Cancer de Tireoide

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Tutoria
M01 – P04
1) Diferenciar Metaplasia, Displasia e Anaplasia;
Metaplasia
· "Mudança na formação (i.e., na DIFERENCIAÇÃO)". Transformação de um tecido já' diferenciado em outro diferente (mais resistente ao ambiente adverso), mas de mesma origem embrionária *. E' uma substituição adaptativa reversível que só ocorre em tecidos renováveis (epitélios e conjuntivos, nunca em músculo ou tecido nervoso.). E' um processo indireto, i.e., a camada de células indiferenciadas de reserva e' que se diferenciam alteradamente.
· Obs: Mesma origem embrionária significa que um tecido epitelial só se transforma em outro epitelial, e um tecido conjuntivo só se transforma em outro conjuntivo, nunca um conjuntivo pode se metaplasiar em epitélio ou vice versa.
· -Tipos:
· Metaplasia Escamosa, Epidermóide ou Córnea: 
Transformação do epitélio simples pseudoestratificado colunar ciliado com células caliciformes das vias aéreas (nos fumantes crônicos e nas broncopneumonias parasitárias), das vias genitais (infeções, traumatismos, intoxicação com Naftalenos clorados e administração de estrógenos - "Stimplants"/bovinos e deficiência de vitamina A), ductos das glândulas salivares (na sialolitíase) e ductos pancreáticos (na pancreolitíase), em epitélio estratificado pavimentoso (mais resistente ao ambiente adverso).
· Metaplasia Óssea: 
Transformação do tecido conjuntivo frouxo ou cartilaginoso de articulações ironicamente irritadas (ex.: traumas constantes) em tecido conjuntivo Ósseo (mais resistente ao ambiente adverso).
· Metaplasia Mielóide: 
Transformação do tecido conjuntivo reticular (estroma, principalmente de órgãos como o Baço, fígado, pulmões e rins) em tecido mielóide na anemia ferropriva crônica intensa (comum em leitõezinhos não suplementados com ferro).
Metaplasia escamosa do colo uterino:
Substituição do epitélio glandular endocervical por células de reserva subcolunares, que se diferenciam em epitélio escamoso (maduro ou imaturo). É uma resposta comum a irritantes, que está presente em quase todos colos uterinos e se localiza na zona de transformação. Não é considerada uma condição pré-maligna. O epitélio escamoso recobre as glândulas endocervicais.
Displasia
· "Distúrbio na formação" - Conceito muito abrangente e confuso. Existe uma tendência a distinguir a displasia quando afetando um órgão (Anatomia Patológica) da displasia quando afetando um tecido (Histopatologia).
· Assim, a displasia, quando afetando um órgão, abrange vários distúrbios do desenvolvimento e crescimento, geralmente processos regressivos, com frequência ligados à condições genéticas. Existem várias entidades nosológicas que aqui se enquadram, como a "Displasia Coxo-Femural" (Comum em cães de raças maiores), a "Displasia fibrosa do osso", a "Condrodisplasia fetal ou acondroplasia", a "Osteogênese imperfeita", etc...
· Já a displasia, quando afetando um tecido, abrange os erros locais do desenvolvimento (Hamartias */ Hamartomas e Coristias **/ Coristomas) e as "Displasias Adquiridas" ou "Hiperplasias Atípicas", que podem ser conceituadas como uma resposta proliferativa atípica e irregular as irritações crônicas, reversível, caracterizada por perda de diferenciação (anaplasia), atipia celular (pleomorfismo e hipercromasia), e atipia estrutural. Tais displasias podem ser enquadradas também no grupo das lesões pré-malignas. 
· -Obs.: 
* Hamartias (gr. "Amartao"= faltar) são erros locais do crescimento no qual um tecido se desenvolve mais que o devido, com células maduras e normais, mas com arquitetura tissular anormal. Quando volumosos e com aspecto tumoral recebem a denominação de Hamartomas. Exemplos: Nevos pigmentados, endometriose interna ou adenomiose (endométrio profundamente no miométrio), hemangiomas, linfangiomas e adenomas hepáticos(?).
