Carcinogênese: Processo de Formação do Câncer

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Carcinogênese 
É todo processo de transformação 
neoplásica maligna que leva à formação de 
câncer, pela transformação de uma célula 
normal em mutante. 
A carcinogênese é um processo de 
múltiplas etapas resultante do acúmulo de 
múltiplas alterações genéticas que 
coletivamente dão origem ao fenótipo 
transformado. Trata-se, portanto, de um 
processo complexo – que envolve diferentes 
classes de genes e clones de células capazes 
de se multiplicarem automaticamente, 
invadirem tecidos vizinhos e gerarem 
metástases –, dependente de fenômenos 
genéticos e epigenéticos herdados e/ou 
esporádicos e multifásico. 
Etapas da Carcinogênese 
(Modelo de Carcinogênese Química) 
Fase pré-clínica: 
1. Iniciação: mutação(ões); 
2. Promoção: multiplicação da célula que 
foi iniciada (mutada); 
3. Crescimento tumoral: ativação de 
oncogenes, inativação de genes 
supressores tumorais e alteração de 
genes que regulam a apoptose. 
Ocorre, então, a expressão de produtos 
gênicos alterados, perda dos reguladores - 
expansão dos clones e mutações adicionais, 
que conduzem à fase clínica. 
Fase clínica: 
4. Progressão tumoral: avanço para 
quadro de neoplasia maligna/câncer, 
pela aquisição dos atributos de 
malignidade = crescimento excessivo, 
invasividade, escape imunológico, 
invasão local e metástases. 
A carcinogênese envolve mutação, que 
pode ser espontânea (rara), adquirida (mais 
comum) ou herdada (<10%). A mutação se dá 
pela ação de agentes carcinogênicos em 
células alvo – células de reserva ou basais dos 
epitáfios, células-tronco e células em G0 – que 
lesam o DNA. 
Agentes Carcinógenos 
 
Agentes Carcinógenos Físicos 
1. Radiações Ionizantes 
As radiações eletromagnéticas (raios-X 
e gama) e partículas (alfa, beta, prótons e 
nêutrons) são todas carcinogênicas, pois 
possuem potencial para causarem: provável 
lesão direta no DNA (mutação - radicais 
livres); ativação de vírus oncóticos latentes; e 
ativação de protooncogenes a oncogenes. 
 Ex.: acompanhamento dos 
sobreviventes das bombas de 
Hiroshima e Nagasaki  Inicialmente 
houve aumento acentuado na 
incidência de leucemias 
(principalmente leucemia mielocítica 
aguda e crônica). Depois, houve um 
período de latência médio de 7 anos, 
seguido por incidência de diversos 
tumores sólidos (mama, cólon, tireoide 
e pulmão). 
Os raios X possuem efeitos dose-
dependente, cumulativo e irreversíveis. Seu 
efeito carcinogênico foi descoberto quando 
se comprovou uma alta incidência de câncer 
de pele, principalmente nas mãos, e um 
aumento da mortalidade por leucemia nos 
radiologistas pioneiros. Os cuidados 
erradicaram os riscos de carcinogênese entre 
estes, mas as radiações terapêuticas e 
diagnósticas ainda são uma fonte de risco 
para o paciente. 
2. Raio Ultravioleta 
Derivados do sol, os raios ultravioletas 
levam a maior incidência de câncer de pele. O 
grau de risco depende do tipo de raio UV 
(UVB>UVC>UVA), da intensidade da exposição 
e da quantidade do manto protetor de 
melanina. Os tipos de raios UV são: 
 UVA; 
 UVB: responsáveis pela indução dos 
tumores cutâneos. Causam a formação 
de dímeros de pirimidina no DNA, que 
podem ser corrigidos via exclusão de 
nucleotídeos, através do reparo do 
DNA; na exposição solar prolongada, a 
via é sobrecarregada e ocorre lesão do 
DNA. 
 UVC: tem efeito mutagênico, mas 
podem ser filtrados pela camada de 
ozônio em volta da terra. 
3. Traumatismo crônico 
O traumatismo crônico poderia 
funcionar como um promotor (não gerador 
de mutação) de proliferação celular. Uma 
irritação prolongada/crônica atuaria como 
um agente promotor, promovendo uma 
inflamação crônica, com consequente 
liberação de mediadores químicos/citocinas 
inflamatórias, e estimulando a proliferação 
celular. 
