Endócrino- Nódulos Tireoidianos

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Nódulos Tireoidianos
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1. INTRODUÇÃO 
A doença nodular da tireoide é caracterizada pelo crescimento desordenado das células tireoidianas, geralmente combinado com o desenvolvimento gradual de fibrose. Essa doença inclui tanto nódulos solitários quanto bócios multinodulares e apresenta etiologias diversas e preponderantemente benignas. No entanto, na presença de um nódulo na tireoide, é fundamental que se afaste a possibilidade de neoplasia maligna.
São lesões comuns à palpação da tireoide em 5% das mulheres e 1% dos homens. Essa prevalência sobe para 19 a 67% quando utilizamos a ecografia. A principal preocupação é a possibilidade de neoplasia maligna de tireoide, cuja frequência é baixa (5% do total de nódulos) e a evolução costuma ser indolente.
É uma condição comum, encontrada em 5% das mulheres e 1% dos homens. Se avaliada por ecografia, a prevalência aumenta para 19% a 68%. A principal preocupação com nódulos de tireoide é a possibilidade de neoplasia maligna de tireoide. Apesar disso, a frequência de câncer de tireoide é baixa (7% a 15 % do total de nódulos) e a maioria dos pacientes com esse diagnóstico costuma ter um bom prognóstico (mais de 90% das neoplasias são papilares ou foliculares). A frequência de nódulos tireoidianos aumenta com a idade e sua história natural é variável.
2. ETIOLOGIA
A doença nodular da tireoide, que contempla nódulos solitários e bócio multinodular, é, portanto, um problema clínico corriqueiro, com etiologias diversas e preponderantemente benignas, mais comum em mulheres, idosos e em regiões com deficiência de iodo. As causas mais frequentes de NT são cistos coloides e tireoidites (80% dos casos), além de neoplasias foliculares benignas (10 a 15%) e carcinoma (5 a 10%). 
O mecanismo de formação de NT é pobremente entendido. Embora o TSH seja o principal estimulador da função celular tireoidiana normal, seu papel como fator de crescimento na doença nodular é controverso. Outros fatores de crescimento atuam diretamente nas células foliculares, porém a relação entre esses fatores e o TSH é complexa e ainda pouco compreendida. Parece que tais fatores estão também envolvidos em mutações que, em muitos casos, determinariam o surgimento da doença nodular tireoidiana.
Nódulos tireoidianos (NT) são um achado clínico comum, com prevalência de 3 a 7% com base na palpação. Além disso, em 20 a 48% dos pacientes com um nódulo tireoidiano palpável, são encontrados outros nódulos na investigação por Ultrassonografia. Os NT são mais comuns em pessoas idosas, em mulheres, em indivíduos com deficiência de iodo e naqueles com história de exposição à radiação. 
A doença nodular da tireoide, que contempla nódulos solitários e bócio multinodular, é, portanto, um problema clínico corriqueiro, com etiologias diversas e preponderantemente benignas, mais comum em mulheres, idosos e em regiões com deficiência de iodo. As causas mais frequentes de NT são cistos coloides e tireoidites (80% dos casos), além de neoplasias foliculares benignas (10 a 15%) e carcinoma (5 a 10%).
	Quadro 1. Principais causas de nódulos tireoidianos
	Bócio coloide ou adenomatoso
	Cistos simples ou secundários a outras lesões da tireoide
	Tireoidites (Hashimoto, linfocítica, granulomatosa, aguda ou de Riedel)
	Doenças granulomatosas
	Neoplasias: adenomas, carcinomas, linfomas, tumores raros, lesões metastáticas
	Doença tireoidiana policística
2.1 Tipos de nódulos tiroidianos
A chamada doença nodular da tireoide pode se apresentar de diversos modos, por exemplo: o nódulo pode ser único ou podem haver múltiplos nódulos espalhados pela glândula, o que é chamado de bócio multinodular; os nódulos podem ser sólidos ou podem conter líquidos no seu interior (cisto da tireoide). Se o nódulo for grande, ele pode ser visível no pescoço e causar sintomas como dificuldade para engolir. Por outro lado, se o nódulo for pequeno, ele pode passar despercebido por anos.