** Coristias (gr. "Coristo"= dividir) são erros locais congênitos do desenvolvimento no qual um tecido aparentemente normal se desenvolve heterotopicamente. Quando volumosos e com aspecto tumoral recebem a denominação de Coristomas. Exemplos: Fragmentos de pâncreas nas paredes gástricas, de córtex de adrenal nos rins, nos pulmões e nos ovários, e de endométrio no ovário (endometriose externa).
Anaplasia
É quando a formação celular tem um desvio da normalidade. Depois que se caracteriza uma anaplasia é que se deve dar certeza de uma neoplasia maligna. Para caracterizar uma anaplasia, observa-se uma relação núcleo citoplasmático aumentada. O núcleo estará aumentado em relação ao citoplasma e terá característica de hipercromasia devido ao material genético da célula estar aumentado (núcleo mais evidente).
Anaplasia é a modificação no desenvolvimento de uma célula ou de um tecido, muitas vezes fazendo com que esta célula/tecido perca suas características de forma e função.
2) Compreender Carcinoma e Sarcoma;
O carcinoma é o tipo de câncer mais comum nos seres humanos. Ele surge em praticamente todos os tecidos do nosso corpo. É o câncer que se origina de um tecido epitelial, ou seja, tecido que recobre nossa pele e a maioria dos nossos órgãos. O carcinoma é um câncer maligno. Quando a mutação está bastante acelerada e grande fica complicado o patologista definir onde tudo começou e por isso esse câncer recebe o nome de carcinoma indiferenciado ou carcinoma anaplásico.
O sarcoma é o tipo de câncer menos comum nos seres humanos e são relativamente raros e corresponder apenas a 1% de todos os tumores. Existem mais de 30 subtipos deles, surgem nos tecidos musculares, vasos sanguíneos, ou seja, aproximadamente 80% são provenientes de partes moles e 20% de ossos. O sarcoma também é maligno e atinge as células da mesoderme, diferentes do carcinoma que se apresenta mais na superfície do tecido epitelial. É o tipo de câncer mais perigoso e difícil de se tratar, além disso, são os que mais causam a metástase.
3) Discutir os tipos de Neoplasia de Tireoide e sua patogenia;
Nódulos tireoidianos (NT) são um achado clínico comum, com prevalência de 3 a 7% com base na palpação (Figura 23.1).1–3 À ultrassonografia (US), a prevalência de NT na população geral é estimada em 20 a 76%, percentual similar ao relatado em estudos de necropsia.4,5 Além disso, em 20 a 48% dos pacientes com um nódulo tireoidiano palpável, são encontrados outros nódulos na investigação por US.5,6 Os NT são mais comuns em pessoas idosas, em mulheres, em indivíduos com deficiência de iodo e naqueles com história de exposição à radiação. A taxa de incidência anual estimada de 0,1% nos EUA indica que 300 mil novos NT são detectados nesse país a cada ano.
A grande importância no manuseio dos NT, apesar de a maioria representar lesões benignas, é descartar a possibilidade de câncer (Ca) da tireoide, que ocorre em 5 a 10% dos casos em adultos e em até 26% em crianças. Esses percentuais não diferem significativamente se a glândula apresentar um nódulo único ou múltiplos nódulos.
A doença nodular da tireoide, que contempla nódulos solitários e bócio multinodular, é, portanto, um problema clínico corriqueiro, com etiologias diversas e preponderantemente benignas, mais comum em mulheres, idosos e em regiões com deficiência de iodo (Quadro 23.1). As causas mais frequentes de NT são cistos coloides e tireoidites (80% dos casos), além de neoplasias foliculares benignas (10 a 15%) e carcinoma (5 a 10%).
