Resumo Farmacologia - Metabolização e Eliminação

Prévia do material em texto

Farmacologia
Metabolização e Eliminação
Metabolização
O fígado é o principal órgão metabolizador do nosso organismo – atividade metabólica mediada pelo sistema microssomal e enzimas microssomais.
O objetivo da metabolização é tornar drogas menos lipossolúveis, menos ativos e facilitar sua excreção.
Sítios de Metabolização: 
· Enzimas microssomais extra-hepáticas (oxidação, conjugação) – atuam no cérebro, pulmões, pele, TGI, rins e bexiga
· Enzimas microssomais hepáticas (oxidação, conjugação - fígado
· Enzimas não microssomais hepáticas (acetilação, sulfatação, GHS, álcool/aldeído desidrogenase, hidrólise, oxidação/redução) – fígado
Importante! 
Lembrar do efeito de primeira passagem – substância dadas por via oral, uma vez absorvida pelo trato gastrointestinal, cai direto na circulação da veia porta e são levadas para o fígado onde podem ser quase que totalmente metabolizado dependendo da substância, de forma que pouca forma da substância ativa chega na circulação geral.
Exemplos: Aspirina, Lidocaína, Propranolol, Verapamil, Morfina, Trinitrato de Glicerina, etc 
Metabolização – reações envolvidas na metabolização
Fase 2
Fase 1
Droga Metabólito Conjugado
Glicuronidação
Desalquilação
Desanimação
Hidrólise
Hidroxilação
Oxidação
Fase 1 
- Catabólica
- Introduzir um grupo reativo polar (ex. -OH) para subsequente conjugação - “funcionalização”
 Fase 2
– Anabólica (Conjugação)
- Farmacologicamente inativa
- Tornar a substância menos lipossolúvel (mais hidrossolúvel) e com carga iônica para facilitar 	 excreção na urina ou na bile
- Mediada por glicuronil transferases, sulfotransferases, glutationa transferases, aminoácido transferases 
Componentes do Sistema CYP 450
1. Citocromo-P450 redutase: 
- Contém FMN e FAD, e requer NADPH e Mg2+
- Transfere dois elétrons para CYP 45:
 Primeiro: Fe3+ para Fe2+
 Segundo: Fe2+.O2 para Fe2+.O2-
2. Citocromo P450 (CYP)
3. Fosfolipídio – para servir como superfície na transferência de elétrons 
4. Eventualmente, o segundo elétron pode ser doado pelo sistema citocromo b5 e citocromo b5 redutase (NADH-dependente)
Componentes do sistema citocromo P450 de retículo endoplasmático. A NADPH-citocromo P450 redutase é ligada pela sua cauda hidrofóbica à membrana, enquanto o citocromo P450 é inserido na membrana. O citocromo b5 pode participar em reações selecionadas mediadas pelo citocromo P450. (Devlin, 1997).
Citocromos P450 – Considerações Gerais
· NADPH + H+ + O2 + Droga ® NADP+ + H2O + Droga oxidada 
· O monóxido de carbono se liga ao Fe(II) heme reduzido e absorve a 450 nm (origem do nome da família)	
· A família de monooxigenases é a mais importante na oxidação de drogas e compostos endógenos no fígado, rim, trato G.I., pele, pulmão
· As CYPs estão localizadas no retículo endoplasmático liso em associação bastante próxima com a NADPH-CYP redutase (razão 10/1) (são conhecidos como fração microssomal)
· Os microssomos são vesículas obtidas a partir da homogeneização de tecidos/células e vem do retículo endoplasmático (liso e rugoso)
As famílias de P450
· Pelo menos 12 famílias de genes CYP tem sido identificada em humanos, e as categorias estão baseadas na homologia das sequências
· A maioria das enzimas envolvidas na metabolização de drogas estão nas famílias CYP 1, 2, & 3. 
· CYP3A4/5 é a principal enzima envolvida no metabolismo de muitas drogas.