Alguns nódulos adquirem funcionamento independente do resto da glândula e podem produzem hormônios tireoidianos em grande quantidade, provocando os sinais e sintomas de hipertireoidismo.
A maioria dos nódulos tireoidianos são causados por adenomas, que são tumores benignos, ou seja, não são câncer.
Entre os tipos de nódulos mais comuns podemos citar:
· Nódulo coloide: são tumores benignos formados por tecido idêntico ao da tireoide. Podem ser únicos ou múltiplos.
· Adenoma folicular: também é um tipo de tumor benigno da tireoide. Normalmente solitário, o adenoma folicular pode produzir hormônios tireoidianos de forma independente, sendo chamado nesses casos de adenoma tóxico.
· Cisto da tireoide: são os nódulos que contém líquido no seu interior. A imensa maioria dos cistos da tireoide é benigna, porém, alguns cistos que apresentam uma mistura de material sólido e líquido, chamados de cistos complexos, podem ser na verdade um câncer de tireoide com aparência cística.
· Nódulo inflamatório: é um nódulo que se desenvolve devido a uma inflamação da glândula tireoide, geralmente por um episódio de tireoidite. Esse tipo de nódulo também não tem nada a ver com câncer.
· Bócio multinodular: é uma tireoide com múltiplos nódulos, que podem variar de tamanho, desde alguns milímetros até vários centímetros. Quando estes múltiplos nódulos são funcionantes, ou seja, capazes de produzir hormônios tireoidianos, chamamos a doença de bócio multinodular tóxico (ou doença de Plummer), sendo esta, depois da doença de Graves, a principal causa de hipertireoidismo.
· Câncer de tireoide: geralmente são nódulos únicos, sólidos, bem aderidos à tireoide, de rápido crescimento e não são produtores de hormônios. É comum haver a presença de linfonodos palpáveis no pescoço associados ao nódulo maligno.
3. DIAGNÓSTICO
Os nódulos de tireoide geralmente são identificados quando o paciente percebe aumento da região cervical, palpação da tireoide pelo médico assistente ou achado incidental em exame de imagem. A maioria das pessoas com nódulos de tireoide é assintomática, mas os nódulos podem causar sintomas compressivos como disfagia (especialmente nódulos posteriores no lobo esquerdo), rouquidão, tosse e dispneia. Nos nódulos isolados (sem bócio), esses sintomas não são comuns e a primeira recomendação é seguir investigação para outras condições que causam esses sintomas.
O diagnóstico é clínico, com a palpação da região cervical. Quando o paciente apresentar nódulo à palpação, está indicado a solicitação de ecografia para caracterização do nódulo e estruturas adjacentes. A ecografia de tireoide não deve ser solicitada de forma rotineira, apenas se houver suspeita de nódulos à palpação da tireoide. Contudo, pacientes assintomáticos que apresentam achado incidental devem seguir investigação, pois apresentam risco semelhante para neoplasia de tireoide que os demais pacientes.
A maioria dos pacientes é assintomática, mas os nódulos podem causar sintomas compressivos como disfagia, rouquidão, tosse e dispneia. Entretanto, nos casos de nódulos esses sintomas não são comuns e a primeira medida é investigar outras causas mais prováveis. 
São fatores de risco para malignidade: história de radiação da região cervical, história familiar de câncer de tireoide em parente de primeiro grau, crescimento rápido do nódulo, presença de adenomegalias cervicais e rouquidão. 
No exame físico, pesquisar outros nódulos na região da tireoide e avaliar as cadeias de linfonodos cervicais (principalmente a ipsilateral). As características do nódulo, na ecografia, que aumentam a chance de malignidade são: tamanho, hipoecogenicidade, ausência de halo, margens irregulares e infiltrativas, presença de microcalcificações e vascularização central ao doppler. Nenhum achado isolado é diagnóstico de malignidade, porém sua associação aumenta a probabilidade de neoplasia. 
A análise citológica após punção por agulha fina dos nódulos deve incluir preferencialmente a classificação de Bethesda para definição de conduta. 