O mecanismo de formação de NT é pobremente entendido. Embora o TSH seja o principal estimulador da função celular tireoidiana normal, seu papel como fator de crescimento na doença nodular é controverso. Outros fatores de crescimento atuam diretamente nas células foliculares, porém a relação entre esses fatores e o TSH é complexa e ainda pouco compreendida. Parece que tais fatores estão também envolvidos em mutações que, em muitos casos, determinariam o surgimento da doença nodular tireoidiana.
O câncer de tireoide é raro (cerca de 1% de todos os tipos), mas, entre as neoplasias endócrinas malignas, é o mais frequente.1,2 Sua incidência anual é baixa e variável, na dependência da população estudada. Nos EUA, estima-se que seja de 5 a 9 casos por 100.000mulheres e 2 a 4 casos por 100.000 homens, mas ela vem se elevando em mais 5% ao ano.3–5 Por outro lado, a prevalência de carcinomas ocultos é significativamente maior do que a das neoplasias clinicamente aparentes, alcançando de 2 a 36% em achados de necropsia, de 3 a 7% em pacientes submetidos à tireoidectomia por bócio multinodular, e de 2,8 a 4,5% em pacientes tratados cirurgicamente por doença de Graves.6,7 Em um estudo brasileiro recente, a prevalência de microcarcinomas ocultos foi de 7,8% em 166 necropsias consecutivas e 7,2% em 261 glândulas ressecadas cirurgicamente por doenças tireoidianas em geral.8
As neoplasias malignas tireoidianas podem se originar de três diferentes tipos de células: as foliculares, as parafoliculares e as não tireoidianas. As células foliculares, que constituem a quase totalidade dos elementos celulares da tireoide, são responsáveis por cerca de 90% ou mais dos carcinomas tireoidianos. Nesses casos, há nítida diferenciação histológica entre os carcinomas bem-diferenciados e os indiferenciados. Os bem-diferenciados, que são a maioria absoluta dos derivados das células foliculares (mais de 90%), são subdivididos em dois grupos: os papilíferos e os foliculares. Os indiferenciados ou anaplásicos constituem menos de 5% dos carcinomas tireoidianos. Por outro lado, os carcinomas medulares são derivados das células parafoliculares, produtoras de calcitonina, e representam 3 a 4% dos carcinomas tireoidianos, e podem ser esporádicos (75 a 80% dos casos) ou, menos comumente, hereditários ou familiares (isoladamente ou associados à neoplasia endócrina múltipla tipo 2). Tumores malignos de origem de células não tireoidianas não ultrapassam 5% do total. Entre eles, destacam-se os linfomas, os sarcomas, as lesões metastáticas, os teratomas e os hemangioendoteliomas (Quadro 24.1).2,9–14
Apesar da semelhança quanto à apresentação clínica usual, ou seja, um bócio nodular atóxico, há importantes diferenças entre os principais tipos de câncer de tireoide, as quais estão detalhadas no Quadro 24.2. Ademais, eles apresentam evolução clínica bastante variável. De fato, embora a maioria dos pacientes com carcinomas diferenciados de tireoide (CDT) tenham bom prognóstico quando tratados adequadamente, apresentando índices de mortalidade similares aos da população geral, recidivas são comuns.2,3,10 Ademais, alguns deles apresentam doença agressiva, com metástases já ao diagnóstico.10,12 O carcinoma medular tem pior prognóstico, já que metástases são comuns ao diagnóstico. Finalmente, o raro carcinoma anaplásico é um tumor altamente agressivo, e a maior parte dos pacientes falecem em semanas ou poucos meses.2,3
Quadro 24.1 Classificação simplificada dos tumores tireoidianos (com base na classificação da Organização Mundial da Saúde).