· Frequentemente, duas ou mais enzimas catalisam o mesmo tipo de oxidação, indicando especificidade larga e redundante.
· Massa molecular: 45-60 Da
Principais isoformas em humanos:
Fármacos que são metabolizados pelas isoformas acima:
Reações oxidativas catalisadas pelos CYP 450
1. Formação de um metabólito polar inativo: fenobarbital
2. Formação de um metabólito ativo: 
- Certas pró-drogas a base de purinas e pirimidinas para quimioterapia 
- Enalapril (inibidor da enzima conversora da angiotensina) 
3. Formação de um metabólito tóxico:
- Acetaminofeno  NAPQI
Rações catalisadas pelo sistema CYP P450 (oxidases de função mista):
1. Hidroxilação de anéis aromáticos (adição de –OH)
2. Hidroxilação de cadeias laterais (adição de –OH)
3. N-, O-, S-Desalquilação (remoção de –CH3 em N, O e S)
4. Sulfoxidação (adição de O em S)
5. Dessulfuração (remoção de –S)
6. Desaminação (remoção de –NH2)
7. Desalogenação (remoção de Cl, Br, F)
Fatores que regulam o sistema CYP P450:
1. Indução enzimática
· Geralmente resulta em aumento na quantidade (expressão) de CYP 450 que, por sua vez, aumenta a velocidade de metabolização do fármaco e pode reduzir ou aumentar a ação farmacológica do mesmo
· É uma ativação inespecífica: afeta vários fármacos
	Exemplo: barbitúricos
2. Inibição enzimática: compostos que interagem com o grupo heme, e.g., vários antibióticos (macrolídeos, cloranfenicol, etc.), podendo produzir inibição irreversível (inibidores suicidas)
3. Idade: capacidade reduzida em crianças e idosos
4. Sexo: não é um fator muito importante em humanos
5. Genética (farmacogenética): polimorfismos genéticos são responsáveis por boa parte da variabilidade individual
Tipos de Conjugação:
1. Conjugação com glicuronídeo 
· a partir de UDP ácido glicurônico
· UDP-AG transferase: localizada no RE; induzível
· o conjugado é menos ativo que a molécula mãe
· exceção: morfina-6-glicuronídeo
· principalmente em grupos: -OH, -SH, -NH, -COOH
2. Conjugação com sulfato
· a partir de 3’-fosfoadenonsina 5’-fosfosulfato (FAFS)
· adição de um grupo sulfato que é ionizado
· catalisada por sulfotransferases
· o conjugado é menos ativo que a molécula mãe
· exceção: sulfato de minoxidil derivados de N-hidróxi-2-acetilaminofluoreno
3. Conjugação com glutationa, aminoácidos, acetil CoA e S- adenosil metionina
Distúrbios de Conjugação:
Sulfonamida (antibiótico) e bilirrubina
· Bilirrubina é altamente lipossolúvel. Devido à incapacidade de recém-nascidos em conjugar a bilirrubina, a mesma é “estocada” ligada a proteínas plasmáticas na circulação até a criança desenvolver as enzimas de conjugação. 
· A administração de sulfonamida desloca bilirrubina da proteína, que então sofre uma redistribuição, entrando no cérebro através da barreira hematocefálica onde é depositada no gânglio basal e nos núcleos subtalámicos do cérebro, levando à encefalotoxicidade (kernicterus; síndrome do nenê verde). Há pouca excreção de bilirrubina.
