METABOLISMO DOS XENOBIÓTICOS

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BIOQUÍMICA ESPECIAL 
 
 
METABOLISMO DOS XENOBIÓTICOS 
 
Substâncias químicas sintéticas estranhas aos 
organismos a que os mesmos estão expostos. 
Estranhos ao corpo pois não produz. 
Exemplos: drogas, poluentes, herbicidas, inseticidas, 
aditivos alimentares (conservantes), carcinógenos 
químicos (fumaça de cigarro). 
 
Metabolismo: modificação química de uma 
droga/fármaco por organismos vivos. 
Órgãos: FÍGADO, rins, pele, pulmões, tecido nervoso, 
intestino. 
 
Objetivos: converter moléculas pouco polares em 
moléculas mais polares facilitando a sua excreção. 
Aumentando a solubilidade. 
 
Fígado: metabolismo de fármacos (fármacos de 
primeira passagem) 
 
Metabólito ativo 
Metabólito inativo 
Metabólito tóxico 
 
Pela via endovenosa o fármaco vai da circulação 
sistêmica para o fígado e exerce efeito para depois ser 
metabolizado. 
Pela via oral vai do intestino para a veia porta até o 
fígado (efeito de primeira passagem). 
 
XENOBIÓTICO ATIVO – METABÓLITO ATIVO, M. 
INATIVO OU M. TÓXICO. 
XENOBIÓTICO INATIVO – METABÓLITO ATIVO 
XENOBIÓTICO NÃO EXCRETÁVEL – METABÓLITO 
PASSÍVEL 
 
INATIVO → ATIVO 
CORTISONA - biotransformação pró-fármacos – 
HIDROCORTISONA 
ENALAPRIL – não é ativo in vitro. ENALAPRINATO 
Ao ser administrado se metaboliza – vira metabólito 
ativo. 
 
ATIVO → ATIVO 
MORFINA – MORFINA 6-GLICURONÍDEO (50 vezes 
mais potente; uma quantidade menor faz o mesmo 
efeito) OU 3-GLICURONÍDEO (mas é causadora de dor). 
 
ATIVO → TÓXICO 
HALOTANO – ÁCIDO TRIFURORACÉTICO 
 
 
REAÇÕES DE FASE 1) (não sintéticas ou catabólicas) 
OXIDAÇÃO – REDUÇÃO 
HIDRÓLISE 
CICLIZAÇÃO 
DESCICLIZAÇÃO 
(Não passam necessariamente pela fase I; eles podem 
passar apenas pela fase II também) 
 
REAÇÕES DE FASE 2) (sintéticos ou anabólitos ou de 
conjugação). 
CONJUGAÇÃO: ÁCIDO GLICURÔNICO, ACETILAÇÃO, 
METILAÇÃO, SULFATO, GLICINA, GLUTATIONA. 
 
REAÇÃO DE FASE 1) SISTEMAS ENZIMÁTICOS 
PRODUTORES: retículo endoplasmático: citocromo 
P450, Mitocôndria: monoaminooxidade, solúveis: 
amilases, amidases, transferases, esterases, 
desidrogenases. 
 
Citocromo 
Produz no fígado REL 
Metabolismo de esteródes e xenobióticos 
Fármacos CYP1, CYP2 e CYP3 
DEPENDEM DE NADPH E O2. 
 
150 tipos de Citocromo P450 e possuem especificidade 
para substrato 
 
FASE 1) OXIDAÇÃO – REDUÇÃO: 
HIDROXILAÇÃO (-OH) 
OXIGENAÇÃO EM ÁTOMO DE C, N e S. 
N-DESALQUILAÇÃO 
O-DESALQUILAÇÃO 
DESAMINAÇÃO OXIDATIVA (-NH2) 
Aumento de hidrossolubilidade do xenobiótico. 
Maioria depedentes do sistema enzimático do 
citocromo P450. 
Alcança fígado: condensa com citocromo P450 oxidado 
(P450Fe+3); Complexo oxidado vai formar um reduzido 
P450Fe+2, reage com molécula de O2 molecular 
formando fármaco hidroxilado (xenobiótico) 
Aumento solubilidade. P450 não é degradado. 
 
OXIDAÇÕES INDEPENDENTES DO CITOCROMO P450 
1.DESIDROGENAÇÃO alcoóis e aldeídos – álcool 
desidrogenase – etanol 90% 
2.DESAMINAÇÃO OXIDATIVA – monoaminooxidade 
3.DESARBOXILAÇÃO – descarboxilase 
 
REAÇÃO HIDRÓLISE 
Clivagem de xenobióticos por adição de H20. 
Degradação xenobiótico que possuem ligação éster ou 
amida. 
 
REAÇÃO CICLIZAÇÃO 
Proguanil – cycloguanil 
 
REAÇÃO DE DESCICLIZAÇÃO 
Barbitúricos (fenobarbital, tiopental). 
 