	Benignos
•Bócio endêmico
•Bócio esporádico
•Adenoma folicular e suas variantes
°Coloide
°Células de Hürthle
°Embrionário
°Fetal
•Adenoma papilífero (provavelmente maligno)
	Malignos
•Carcinoma diferenciado
°Adenocarcinoma papilífero
■Carcinoma papilífero puro
■Carcinoma papilífero variante folicular
■Outras variantes: células altas; células colunares; oxifílico; esclerosante sólido
°Adenocarcinoma folicular e suas variantes (carcinoma de células de Hürthle; carcinoma de células claras; carcinoma de células insulares)
■Minimamente invasivo
■Amplamente invasivo
•Carcinoma medular
•Carcinoma indiferenciado (anaplásico)
•Miscelânea
°Linfoma primário
°Sarcoma
°Carcinoma de células epidermoides
°Fibrossarcoma
°Carcinoma mucoepitelial
°Tumor metastático
A chamada doença nodular da tireoide pode se apresentar de diversos modos, por exemplo: o nódulo pode ser único ou podem haver múltiplos nódulos espalhados pela glândula, o que é chamado de bócio multinodular; os nódulos podem ser sólidos ou podem conter líquidos no seu interior (cisto da tireoide). Se o nódulo for grande, ele pode ser visível no pescoço e causar sintomas como dificuldade para engolir. Por outro lado, se o nódulo for pequeno, ele pode passar despercebido por anos.
Alguns nódulos adquirem funcionamento independente do resto da glândula e podem produzem hormônios tireoidianos em grande quantidade, provocando os sinais e sintomas de hipertireoidismo.
A maioria dos nódulos da tireoide são causados por adenomas, que são tumores benignos, ou seja, não são câncer. Entre os tipos de nódulos mais comuns podemos citar:
– Nódulo coloide: são tumores benignos formados por tecido idêntico ao da tireoide. Podem ser únicos ou múltiplos.
– Adenoma folicular: também é um tipo de tumor benigno da tireoide. Normalmente solitário, o adenoma folicular pode produzir hormônios tireoidianos de forma independente, sendo chamado nesses casos de adenoma tóxico.
– Cisto da tireoide: são os nódulos que contém líquido no seu interior. A imensa maioria dos cistos da tireoide é benigna, porém, alguns cistos que apresentam uma mistura de material sólido e líquido, chamados de cistos complexos, podem ser na verdade um câncer de tireoide com aparência cística.
– Nódulo inflamatório: é um nódulo que se desenvolve devido a uma inflamação da glândula tireoide, geralmente por um episódio de tireoidite. Esse tipo de nódulo também não tem nada a ver com câncer.
– Bócio multinodular: é uma tireoide com múltiplos nódulos, que podem variar de tamanho, desde alguns milímetros até vários centímetros. Quando estes múltiplos nódulos são funcionantes, ou seja, capazes de produzir hormônios tireoidianos, chamamos a doença de bócio multinodular tóxico (ou doença de Plummer), sendo esta, depois da doença de Graves, a principal causa de hipertireoidismo.
SINTOMAS DO NÓDULO DE TIREOIDE
A maioria dos nódulos da tireoide não causa sintomas. Quando o fazem, há dois motivos:
1. são nódulos funcionais, ou seja, nódulos que produzem hormônios tireoidianos em demasia, levando o paciente a desenvolver sinais e sintomas de hipertireoidismo.
2. são nódulos grandes, capazes de serem notados quando o paciente se olha no espelho ou de serem palpados quando examinamos a região anterior do pescoço. Nódulos tireoidianos grandes também podem obstruir estruturas próximas, como a traqueia ou o esôfago. Os sintomas mais comuns dos nódulos grandes são o incômodo para engolir e a sensação de um caroço na base do pescoço.
Eventualmente, os nódulos de tireoide podem ser dolorosos. Mas, como já referirmos, na maioria dos casos os nódulos de tiroide são lesões assintomáticas.
O câncer de tireoide também costuma ser assintomático. Quando ele causa sintomas, geralmente é devido ao seu crescimento rápido. Um grande tumor de tireoide pode causar dificuldade para engolir ou para respirar e rouquidão. Outros sintomas comuns são o emagrecimento e a presença de linfonodos no pescoço.