 Ex.: irritação crônica por bordas 
pontiagudas de dentes fraturados, 
dentaduras mal adaptadas ou 
piercings aumentam as chances de 
câncer da cavidade oral. 
Agentes Carcinógenos Biológicos 
Os vírus oncóticos raramente 
desencadeiam uma reação inflamatória 
típica, mas provocam transformações 
neoplásicas nas células. 
1. Vírus RNA Oncogênico 
Os vírus RNA oncogênicos são 
retrovírus que possuem uma enzima 
transcriptase reversa que utiliza o RNA do 
vírus como modelo para a transcrição de uma 
cópia de DNA em células novas. A cópia do 
DNA viral inserido no genoma da célula 
hospedeira é denominada provírus. 
O human T lymphotropic virus type 1 
(HTLV-1) é semelhante ao vírus da AIDS e 
apresenta tropismo por células T (CD4+). Está 
associado à uma forma de leucemia/linfoma 
de células T e sua transmissão é pela via 
sexual, hemoderivados ou amamentação. 
O HTLV-1 é um vírus esporádico nos EUA 
e endêmico em certas partes do Japão e na 
bacia do Caribe, América Central e América do 
Sul. A leucemia só se desenvolve em 3-5% dos 
infectados, depois de um grande período de 
latência (40-60 anos). Além da leucemia, esse 
vírus está associado à um distúrbio 
neurológico desmielinizante (paraparesia 
tropical espástica), assim como também à 
uveíte e artrite nas áreas endêmicas. 
 
2. Vírus DNA Oncogênico 
Os vírus DNA oncogênicos possuem 
DNA viral diretamente inserido no DNA da 
célula hospedeira (mutagênese insercional). 
a. Papiloma Vírus Humano (HPV) 
Está relacionado a verrugas (benignas 
e malignas). Aproximadamente 70 tipos de 
HPV foram identificados, dentre eles: 
 Subtipos 1, 2, 4 e 7: associados aos 
papilomas escamosos (verrugas); 
 Subtipos 6 e 11: tem baixo risco; causam 
lesões de baixo grau no colo uterino; 
 Subtipos 16 e 18: tem alto risco; relação 
com o câncer cervical; 
 Subtipos 31, 33, 35 e 51: alto risco para 
câncer de colo uterino, porém em 
menor frequência; 
O potencial oncogênico do vírus está 
relacionado com produtos genéticos virais 
que agem para transformar e imortalizar as 
células - proteínas E6 e E7. E6 se liga com p53 
(responsável por induzir apoptose na 
agressão do genoma), enquanto E7 se liga 
com Rb (responsável pelo “freio" do ciclo 
celular), induzindo a degradação de p53 e Rb 
e, consequentemente, induzindo o bloqueio 
da apoptose e a remoção da restrição à 
proliferação celular. 
b. Vírus Epstein-Barr (EBV) 
Vírus da família herpesviridae que 
infecta células epiteliais da orofaringe e os 
linfócitos B. Em pessoas normais, a infecção 
pode ser controlada pela resposta 
imunológica (latente) ou até causar 
mononucleose infecciosa. Em pacientes 
imunossuprimidos – como os africanos com 
malária crônica e outros cofatores ou em 
aidéticos – pode provocar carcinogênese, na 
forma de: 
 Forma africana do Linfoma de Burkitt: 
tumor dos linfócitos B; é o tumor mais 
comum da infância na África Central e 
Nova Guiné (mais de 90% destes 
tumores tem genoma EBV positivo); 
 Câncer Nasofaríngeo; 
 Linfoma B em imunossuprimidos; 
 Doença de Hodgkin. 
c. Vírus da Hepatite B (HBV) 
Existe importante associação entre o 
HBV e o câncer de fígado. O HBV é endêmico 
nos países do Oriente e da África e, do mesmo 
modo, estas áreas apresentam maior 
incidência de carcinoma hepatocelular. 
 Ex.: na Tailândia, pessoas infectadas 
com HBV têm risco 200x maior de 
desenvolver câncer de fígado, em 
comparação com indivíduos não 
infectados da mesma área. 
Em praticamente todos os casos de 
câncer de células hepáticas relacionadas ao 
HBV, o DNA viral está totalmente integrado ao 
genoma da célula hospedeira (assim como 
ocorre com o HPV). O genoma do HBV não 
codifica qualquer oncoproteína e os tumores 
poderiam se desenvolver através de 
mutagênese de inserção. 