4. HISTÓRIA CLÍNICA E EXAME FÍSICO
A avaliação do doente com NT requer uma história clínicadetalhada e um exame físico cuidadoso para pesquisa de sintomas e sinais que traduzam uma alteração funcional (hipotiroidismo ou hipertiroidismo) ou anatômica (compressão ou invasão de estruturas adjacentes) da glândula. É fundamental investigar a existência de antecedentes pessoais de exposição à radiação e antecedentes familiares de patologia tiroideia. A palpação cuidadosa da glândula detecta nódulos de tamanho superior a 1 cm e permite saber se o nódulo é solitário ou dominante, de consistência dura ou aderente a planos profundos aquando da mobilização do eixo laringo-traqueal.
Na avaliação inicial do nódulo de tireoide, é importante reconhecer padrões que aumentam a suspeição clínica para neoplasia de tireoide. Deve-se: 
· Realizar medida do TSH: Se o TSH estiver suprimido, o paciente deverá seguir investigação de um possível nódulo-quente e suspeita de hipertireoidismo. Pacientes com nódulos e valores baixos de TSH (não usuários de levotiroxina) devem ser avaliados inicialmente com cintilografia de tireoide com iodo 131. Nódulos hipercaptantes não precisam ser puncionados, pois apresentam um risco praticamente desprezível de malignidade. Essa investigação é realizada pelo endocrinologista, indicando-se o encaminhamento para essa especialidade. 
 Avaliar fatores de risco para malignidade: 
- História de radiação da região cervical; 
- História familiar de câncer de tireoide (familiar de primeiro grau); 
- Crescimento rápido do nódulo ou bócio; 
- Presença de linfonodo cervical aumentado; 
- Rouquidão. 
· Identificar características ecográficas de risco para malignidade: A ecografia de tireoide tem papel fundamental para definir a sequência de investigação ou acompanhamento do nódulo de tireoide; portanto uma descrição adequada desse exame é fundamental. Algumas características ecográficas (quadro 2) aumentam a suspeita clínica de neoplasia de tireoide e reforçam a necessidade de investigação adicional com Punção Aspirativa por Agulha Fina (PAAF).
5. EXAMES LABORATORIAIS E EXAMES DE IMAGEM
5.1 Avaliação Laboratorial 
· Doseamento sérico de TSH
O doseamento sérico de TSH permite quantificar o hormônio produzido pela hipófise e deve ser sempre solicitado na avaliação inicial do nódulo tiroidiano. Esta determinação possibilita identificar estados hipofuncionantes ou hiperfuncionantes da tiroide. Assim, na existência de hipertireoidismo, mesmo que subclínico. Aproximadamente 10% dos doentes com nódulos solitários apresentam TSH suprimida e são hipercaptantes. Nesses casos, a CAAF não está indicada pois só excecionalmente apresentam malignidade. Se a concentração de TSH estiver elevada, o doseamento dos anticorpos anti-tireoperoxidase (anti-TPO) deve ser solicitado para investigar tiroidite autoimune.
Atualmente, a aplicação clínica da determinação de TSH sérica prende-se com: a) diagnóstico de hipotireoidismo primário; b) diagnóstico de hipotireoidismo subclínico; c) avaliação do tratamento com terapia de substituição hormonal; d) confirmação da supressão de TSH no tratamento do câncer de tiroide; e) confirmação da supressão de TSH no tratamento do bócio multinodular. 
· Doseamento sérico de T4 e T3 livres 
O doseamento de T4 (tiroxina) e T3 (triiodotironina) livres permite caracterizar a função tireoidiana do indivíduo com alteração dos níveis de TSH. O uso de T4 livre constitui a avaliação “gold-standard” do estado tireometabólico do indivíduo. Dado que T3 resulta do metabolismo periférico de T4, determinados agentes farmacológicos ou estados metabólicos podem evidenciar valores de T3 falsamente diminuídos. Assim, está indicado apenas o doseamento de T4 livre, reservando-se a pesquisa de T3 livre para casos de suspeita de tirotoxicose ou averiguação da severidade do hipertireoidismo. 
· Doseamento sérico de calcitonina 
Vários estudos têm referido a utilidade da calcitonina sérica em doentes com NT para detecção precoce do carcinoma medular de tiroide (CMT). Contudo a sua determinação não está recomendada na avaliação inicial do NT. O interesse atual da quantificação da calcitonina parece limitar-se a doentes com suspeita clínica ou história familiar de CMT ou neoplasia endócrina múltipla tipo 2. Também deve ser efetuada a determinação da calcitonina se a CAAF é suspeita de CMT. 
