Toxicocinética e Metabolismo de Drogas

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Camila Shelly de V. Ramos 
 
TOXICOCINÉTICA 
 
 
• CONCEITO TOXICOCINÉTICA 
-Estudo dos modelos e da descrição matemática 
da disposição cinética (absorção, distribuição, 
biotransformação e excreção) do xenobiótico no 
organismo 
• METABOLISMO DAS DROGAS 
-Principal objetivo da metabolização de drogas? 
↳Transformar compostos lipossolúveis 
(absorvidos pelas células) em hidrossolúveis 
(capazes de saírem na urina quando chegarem no 
rim ou nas fezes quando chegarem no TGI) 
→ORGÃOS METABOLIZADORES 
✓ FÍGADO #principal 
 COMO OCORRE A 
METABOLIZAÇÃO? 
-Droga chega no hepatócito na forma lipossolúvel 
-> absorvida pelo hepatócito -> geração de 
metabólitos hidrossolúveis 
 FÍGADO X INTOXICAÇÃO 
-Causa mais comum de transplante agudo de 
fígado? Intoxicação por paracetamol 
✓ PULMÕES 
✓ TGI 
✓ SUPRARRENAIS 
✓ RINS 
 
→2 FASES DE BIOTRANSFORMAÇÃO 
DOS FÁRMACOS 
-Ocorrem principalmente no fígado 
-Tem como objetivo? Deixar o fármaco mais 
hidrossolúvel para que seja excretado 
✓ REAÇÕES DE FASE I 
-Reações não sintéticas ou de funcionalização 
-Produtos dessa reação? Hidrossolúveis (mas as 
vezes não hidrossolúvel o suficiente, 
necessitando de reações de fase II) 
 OXIDAÇÃO (MAIS IMPORTANTE) 
-O que ocorre? 
↳Oxigênio se liga ao hidrogênio da molécula 
lipossolúvel -> formação de hidroxilas -> 
moléculas mais hidrossolúveis 
-Dependem de sistema enzimático citocromo 
P450 
OBS:SISTEMA ENZIMÁTICO 
CITOCROMO P450 
-Enzimas mais importantes? 
↳CYP3A4 (30-60% do citocromo hepático) -> 
metaboliza 50% das drogas 
↳CYP2D6 (2-5% do citocromo hepático) -> 
metaboliza 25% das drogas 
 
 REDUÇÃO 
 HIDRÓLISE 
✓ REAÇÕES DE FASE II 
-Reações sintéticas ou de conjugação 
-Tem como objetivo? Deixar as moléculas ainda 
mais hidrossolúveis 
OBS:PARACETAMOL X 
METABOLIZAÇÃO DE FÁRMACOS 
-Biotransformação do paracetamol 
↳O paracetamol no fígado é convertido em N-
acetil-p-benzoquinoneimina (tóxico) -> 
precisando ser conjugado para ser excretado -> 
caso não haja conjugação -> alquilação de 
macromoléculas hepáticas -> necrose hepáticas 
Camila Shelly de V. Ramos 
 
 
-Pacientes etilistas x metabolização do 
paracetamol 
Maior risco de intoxicação por paracetamol em 
pacientes etilistas, com dengue, com TB 
↳Etilistas tem aumento de enzimas do citocromo 
P450 (CYP2E2) -> maior formação do metabólito 
N-acetil-p-benzoquinoneimina (tóxico) 
*logo maior risco de intoxicação 
↳Hepatotoxicidade 
-Antídoto para quadros de intoxicação por 
paracetamol? N-acetilcisteína 
• FATORES QUE AFETAM A 
HEPATOTOXICIDADE 
-Diversas drogas possuem o potencial de 
aumentar a atividade do sistema enzimático 
citocromo P450 
↳Logo, haverá mais enzimas metabolizando os 
fármacos 
→INDUÇÃO ENZIMÁTICA 
Corta o efeito da 2° droga 
-Qual o mecanismo? 
↳Indução enzimática do citocromo P450 
-Quais agentes? 
 
-Qual a ação final? 
↳Por estimularem o sistema enzimático 
citocromo P450 -> há aumento da metabolização 
de fármacos que são administrados junto ao 
indutor -> metabolização grande prejudica efeito 
do medicamento -> corta o efeito da 2° droga 
→INIBIÇÃO ENZIMÁTICA 
Aumenta efeito da 2° droga 
-Qual o mecanismo? 
↳Inibição enzimática do citocromo P450 
↳Drogas competem pelo mesmo sítio 
*Pode aumentar a concentração plasmática da 
droga que não consegue ocupar o sítio 
-Quais agentes? 
 