 Apesar de não ser um vírus DNA, o vírus 
da hepatite C (HCV) também está 
muito relacionado com a patogênese 
do carcinoma hepatocelular, mas 
devido a sua capacidade de causar 
lesão hepática crônica e inflamação, 
acompanhada por regeneração 
hepática e aumento da atividade 
mitótica, num ambiente alterado 
(efeito promotor) = tendem à 
instabilidade genética e ao câncer. 
Agentes Carcinógenos Químicos 
A maioria dos carcinógenos químicos 
são completos (ação iniciadora+ promotora) 
e pró-carcinógenos (precisam ser 
metabolizados previamente para se 
tornarem carcinógenos). 
 Agentes alquilantes: Ciclosfamida; 
 Hidrocarbonetos aromáticos: 
Benzopireno (elemento da fumaça do 
cigarro), fator de risco para câncer de 
orofaringe (incluindo lábio), laringe, 
esôfago, pâncreas, bexiga e pulmão; 
 Corantes Azo: Betanaftilamina e 
corantes de anilina, possuem risco de 
câncer de bexiga; 
 Carcinógenos de ocorrência natural: 
Aflotoxina B, toxina produzida por um 
 
fungo da casca de grãos (ex.: 
amendoim), o Aspergillus flavus, de 
caráter hepatocarcinógena 
 Nitrosaminas e Amidas: produto da 
ingestão de alimentos ricos em nitritos 
e nitratos, que apresentam risco de 
câncer do trato gastrointestinal (TGI); 
 Asbesto: silicato cristalino; a forma 
anfíbola tem maior risco de câncer de 
pulmão (carcinoma broncogênico) e 
pleura (mesotelioma) e, se associado 
ao fumo, se potencializa o risco; 
 Estrógeno: hormônio relacionado ao 
câncer de endométrio e ao câncer de 
mama. 
Metabolização dos Carcinógenos Químicos 
A maioria dos carcinógenos químicos requer uma ativação metabólica para conversão 
na forma final dos carcinógenos (são pró-carcinógenos). Isso ocorre através da metabolização 
pela monooxigenase dependente do citocromo P-450, mas os genes que codificam estas 
enzimas são polimórficos – com isto, a atividade destas enzimas apresenta variações com 
indivíduos diferentes. 
A susceptibilidade a carcinogênese química é regulada, em parte, pelos polimorfismos 
dos genes que codificam estas enzimas. 
 Ex. 1: o produto do gene P-450, CYP1A1, metaboliza hidrocarbonetos aromáticos 
policíclicos como o benzopireno. 
o Aproximadamente 10% da população branca apresenta uma forma altamente 
induzível desta enzima = associada a maior risco de câncer de pulmão em 
fumantes. 
o As pessoas que fumam pouco mas são portadores do genótipo suscetível CYP1A1 
apresentam risco 7x maior de desenvolver câncer de pulmão em comparação com 
os fumantes sem o genótipo permissivo. 
 Ex. 2: a enzima Glutationa-S-transferase, envolvida na detoxificação dos HCs aromáticos 
policíclicos também é polimórfica. 
o Aproximadamente 50% dos brancos tem este lócus inteiramente deletado; logo, 
apresentam maior risco de contrair câncer de pulmão e bexiga, se forem expostos 
a fumaça do tabaco. 
Alvos Moleculares dos Carcinógenos Químicos 
 70-90% dos agentes químicos que avaliam mutagênese são positivos para o Teste AMES, 
que usa a capacidade de um agente químico de induzir mutação na bactéria Salmonella 
typhumurium; 
 A maioria dos agentes químicos que são mutagênicos in vitro, são carcinogênicos in vivo, 
pois a mutação é somente a primeira etapa; 
 A presença de alguns tipos de lesão de DNA, nos tumores humanos, pode fornecer pistas 
moleculares de sua causa, pois cada carcinógeno produz uma impressão digital que 
pode ligar agentes químicos específico com seus efeitos de mutação. Ex.: mutações de 
p53 nos carcinomas hepatocelulares; 
o As mutações em p53 estão presentes na maioria dos cânceres hepatocelulares e 
nas áreas em que existe relação com a Aflotoxina; 
o 90% destas mutações se apresenta da mesma forma: uma transversão no códon 
249, G:C-T:A, chamada mutação 249ser.