· Doseamento sérico de tiroglobulina 
A tiroglobulina está aumentada em diversas patologias da tiroide, como doença de Graves, tireoidite subaguda e neoplasias diferenciadas da tiroide. A dosagem de tiroglobulina sérica é um teste de sensibilidade e especificidade relativamente baixa para diagnóstico de malignidade. Assim, a sua avaliação não é recomendada para definição da natureza benigna ou maligna do nódulo tireoidiano. A determinação de tiroglobulina tem interesse na avaliação de persistência ou recorrência de doença após tireoidectomia total.
5.2 Avaliação por Imagem 
· Ecografia 
A ecografia é o método de imagem preferencial na avaliação da patologia tireoidiana, dada a sua grande sensibilidade e facilidade de acesso. Entre as vantagens da ecografia estão: custo baixo, investigação rápida, aquisição de imagens dinâmicas, possibilidade de realização de biópsias guiadas, fácil acessibilidade e natureza não ionizante da imagem. A alta ecogenicidade do tecido da tiroide e o local superficial da glândula tiroide permitem o uso de transdutores de alta frequência para produzir alta resolução. 
A ecografia permite uma avaliação rápida do tamanho e estrutura da glândula, a identificação de nódulos não palpáveis clinicamente, diferenciando um nódulo único de um nódulo dominante numa tiroide multinodular, bem como a caracterização do tamanho, estrutura e heterogeneidade de cada nódulo. Constitui um excelente método para a detecção de NT com sensibilidade de aproximadamente 95%, superior a outros métodos mais sofisticados como a tomografia computadorizada (TC) ou a ressonância magnética nuclear (RMN). O tamanho do nódulo não é preditivo de malignidade. Contudo, nódulos com tamanho superior a 4cm e diâmetro antero-posterior maior do que transverso têm maior probabilidade de ser maligno. Sabe-se que em doentes com múltiplos nódulos que desenvolvem carcinoma, esta neoplasia nem sempre se localiza no nódulo de maior tamanho. 
A composição sólida de um nódulo constitui a característica ecográfica com maior sensibilidade para malignidade apesar de muitos nódulos sólidos serem benignos, pelo que a utilização exclusiva deste critério é insuficiente. A diminuição da ecogenicidade tem sido associada a um maior risco de malignidade, sendo a maioria dos nódulos híperecoicos benignos. Nódulos com diagnóstico histológico de linfoma ou carcinoma da tiroide são habitualmente sólidos e hipoecoico quando comparados com o parênquima circundante da tireoide. Por outro lado, um nódulo puramente cístico é altamente improvável que seja maligno. Nódulos maioritariamente císticos são geralmente nódulos benignos, que sofreram degeneração cística ou hemorrágica e nunca são cânceres. No entanto, um componente cístico pode ser visto em 13-26% dos cânceres da tiroide e 6% dos carcinomas papilares podem ser predominantemente císticos. Uma aparência espongiforme em mais de 50% do volume do nódulo tem 99,7% de especificidade para benignidade. 
A presença de microcalcificações num nódulo predominantemente sólido aumenta o risco de câncer em cerca de três vezes enquanto a existência de macrocalcificações grosseiras se traduz num aumentam de risco em duas vezes. Também a constatação de margens espiculadas, irregulares ou microlobuladas do nódulo são indícios sugestivos de malignidade. Por outro lado, uma margem mal definida pode ser observada em nódulos benignos ou malignos. O padrão de vascularização também pode ser aferido por ecografia, sendo que nódulos sólidos hipervascularizados têm maior probabilidade de malignidade, em cerca de 42%. 
A ecografia permite ainda detectar gânglios suspeitos na região cervical e revelar compressão ou invasão de estruturas adjacentes à tireoide. A extensão extra-tireoideana para os órgãos adjacentes epresença de metástases ganglionares são sinais altamente específicos de malignidade da tireoide. 
Os achados ecográficos isolados não permitem uma distinção absoluta entre lesões benignas e malignas, pelo que nenhum achado pode ser considerado patognomônico de malignidade. No entanto, a existência simultânea de dois ou mais achados ecográficos suspeitos aumenta o risco de malignidade do nódulo.