Carcinomas diferenciados de tireoide
Neste grupo, incluem-se o carcinoma papilífero (80% dos casos) e o folicular (20%).2,13–15 Os carcinomas diferenciados de tireoide (CDT) habitualmente são encontrados na tireoide que apresenta um ou mais nódulos, em um indivíduo eutireóideo.10,15–17 Excepcionalmente, o carcinoma folicular pode se apresentar como nódulo tireoidiano autônomo e hipertireoidismo.18 Carcinoma folicular19 ou papilífero20 dentro de um struma ovarii também já foi relatado. CDT, sobretudo o carcinoma papilífero, muito raramente pode ser encontrado em tireoides linguais (cerca de 50 casos descritos)21 e cistos do ducto tireoglosso.22
Mecanismos genéticos e moleculares
Os CDT são caracteristicamente esporádicos, mas raramente podem ter uma agregação familiar, de forma isolada, ou surgir associados a doenças hereditárias complexas, como doença de Cowden, síndrome de Gardner ou complexo de Carney, entre outras (Quadro 24.3). O carcinoma papilífero pode também ocorrer como uma síndrome familiar independente em 5 a 10% dos casos.5
No carcinoma papilífero de tireoide (CPT) esporádico, a prevalência média da mutação no gene BRAFV600E é de 45%, seguida de fusão RET/PTC em 20%, mutação do RAS em 10 a 20%, fusão TRK em 10 a 15% e mutações no PAX8/PPARγ em 1 a 5%. A via MAPK é ativada em 65 a 70%dos casos. No carcinoma folicular (CFT) esporádico, são mais frequentes mutações no RAS (40 a 50%), fusão PAX8/PPARγ (30 a 35%) e mutações do PTEN com perda da heterozigosidade (loss of heterozygosity [LOH]) em até 27%, via PI3K-Akt-mTOR.23–25
Em algumas das alterações iniciadoras predominam certos fenótipos histopatológicos e determinados aspectos clínicos:
■Mutações BRAFV600E: predominância das variantes do CPT clássica e de células altas, bem como nos casos de extensão extratireoidiana. Presente nos tumores maldiferenciados originados de CPT. Ausente nas lesões benignas foliculares e no CFT. Controverso papel no risco para metástases a distância e recorrências23–25
■RET/PTC: mais prevalente nas variantes clássica e sólida do CPT. Associado também a linfonodos metastáticos, exposição prévia à radiação ionizante e CPT em jovens, podendo ocorrer em lesões benignas23–25
■Mutações RAS: maior prevalência no CFT e, quando no CPT, na variante folicular. Também encontrado em lesões benignas (adenomas foliculares) e no carcinoma anaplásico de tireoide23–25
■PAX8/PPARγ: predomina no CFT (36 a 45%); raramente visto no CPT, com exceção da variante folicular (presente em 37,5%) em lesões benignas23–25
■Mutações do promotor da telomerase da transcriptase reversa (TERT): presentes em 10 a 13% dos CPT, estão supostamente associadas a maior agressividade do tumor e risco aumentado para metástases a distância e recorrência.26
Quadro 24.2 Comportamento biológico dos principais cânceres tireoidianos.
	Tumor
	Idade
	Crescimento
	Características hormonais
	Metástases (MET)
	Prognóstico
	Papilífero
	Todas
	Lento
	Eutireoidismo
	MET-Linf > MET-D
	Bom
	Folicular
	> 40 anos
	Lento
	Eutireoidismo; muito raramente, hipertireoidismo (metástases funcionantes)
	MET-D > MET-Linf
	Bom
	Medular
	Todas
	Moderado
	Eutireoidismo;calcitonina
	Ao diagnóstico, MET-Linf em 50% e MET-D em 20%
	Sobrevida em 10 anos: 20 a 90%
	Indiferenciado
	Idosos
	Rápido
	Eutireoidismo; muito raramente, hipotireoidismo
	MET-Linf e MET-D são frequentes
	Letalidade > 90%
	MET-Linf: metástases para linfonodos; MET-D: metástases a distância.