*omeprazol, macrolídeos, toranja 
• HEPATOTOXINAS 
→TOXICIDADE INTRÍNSECA 
-Dose e tempo dependente 
-Independe da genética do paciente 
↳Reproduzível em animais 
-Previsível 
-Exemplo? Paracetamol 
→ TOXICIDADE 
IDIOSSINCRÁSICA/IDIOSSINCRÁTICA 
-Depende da genética do paciente 
(susceptibilidade) 
↳Não reproduzível em animais 
Camila Shelly de V. Ramos 
 
-Não previsível 
↳Esporádica 
-Exemplo? Dipirona (agranulocitose), isoniazida 
no tratamento da TB (neuropatia periférica) 
• ETANOL 
-Alivia a ansiedade, sentimento de bem-estar e 
euforia 
-Maior droga de abuso pelo mundo 
→MOLÉCULA 
-Hidrossolúvel 
-Pequena 
↳Permite a interação com vários sistemas 
OBS:MULHER X HOMEM X ÁLCOOL 
-Mulher -> ausência de desidrogenase no 
estômago 
↳Metabolização/absorção do álcool antes mesmo 
de chegar no estômago (área de absorção maior) 
-> ação mais rápida do álcool em mulheres do 
que em homens 
→METABOLISMO 
✓ ENZIMAS 
-Álcool desidrogenase 
↳Localizada no fígado 
↳Converte o álcool -> acetaldeído 
-Aldeído desidrogenase 
↳Converte acetaldeído -> ácido acético 
 
OBS:ASIÁTICOS X ENZIMAS DE 
METABOLIZAÇÃO DO ETANOL 
-Os asiáticos possuem deficiência da enzima 
aldeído desidrogenase 
↳O que favorece o acúmulo de acetaldeído ao 
consumir etanol -> aumento da concentração de 
acetaldeído -> mal-estar 
OBS:DISSULFIRAM X ALCOOLISMO X 
NÃO É MAIS RECOMENDADO 
-Dissulfiram inibe a enzima aldeído desidrogenase 
↳O que favorece o acúmulo de acetaldeído ao 
consumir etanol -> aumento da concentração de 
acetaldeído -> mal-estar 
#não é mais recomendado 
→FARMACOCINÉTICA 
-Etanol é rápido e completamente absorvido pelo 
TGI 
↳Álcool desidrogenase gástrica 
*menos concentração em mulheres 
*inibida pelo AAS 
-Etanol apresenta duplo comportamento 
↳Indutor enzimático crônico 
↳Inibidor enzimático agudo 
-Etanol x paracetamol 
↳Aumenta risco de hepatotoxicidade 
-Uso de álcool 
↳Reduz eficácia terapêutica: penicilina e 
isoniazida 
*álcool como indutor enzimático 
-Metronidazol, cefotetano, trimetroprim, 
griseofulvina, isoniazida, cloranfenicol, 
sulfonamidas, cefalosporinas de 3° geração 
↳Inibem enzima aldeído desidrogenase -> 
acúmulo de acetaldeído -> mal-estar #efeito tipo 
antabuse #dissulfiram-like 
 
 
Camila Shelly de V. Ramos 
 
→EFEITOS CLÍNICOS E TÓXICOS 
 
-Hepatotoxicidade 
-Formação de tecido fibroso -> cirrose -> 
hipertensão porta 
↳Desvio portal -> varizes 
-Aumento da PA 
↳Se uso crônico 
-AVC hemorrágico 
↳Discrasias 
-Alteração da produção de hormônios sexuais 
↳Nos homens -> estereidogenese -> ginecomastia 
-Acometimento do SNC 
↳Amnesia 
→TRATAMENTO DA INTOXICAÇÃO 
AGUDA 
-Objetivo do tratamento? Prevenir depressão 
respiratória e aspiração do vômito 
-O que fazer? 
↳Hidratação -> admissão de eletrólitos 
↳Tratamento da hipoglicemia e cetoacidose 
↳Manter funcionamento dos sistemas 
cardiovascular e respiratório 
→TRATAMENTO DO ALCOOLISMO 
✓ NALTREXONA (REVIA) 
-Antagonista opioide -> redução do ´´desejo de ir 
atrás da droga´´ 
↳Por bloqueio da via dopaminérgica -> redução 
da sensação de prazer ao beber 
*aumento da dopamina -> sensação de prazer 
 
-Contraindicações 
↳Indivíduo em uso contínuo de álcool 
↳Hepatite 
↳Disfunção hepática 
↳Cautela nos pacientes com lesão hepática 
devido a hepatoxicidade do medicamento 
-Droga mais efetiva 
 
✓ ACAMPROSATO 
 
✓ DISSULFIRAM 
-Inibe a enzima aldeído desidrogenase 
↳Aumenta acetoaldeído -> rubor, dor de cabeça, 
náusea, vômitos, sudorese, hipotensão, confusão 
-Não é mais utilizada 
 
 
 
 
 
Camila Shelly de V. Ramos 
 
OBS:QUESTÕES!!!