 A ecografia é ainda muito útil para procedimentos diagnósticos como a PAAF, procedimentos terapêuticos como aspiração de quistos, injeção de etanol, terapia com laser e monitorização do crescimento do nódulo. A ecografia cervical constitui um meio auxiliar de diagnóstico que deve ser realizado em todos os doentes com nódulo tireoidianos.
· Tomografia computadorizada (TC), Ressonância Magnética Nuclear (RMN) e Tomografia com Emissão de Pósitrons (PET).
A TC ou a RMN não permitem diferenciar lesões benignas de malignas com a mesma aferição da ecografia, pelo que raramente são indicadas. Estes meios são importantes no estudo dos tumores comprovadamente malignos, permitindo a avaliação da extensão local e regional da doença, o correto estadiamento e a ressecabilidade da lesão. 
Permitem avaliar a extensão subesternal do bócio mergulhante, a compressão ou invasão de estruturas adjacentes e a identificação de adenopatias cervicais ou mediastínicas. A RMN tem maior acurácia diagnóstica que a TC na identificação de recorrência ou persistência de doença maligna após tratamento cirúrgico. 
A fluorodeoxyglucose-positron emission tomography (FDG-PET) possibilita a diferenciação entre lesões benignas e malignas, contudo é um método com custo elevado e que não dispensa a realização de PAAF, pelo que permanece com interesse limitado. A utilização de contrastes iodados na TC envolve um atraso de dois a três meses de uso de iodo radioativo, caso este venha a ser necessário, pelo que deve ser evitada sempre que não seja absolutamente necessária. 
· Cintilografia com Radioisótopos 
A cintilografia com radioisótopos utiliza elementos que emitem radiação, geralmente o iodo (123I) ou tecnécio (99mTc). Este método fornece informações de carácter funcional, ao contrário da ecografia que caracteriza a glândula morfologicamente. A sua utilização é recomendada em doentes com TSH diminuída, de forma a avaliar se o nódulo é captante. De acordo com o grau de captação, um nódulo pode ser considerado funcionante ou "quente", se tem maior captação do que a tiroide normal, ou não funcionante ou "frio", se tem uma captação menor que o tecido circundante.
Cerca de 80 a 95% dos nódulos tireoidianos são cintilograficamente inativos ou "frios". Esta diferenciação é importante porque o risco de malignidade é comprovadamente maior nos nódulos frios (8-25%) do que nos nódulos quentes (<5%). A cintilografia não é recomendada na avaliação de rotina de todos os doentes, contudo é um meio complementar importante no estudo do NT num doente hipertireoidiano, permitindo distinguir nódulo tóxico de nódulo não funcionante numa tireoide hipercaptante
6. CARACTERÍSTICAS DE MALIGNIDADE
	Quadro 2 – Características ecográficas do nódulo de tireoide que sugerem câncer de tireoide
	Padrão ecográfico que sugere malignidade
	Características ecográficas
	Características ecográficas
	Alta suspeita
	Nódulo sólido hipoecoico ou nódulo misto com componente sólido hipoecoico E uma ou mais das seguintes características: margens irregulares, microcalcificações, formato mais alto do que largo, evidência de comprometimento extratireoidiano
	> 70 – 90 %
	Suspeita Intermediária
	Nódulo sólido hipoecoico com margens regulares E sem evidência das seguintes características: microcalcificações, comprometimento extratireoidiano e formato mais alto do que largo.
	10 – 20 %
	Baixa suspeita
	Nódulo sólido isoecoico ou hiperecoico E sem evidência das seguintes características: microcalcificações, comprometimento extratireoidiano e formato mais alto do que largo
	5 – 10 %
	Muito Baixa Suspeita
	Nódulo espongiforme, nódulo parcialmente cístico ou sem características suspeitas.
	< 3%
	Benigno
	Nódulos puramente císticos.
	<1%
	Quadro 3- Achados Clínicos que indicam o malignidade em um paciente com nódulo solitário, de acordo com o grau de suspeita. 