Quadro 24.3 Raras síndromes hereditárias associadas ao carcinoma diferenciado de tireoide (CDT).
	Síndrome
	Apresentação clínica
	Tumor
	
	Gene e localização
	CA papilífero familiar
	Associado com CA papilífero renal
	CPT
	
	Locus no cromossomo 1q21
	CA familiar não medular
	–
	CPT
	
	Locus no 2q21
	Tumores tireoidianos com oxifilia
	–
	Nódulos benignos e CPT
	Locus no 19p13.2
	CA papilífero sem oxifilia
	–
	CPT
	Locus no 19p13
	Polipose familiar
	Pólipos no cólon e outros tumores gastrintestinais
	CPT
	APC no 5q21
	Síndrome de Gardner
	Pólipos no intestino delgado e cólon; osteomas; fibromas; lipomas
	CPT
	APC no 5q21
	Síndrome de Turcot
	Pólipos no cólon; tumores cerebrais
	CPT
	APC no 5q21
	Doença de Cowden
	Hamartomas múltiplos e tumores de mama
	Adenoma e CA folicular
	Desconhecidos
	Complexo de Carney
	Nódulos pigmentados adrenais; adenomas hipofisários; manchas cutâneas pigmentadas; mixomas
	Adenomas tireoidianos; raramente, CDT
	PRKAR1A, localizado no 17q23-q24, enquanto o complexo de Carney tipo 2 foi mapeado no cromossomo 2p16
	CA: carcinoma; CPT: carcinoma papilífero de tireoide. Adaptado de Pacini e DeGroot, 2013.4
Carcinoma papilífero
Em diversos estudos, o CPT representa cerca de 80% dos carcinomas tireoidianos. Ocorre em qualquer faixa etária, porém predomina em indivíduos mais jovens (entre a terceira e a quinta década). Seu crescimento em geral é lento e apresenta baixo grau de progressão, de modo que sua detecção leva um longo período. De maneira geral, o prognóstico é bom, e pelo menos 80% dos pacientes permanecem vivos cerca de 10 anos após o diagnóstico. Ele costuma ter excelente evolução nos adultos jovens, e raramente leva a óbito pacientes com menos de 40 a 45 anos.1,11,27,28
A disseminação do CPT dá-se por meio dos linfáticos intraglandulares, evoluindo do foco inicial para as outras partes da tireoide e para linfonodos cervicais. Dessa forma, lesões multicêntricas na tireoide são comuns e, por ocasião da apresentação, 25% dos pacientes têm metástases cervicais, 20% têm invasão extratireoidiana e 5% apresentam metástases a distância, especialmente para os pulmões. As metástases pulmonares podem ter distribuição miliar ou podem apresentar-se na forma de imagens numulares (Figura 24.1).4,15,16,28
Os 5 a 10% dos casos de CPT que evoluem para morte são constituídos pelo grupo de pacientes com idade superior a 40 anos que apresentam lesões aderentes às estruturas adjacentes, com metástases invasivas cervicais ou a distância e que apresentam variantes histológicas mais agressivas, como a variante de células altas ou colunares ou com invasão vascular.15,16,27
Carcinoma folicular
O carcinoma folicular de tireoide corresponde a aproximadamente 10% de todos os carcinomas tireoidianos e apresenta maior prevalência em regiões onde a ingestão de iodo é deficiente. Ocorre em um grupo etário mais avançado do que o CPT, com pico de incidência na quinta década de vida. A exemplo do CPT, o carcinoma folicular geralmente é diagnosticado pelo achado de nódulo único na tireoide, descoberto casualmente. Outras vezes, porém, apresenta-se como crescimento recente de um nódulo em bócio de longa duração ou por metástase a distância (15 a 20% dos casos), com envolvimento pulmonar (Figura 24.2) ou comprometimento ósseo (Figuras 24.3 e 24.4), associado ou não a fraturas patológicas.3,11,15,16,29 Vale ressaltar que metástases a distância podem ser a manifestação inicial do carcinoma folicular, mesmo quando o tumor é < 1 cm (Figura 24.5).30 Menos comuns são as metástases cerebrais, que, excepcionalmente, são tão volumosas como as da paciente da Figura 24.6. 
