficiência de carnitina compreendem: 
a) Ingestão inadequada (dietas da mota, falta de acesso, nutrição parenteral ao longo do prazo) 
b) Incapacidade de metabolizar a carnitina em razão de deficiências enzimáticas (deficiência de carnitina 
palmitoiltransferase) 
c) Diminuição da síntese endógena de carnitina decorrente de disfunção grave do fígado 
d) Perda excessiva de carnitina decorrente de 
diarreia, diurese e hemodiálise 
e) Distúrbio hereditário em que a carnitina 
extravasa dos túbulos renais 
f) Aumento das necessidades de carnitina em 
estado de cetose e alta demanda de oxidação de 
gordura (durante doenças críticas como a sepse 
ou queimaduras extensas. Após grande cirurgia 
do trato gastrointestinal) 
g) Níveis musculares de carnitina reduzidos por 
conta de dano mitocondrial (por exemplo 
devido ao uso de zidovudina) 
h) Uso de valproato 
-A carnitina tem relação com a beta-oxidação na 
mitocondria 
-é uma molécula organica derivada de 
metionina e lisina → obtida em 75% dos casos 
por dieta e também por biossíntese endogena 
(rins e fígado 25%) 
• CT: transportador de carnitida → crucial pra 
internalização da carnitina 
• CPT I: carnitinapalmitoil transferase I → CAT 
1 → essa enzima transfere a carnitina 
disponível na célula para a molécula de LC-A 
carnitina → esse complexo é reconhecido pela 
CACT 
• CACT: enzima acilcarnitina translocase: está 
ancorada na membrana mitocondrial interna 
→ internaliza para a matriz o complexo, onde 
entra em ação CAP 2 
• CPT II: carnitina palmitoil transferase II → 
recicla a carnitina (liberação) e marca o LC-A 
com a coenzima A → chamado de acil-CoA 
graxo que, então, é o substrato para a beta-
oxidação 
 
 
 
 
 
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OS DEFEITOS NO CICLO DA CARNITINA: 
 
-Recém nascidos Japão, Austrália e EUA 
• SINTOMAS: perda de apetite, hepatomegalia, irritáveis, letárgicas, gastroenterites, infecção do trato 
respiratório, hipoglicemia, com teor reduzido de corpos cetônicos na urina, hiperamonemia – coma e morte 
• TRATAMENTO: suplementação de carnitina: 
Melhora do peso corporal 
-Esteatose hepática reduzida 
-Redução de AGL após carga de glicose 
-Estímulo da biogênese mitocondrial e oxidação de AG 
-L-carnitina parece reduzir a gravidade da descompensação metabólica – liga-se aos metabólitos tóxicos 
acumulados = excreção 
• FORMULA METABÓLICA CARDÍACA: Cápsulas – 1 CP VO 2X dia 
-Magnésioa Glicil Glut – 200mg 
-Coenzima Q10 – 200mg 
-L-carnitina – 500mg 
-Resveratol – 0,5mg 
• Principais achados neuropatológicos dos pacientes com deficiência de MCAD: microcefalia, edema cerebral 
e anomalias no lobo frontal 
-Em muitos casos ocorre acúmulo microvesicular de lipídeos no fígado, similar ao acúmulo observado em 
pacientes com síndrome de Reye. 
-Também pode ocorrer rabdomiólise, acúmulo microvesicular de lipídeos entre as miofibrilas e de glicogênio 
detectados por biópsia muscular 
• REPERCUSSÃO METABÓLICA: a maioria das doenças de beta-oxidação de ácidos graxos impedem o uso de 
gordura ou proteína como fonte alternativa durante períodos de jejum e/ou períodos de aumento de 
demanda metabólica 
-São sintomas de doenças metabólicas ocultas: hipoglicemia e acidose metabólica