	
Alta suspeita
	· História familiar de carcinoma medular ou neoplasia endócrina múltipla 
	· Prévia radioterapia de cabeça ou pescoço
	· Crescimento rápido, especialmente durante a terapia supressiva com L-tiroxina
	· Nódulo muito firme ou endurecido
	· Fixação do nódulo às estruturas adjacentes
	· Paralisia das cordas vocais
	· Linfadenopatia satélite
	· Metástase a distância
	
Moderada suspeita
	· Idade < 20 anos ou > 70 anos 
	· Sexo masculino
	· História de radioterapia de cabeça ou pescoço
	· Presença de sintomas compressivo
	· Nódulo > 4 cm
Em estudos prospectivos e retrospectivos, as taxas de sensibilidade e especificidade para diagnosticar malignidade tireoidiana por meio da história e do exame físico ficaram em torno de 60 e 80%, respectivamente. Convém também comentar que a prevalência de câncer relatada para lesões tireoidianas não palpáveis (varia de 5,4 a 7,7%) parece ser semelhante à descrita para nódulos palpáveis (5,0 a 6,5%). Da mesma maneira, a incidência de câncer parece não diferir em glândulas com nódulos solitários ou múltiplos. Por fim, já foi demonstrado que a frequência de malignidade é comparável em nódulos maiores ou menores de 1 cm.
7. INDICAÇÃO DE PAAF
Indicação de Punção Aspirativa por Agulha Fina (PAAF) Investigação adicional do nódulo de tireoide com PAAF deve ser realizada de acordo com o tamanho do nódulo e o risco de malignidade, conforme apresentado no quadro 4. Destaca-se que nódulos pequenos (< 1 cm) são puncionados em casos especiais: história de risco para câncer da tireoide ou características ecográficas que aumentam a chance desta condição, acompanhado de linfonodo aumentado na região cervical. De maneira geral, nódulos puramente císticos não devem ser puncionados com vistas a diagnóstico, pois apresentam baixo risco para malignidade. Se o cisto for volumoso e acompanhado por sintomas compressivos ou prejuízo estético, a punção aspirativa, com ou sem injeção de etanol, pode ser considerada, assim como o tratamento cirúrgico definitivo. A citologia do cisto deve ser realizada, caso a punção aspirativa seja feita.
	Quadro 4. Nódulo de Tireoide com indicação de PAAF
	
Nódulo sólido: 
 Hipoecoico ≥ 1 cm; ou 
 Isoecoico ou Hiperecoico ≥ 1,5 cm; ou
	
Nódulo sólido-cístico: 
 ≥ 1,0 cm, com componente sólido hipoecoico e uma das seguintes características: microcalcificações, margens irregulares, mais alto do que largo na visão transversal; ou 
 ≥ 1,5 cm independente de suas características; ou
	Nódulo espongiforme ≥ 2 cm; ou	
	Nódulo < 1 cm: 
 Em paciente de alto risco de malignidade1 ; ou 
 Com características ecográficas2 suspeitas e com linfonodo cervical aumentado3
1 - Pacientes de alto risco de malignidade são: pacientes com história pessoal ou em familiares de primeiro grau de câncer de tireoide, radioterapia da linha média ou exposição à radiação ionizante na infância ou adolescência, captação de glicose em PET-TC, mutação em genes associados a câncer medular familiar. 2 São características ecográficas de maior risco de malignidade: nódulo hipoecoico, com microcalcificações, com vascularização aumentada (central principalmente), margens irregulares, mais alto do que largo na visão transversal. Nenhum achado isolado é diagnóstico de malignidade, mas sua associação aumenta a probabilidade de neoplasia. 3 Nos casos de linfonodomegalia cervical suspeita e nódulo de tireoide, existe indicação de realizar biopsia do linfonodo alterado.
8. CLASSIFICAÇÃO DE BETHESDA
Conduta conforme resultado da Punção Aspirativa por Agulha Fina (PAAF) A análise citológica após punção por agulha fina dos nódulos deve incluir a classificação de Bethesda para definição de conduta.
O sistema de Bethesda é a classificação mais consensual para diferenciar os resultados dascitologias obtidas42 (Quadro 5). Cerca de 15 % das citologias são insuficientes para diagnóstico, principalmente em nódulos de conteúdo cístico, hemorrágico ou coloide e hipocelular. Se a amostra for inadequada para análise citológica (categoria I de Bethesda), recomenda-se a repetição da PAAF com intervalo de 3-6 meses, sempre guiada por ecografia. Se o resultado persistir, a cirurgia está indicada em doentes com alta suspeita clínica ou ecográfica de malignidade ou nódulo > 2 cm. 