REAÇÃO DE FASE II) 
Conjugação com derivados de carboidratos ou 
aminoácidos. 
Ácido orgânico polar altamente ionizado facilmente 
excretado pela urina ou bile. 
D-GLICURONATO, D-ACETATO, D-GLICINA, D-SULFATO, 
D-GLUTATIONA, D-METILA – EXCREÇÃO. 
 
CONJUGAÇÃO COM ÁCIDO GLICURÔNICO 
+importante em vertebrados 
Transfere O e grupo R- para xenobióticos. Glcuronil 
transferase. 
Aspirina, morfina, 2-acetilaminofluoreno 
(carcinogênio). 
Morfina – morfina 6-glicurotíneo. 
 
CONJUGAÇÃO COM ACETATO 
Geralmente ocorre em aminas aromáticas 
Isoniozida, sulfonamidas, hidralazina. 
AcetilCoA – acetil transferase (hepatócitos). 
 
CONJUGAÇÃO COM METILA 
Não aumenta solubilidade 
N-METILAÇÃO – N-METILTRANSFERASE – METADONA 
O-METILAÇÃO – O-METILTRANSFERASES – 
CATECOLAMINAS 
S-METILAÇÃO – S-METILTRANSFERASES 
 
CONJUGAÇÃO COM SULFATO 
Ativação de sulfato, condensação de sulfato com ATP – 
ADP sulfato pronto para transferência do sulfato para 
xenobiótico. 
Minoxidil 
Sulfotransferases 
 
CONJUGAÇÃO COM GLICINA (aminoácido) 
Ácidos aromáticos 
Ácido salicílico, com grupo carboxila ligação anel 
aromático, glicina N-aciltransferase. 
 
CONJUGAÇÃO COM GLUTATIONA GSH – antioxidante 
3 aminoácidos: GLUTAMATO, SISTEÍNA, GLICINA. 
SH – Sítio de ligação de xenobiótico. 
SULFIDRILA DO RESÍDUO DE SISTEÍNA 
 
MECANISMO DE DEFESA 
Xenobiótico potencialmente tóxicos ligados a GSH que 
impede a ação tóxica. 
Ácido mercaptúrico – bile. 
 
FATORES QUE INTERFEREM NO METABOLISMO 
Espécie, Idade, Sexo, Dieta ou estado nutricional, 
Estados patológicos, fatores genéticos. 
 
Espécie: exemplo: antiinflamatório possui tempo de 
meia vida variável. Tempo de metabolizar muito rápido 
resulta em baixa absorção e baixo efeito. Varia a dose 
e em quanto tempo tem que tomar o remédio 
(freqüência). 
 
Idade: recém nascidos possuem algumas enzimas não 
totalmente ativas e os idosos possuem certas enzimas 
já não funcionais. 
 
Sexo: exemplo é um anestesio inalatório que é mais 
ativo em homens (+sensíveis). Ajuste de dose. 
 
Dieta: consumo adequado de proteínas. Obesos, 
medicações lipossolúveis acumulam no tecido adiposo 
e quanto mais tempo no sangue pode desenvolver 
toxicidade. 
Patologias: doenças hepáticas. 
Fatores genéticos: 
CYP: gene que codifica essa proteína não produzido; 
longo tempo na corrente sanguínea, concentração 
plasmática alta, superdosagem. 
Super expresso; muito citocromo para metabolizar ele; 
concentração plasmática não adequada. 
 
INDUÇÃO E INIBIÇÃO ENZIMÁTICA: 
Indução alta na quantidade de CYP. 
CYP29: Substrato: warfarina Indutor: fenobarbitol 
Indutor enzimático, alta atividade; metaboliza mais 
rápido a warfarina; concentração plasmática mais 
baixa; baixo efeito anticoagulante -> trombos. 
Não tem escolha? Faça um ajuste de dose: aumente a 
dose de warfarina e quando parar com fenobarbital 
reajustar para não ter hemorragia. 
 
CYP3A: hormônios esteróides como anticoncepcionais 
e antibióticos: aceleram metabolismo; CYP que 
metabolizam os hormônios; não alcançam 
concentração plasmática suficiente para seu efeito. 
Pode ser usado para acelerar o metabolismo de 
substâncias tóxicas. 
 
Inibição: baixa na quantidade de CYP 
Etanol é metabolizado 90% pela álcool desidrogenase 
que vira acetaldeído e acetato pela enzima acetaldeido 
desidrogenase. O disulfiram age bloqueando a 
acetaldeido desidrogenase assim acetaldeído se 
acumula gerando baixa na pressão arterial, 
taquicardia, dor de cabeça, náuseas. Isso é utilizado 
para que a pessoa pare de beber.