Diferentemente do carcinoma papilífero, o folicular raramente cursa com metástases para linfonodos cervicais.10,12,15,31 Além disso, são também raras metástases cutâneas (Figura 24.7), hepáticas, adrenais, renais, cardíacas ou para a região selar.31–35 Existem alguns relatos de casos de hipertireoidismo ocasionado por metástases funcionantes localizadas em pulmões, esqueleto e, mais raramente, fígado ou glândulas adrenais.36–39
Manifestações clinicolaboratoriais
A apresentação típica do CDT é de um bócio nodular, associado a valores normais de TSH e T4 livre. Na literatura há poucos relatos de um CDT em um bócio nodular tóxico e isso geralmente reflete a concomitância das duas condições. Também rara a produção de T3 e T4 por metástases de carcinoma folicular, levando eventualmente a hipertireoidismo.36–39
Na maioria das vezes, o CDT é descoberto acidentalmente, seja por meio de US cervical, seja pelo paciente ou pelo médico, à inspeção ou palpação do pescoço. Cada vez menos, CDT é detectado como massa que causa sintomas compressivos, levando a rouquidão, disfagia, disfonia e/ou dificuldades para respirar.
Prognóstico
Quanto aos fatores prognósticos do CDT, a idade parece ser o mais relevante.12,28 De fato, a mortalidade aumenta a partir dos 45 anos, e a taxa de recorrência é maior nos extremos de idade (< 20 e > 60 anos).11,31 Da mesma maneira, o diagnóstico de invasão vascular ou de cápsula, bem como de metástases a distancia, está associado a pior evolução.11,12,25 Globalmente, a taxa de recidiva e mortalidade em 30 anos para o carcinoma papilífero é de 31 e 6%, respectivamente, e, para o carcinoma folicular, de 24 e 15%.12,15,31 O carcinoma de células de Hürthle, uma variante do carcinoma folicular, parece ter pior prognóstico, particularmente os tumores amplamente invasivos (estágios TNM III e IV).40 O mesmo se aplica à variante de células altas do carcinoma papilífero, que também tende a ser mais agressiva.1,27
Carcinoma medular de tireoide
Características gerais
O carcinoma medular de tireoide (CMT) se origina das células C ou parafoliculares e pode apresentar-se de duas formas: esporádica ou familiar (Quadro 24.4). Cerca de 75 a 80% desses tumores são de origem esporádica, enquanto 20 a 25% da síndrome fazem parte da síndrome genética conhecidacom neoplasia endócrina múltipla (MEN) do tipo 2 (MEN-2). Esta última é transmitida de modo autossômico dominante (ou seja, 50% dos filhos de um indivíduo afetado têm o risco de apresentar a doença), com alta penetrância e expressão variável. Na MEN-2, o CMT pode vir isoladamente (CMT familiar [CMTF]) ou como parte da MEN-2A e MEN-2B, com penetrância > 90%.41–43 A concomitância de CMT e carcinoma papilífero ou folicular já foi relatada, mas é bastante rara.44
Quadro 24.4 Tipos de carcinoma medular de tireoide (CMT).