Doentes com nódulo ≤ 2 cm e baixa suspeita clínica e ecográfica para malignidade devem ser acompanhados. Se a citologia revelar atipia ou lesão folicular de significado indeterminado (categoria III de Bethesda) recomenda-se a repetição da PAAF com intervalo de 3-6 meses. Se esse resultado persistir, está indicada a cirurgia em doentes com alta suspeita clínica ou ecográfica de malignidade ou nódulo > 2 cm. 
Doentes com nódulo ≤ 2 cm e baixa suspeita clínica e ecográfica para malignidade devem ser acompanhados. As neoplasias foliculares não podem ser classificadas apenas por PAAF. Quando a citologia sugere neoplasia folicular (categoria IV de Bethesda), a cintilografia torna-se útil. Se o nódulo for hipercaptante a cirurgia pode ser evitada, enquanto nódulos hipocaptantes devem ser removidos. Cerca de 20% dos nódulos com diagnóstico de tumor folicular são carcinomas foliculares.
	Quadro 5 – Classificação de Bethesda para nódulo de Tireoide e conduta
	Classe
	Descrição
	Conduta
	Risco de Malignidade
	I
	Insatisfatória ou Não diagnóstica
	Repetir PAAF. Se persistir inconclusivo, decisão de cirurgia ou acompanhamento varia com características ecográficas e risco de malignidade, devendo ser compartilhada com paciente. Geralmente indica-se cirurgia diagnóstica se houver padrão ecográfico de alta suspeita, crescimento no acompanhamento ou fatores de risco clínico
	1-4%
	II
	Benigno
	Geralmente não é necessária investigação sequencial ou tratamento. Em alguns casos o acompanhamento ecográfico ou PAAF está indicado (ver texto a seguir).
	0-3%
	III
	Atipia ou Significado indeterminado ou lesão folicular de significado indeterminado
	Considerar repetir PAAF. Se persistir categoria III, decisão de cirurgia ou acompanhamento varia conforme características ecográficas e risco de malignidade, devendo ser compartilhada com paciente. Geralmente indica-se cirurgia diagnóstica se houver padrão ecográfico de alta suspeita, crescimento no acompanhamento ou fatores de risco clínico
	5-15%
	IV
	Neoplasia folicular ou suspeito para neoplasia folicular
	PAAF não tem acurácia para identificar invasão de cápsula. Portanto, deve-se encaminhar para diferenciar lesão benigna de maligna. Geralmente indica-se lobectomia como abordagem inicial. Acompanhamento pode ser realizado em casos selecionados
	15-30%
	V
	Suspeito de malignidade
	Encaminhar para tratamento por alta suspeita de malignidade. Geralmente indica-se lobectomia ou tireoidectomia total. Acompanhamento pode ser realizado em casos selecionados.
	60-75%
	VI
	Maligno
	Encaminhar para tratamento por diagnóstico de malignidade. Indica-se tireoidectomia total na maioria dos casos. Acompanhamento pode ser realizado em casos selecionados
	97-99%
Pacientes com nódulo de tireoide submetidos à PAAF com citologia benigna devem fazer ecografia de seguimento conforme as características da ecografia inicial: 
· Nódulos com alta suspeita: repetir ecografia e PAAF em 12 meses. 
· Nódulos com suspeita intermediária ou baixa: repetir ecografia em 12 a 24 meses. 
Se houver crescimento significativo do nódulo ou desenvolvimento de novas características ecográficas suspeitas, deve-se realizar nova PAAF ou acompanhamento ecográfico em intervalos mais curtos, considerando PAAF se o nódulo continuar em crescimento. 
· Nódulos com muito baixa suspeita: apesar da utilidade do acompanhamento para avaliar o crescimento desses nódulos não estar clara, recomenda-se repetir ecografia após 24 meses.
9. CONDUTAS
Condutas na avaliação de um nódulo tireoidiano variam de um serviço a outro. No entanto, hoje é consenso que a PAAF representa o principal exame de investigação e, sempre que possível, deve ser guiada por US. 