(A bilirrubina no neonato deriva da degradação de hemácias) 
>Lesão hepática causada pelo metabólito de paracetamol após saturação das vias de glicuronidação e sulfatação devida a alto dose ingerida (>1,2 g/dia em adulto)
>Antídoto: N-acetilcisteína
Vias de metabolização sem CYP 450
1. Acetilação (-COCH2): N-acetil-transferase (tiazidas)
2. Trans-sulfuração (-SH): sulfotransferases (detoxificação de cianeto)
3. O-, N-, e S-metilação (-CH3): metiltransferases (dopamina)
4. Oxidações de álcool e aldeído: desidrogenases
5. Reduções (inserção de -OH): aldeído redutase (NADH)
6. Hidrólise: esterase e amidases
7. Desaminação: monoamina oxidases (5-HT, NE, dopa, tiramina) e diamina oxidases (putrescina e cadaverina)
Metabolização do Etanol:
Fatores limitantes: velocidade da enzima capaz de metabolizar etanol, velocidade em regenerar o NAD+.
>Dissulfiram inibindo ácido desidrogenase começa o acúmulo de acetaldeído que causa reações alérgicas.
O etanol é altamente lipossolúvel e rapidamente absorvido e distribuído.
- 90% metabolizado; 5-10% na urina ou é expirado
- Metabolização essencialmente hepática
- Sofre efeito de primeira passagem 
- Mostra cinética de saturação
- Lesão hepática devida: 
· ao próprio etanol
· ao acetaldeído 
· à esterificação de ácidos graxos
- Pode influenciar o metabolismo de outros compostos (inibir ou potencializar)
- Dissulfiram: terapia de aversão - rubor, taquicardia, 
 hiperventilação, pânico, angústia
- Metanol: metabolizado em formaldeído e ácido fórmico
Obs: A metabolização do etanol é um exemplo clássico de uma via de metabolização que não depende do CYP 450.
Eliminação
 
Principais Vias:
1. Renal
2. Trato GI – fezes
3. Pulmão(substâncias voláteis – álcool, anestésicos gasosos)
4. Pele-suor
5. Leite materno
6. Lágrimas
Principais Mecanismos
· Filtração Glomerular: funcionam para substâncias abaixo de <20.000Da e retira apenas drogas livres
· Secreção tubular: 
· Transporte por sistemas carreadores para substâncias ácidas ou básicas.
· São relativamente não-seletivos
· Funcionam contra um gradiente
· Potencialmente o mecanismo mais eficaz na excreção
· Difusão através do túbulo renal:
· Pode ocorrer reabsorção de até 99%
· Mais importante para lipossolúveis
· Para substâncias polares, ocorre retenção e concentração
· Questão do PH: ácidas – excretadas com PH alcalino; básicas – excretadas com PH ácido (substâncias ionizadas não são reabsorvidas e substâncias não ionizadas podem ser reabsorvidas.)
Obs: a reabsorção depende do PKa da substância e do PH da urina
Drogas excretadas sem modificação (alguns exemplos):
· 75-100%: Amilorida, hexametônio, galamina clorotiazida, gentamicina, atenolol ampicilina, furosemida
· 50-75%: Anfetamina, cimetidina, procainamida, neostigmina, metildopa, clonidina
· ~50%: Tubocurare
Obs: é preciso cuidado na administração destas substâncias em indivíduos com função renal comprometida.
Eliminação pelo TGI:
Ex: substância por via oral é absorvida, no fígado é metabolizado, parte da substância é eliminada e parte é conjugado, esta parte vai para a bile e depois para o intestino onde possui enzimas que vão quebrar o conjugado e o produto metabólito do fármaco é liberado e reabsorvido, volta novamente para o fígado onde vai ser conjugado novamente e fazendo novamente o ciclo.
Influência da lipossolubilidade e metabolização sobre a eliminação: 
Substância hidrossolúvel – não é muito metabolizada e quando chega no rim é facilmente eliminada
Substância lipofílica – pouca metabolização no fígado, e no rim é pouco eliminada, portanto, continua na circulação por um bom tempo. Existe também substância lipofílica que pode ser parcialmente degradada onde parte se torna hidrofílica conjugada sendo facilmente eliminada e parte continua lipofílica.
A substância lipofílica que é totalmente metabolizada em substância hidrofílica quando chega no rim é quase totalmente eliminada.