Inicialmente, solicitamos TSH, T4 livre e US. Na ausência de hipertireoidismo, todo nódulo sólido ou predominantemente sólido ≥ 1 cm (ou ≥ 1,5 cm, se for de baixo risco) deve ser puncionado. No caso de nódulos menores (≥ 0,6 e < 1 cm), só indicamos PAAF se houver imagens ultrassonográficas suspeitas de malignidade no nódulo ou em um ou mais linfonodos cervicais. Na dependência do laudo citopatológico, o caso será assim conduzido:
· Categoria I (não diagnóstico ou insatisfatório): submetemos o paciente à nova PAAF (sempre guiada por US), que possibilitará a definição diagnóstica em cerca de 60 a 80% dos casos, sobretudo quando o componente cístico for < 50%. Persistindo a indefinição, indicamos a cirurgia para os pacientes considerados de alto risco pela avaliação clínica e ultrassonográfica (p. ex., presença de sintomas compressivos; nódulos ≥ 4 cm ou nódulos menores que apresentem aspectos de suspeita maior para malignidade à US). Os demais pacientes poderão ser acompanhados clinicamente, com seguimento periódico por meio de US.
· Categoria II (benigno): o seguimento do paciente poderá ser feito com US, inicialmente a cada ano e depois em intervalos maiores. Costuma-se repetir a PAAF uma vez, após 12 meses (particularmente, nos pacientes com aspecto de maior suspeita à US [ver Quadro 23.7]). As recentes diretrizes da ATA recomendam repetir a PAAF apenas diante da detecção de crescimento nodular > 20% em pelo menos duas dimensões, aumento no volume total > 50% ou aparecimento de características ultrassonográficas sugestivas de malignidade. Se a segunda amostra citológica for benigna, as chances de falso-negativo para malignidade são praticamente nulas e não há necessidade de avaliações ultrassonográficas posteriores.
· Categoria III (AUS/FLUS): deve-se repetir a PAAF e, diante da manutenção do resultado, costumamos indicar cirurgia, na dependência dos fatores de risco, aspectos ultrassonográficos e preferência do paciente. Nesta situação, entre pacientes submetidos à cirurgia, o risco de malignidade variou de 6 a 48% (média de 16%). Uma outra opção bastante interessante, se disponível, seriam os testes moleculares (comentados a seguir).
· Categoria IV (FN/SFN): deve-se repetir a PAAF e, diante da manutenção do resultado, costumamos indicar cirurgia, sobretudo nos pacientes com aspectos ultrassonográficos de maior risco, e cujo nódulo não seja hipercaptante à cintilografia. Nesta categoria, o risco estimado de malignidade é de 15 a 30% e, entre os pacientes submetidos à cirurgia, situou-se entre 16 e 33% (média de 26%). Se disponíveis, os testes genéticos podem ser muito úteis na decisão cirúrgica. De fato, nódulos citologicamente classificados como AUS/FLUS ou FN/SFN, e que sejam positivos para mutações de BRAFV600E, RET/PTC ou PAX8/PPARc, têm um risco estimado de malignidade > 95% e devem, pois, ser considerados como categoria similar a carcinoma da tireoide citologicamente confirmado. No entanto, um achado negativo não exclui malignidade (44 a 100% de sensibilidade).
· Categoria V (suspeito de malignidade): deve-se repetir a PAAF e, mantendo-se o diagnóstico, a conduta é sempre cirúrgica, devido ao estimado risco de 60 a 75% para malignidade. Em alguns estudos, esse risco foi confirmado em até 87% das vezes à histopatologia. 
· Categoria VI (maligno): indicamos tireoidectomia total (TT), na grande maioria das vezes seguida de ablação do tecido tireoidiano remanescente com iodo radioativo, 8 a 12 semanas após cirurgia.
No caso de nódulos puramente císticos, não está indicada PAAF, exceto quando são muito volumosos ou quando está programada alcoolização. Indicamos cirurgia para os cistos recidivantes e mais volumosos, bem como para aqueles em que haja uma vegetação sólida intracística à US. Seguem-se clinicamente, pela US, cistos menores, aqueles que permaneceram colabados ou que foram tratadoscom etanol.