	•Forma esporádica (75 a 80%)
•Forma familiar (20 a 25%)
°Neoplasia endócrina múltipla do tipo 2A (MEN-2A)
■CMT
■Feocromocitoma
■Hiperparatireoidismo primário
°Neoplasia endócrina múltipla do tipo 2B (MEN-2B)
■CMT
■Feocromocitoma
■Fenótipo anormal
□Neuromas mucosos
□Hábito marfanoide
°CMT familiar isolado
Entre as formas familiares ou hereditárias do CMT, a MEN-2A é a doença mais comum (55 a 80% dos casos), seguida pelo CMTF (15 a 35%) e a MEN-2B (5%). Na MEN-2A, o CMT está quase sempre presente e vem associado a feocromocitoma (presente em 50% dos casos) e/ou hiperparatireoidismo primário (25%). A MEN-2B representa a forma mais agressiva e mais precoce de CMT. Suas manifestações incluem CMT (> 90%), feocromocitoma (45%), ganglioneuromatose (100%), hábito marfanoide (65%) e anormalidades oculares (p. ex., espessamento dos nervos corneanos, ceratoconjuntivite sicca, e incapacidade de produzir lágrimas). A ganglioneuromatose se expressa por neuromas múltiplos da língua, pálpebras e mucosa oral, acompanhados de ganglioneuromas espalhados pelo trato gastrintestinal, que podem provocar quadros clínicos que variam de megacólon a diverticulite.41–43,45
O CMTF é considerado uma variante da MEN-2A, e seu diagnóstico baseia-se na ausência de feocromocitoma ou hiperparatireoidismo, em duas ou mais gerações da família, ou na presença de mutações classicamente associadas com CMTF.41
Genética
As formas hereditárias do CMT são causadas por mutações ativadoras no proto-oncogene RET (rearranged during transfection), o qual está localizado no cromossomo 10q11.2. Mutações germinativas, localizadas nos éxons 8, 10, 11, 13 e 14, são encontradas em 95% dos pacientes com MEN-2A e em 85% daqueles com CMTF. A mutação característica da MEN-2B ocorre no éxon 16, códon 918 (encontrado em 95 a 98% dos pacientes). Contudo, em mais de 50% dos pacientes com MEN-2B e 5 a 10% dos casos de MEN-2A e CMTF, não há história familiar, devido à ocorrência de mutações de novo.41,42,46
Em relação ao CMT esporádico, não há mutações germinativas, mas cerca de 50% dos casos exibem mutações somáticas no gene RET.37,43 Há evidências de que essas mutações confiram maior agressividade ao CMT esporádico. Mais importante ainda, em 1 a 7% dos casos de CMT aparentemente esporádico são encontradas mutações germinativas do RET. Portanto, tais mutações devem ser pesquisadas em todo indivíduo com CMT.41,46
Epidemiologia
O CMT tem leve predominância no sexo feminino e apresenta-se em qualquer faixa etária. A forma esporádica tem pico de incidência durante a quinta e a sexta década de vida, enquanto as formas familiares manifestam-se mais precocemente. A forma familiar isolada tem idade típica de aparecimento na terceira década, MEN-2A na segunda década e MEN-2B em pessoas com menos de 10 anos, inclusive no primeiro ano de vida. O CMT que se apresenta na MEN-2B é muito mais agressivo que aquele observado na MEN-2A e, ao diagnóstico, frequentemente está associado à extensão extratireoidiana e a metástases para linfonodos regionais e mesmo a distância. Poucos pacientes com MEN-2B sobrevivem além dos 20 anos de idade quando o CMT é detectado clinicamente, e não por rastreamento genético. É importante ressaltar que, com o início do rastreamento genético, o diagnóstico e o tratamento do CMT têm sido cada vez mais precoces.41–43
Partindo do princípio de que a porcentagem de CMT é semelhante à relatada em outros países, cerca de 430 novos casos de CMT seriam diagnosticados anualmente no Brasil.41
Biopatologia
Na qualidade de tumor neuroendócrino, além de calcitonina (CT), o CMT pode secretar diversas substâncias bioativas, listadas no Quadro 24.5. Entre elas se incluem o antígeno carcinoembriogênico (CEA), cromogranina A, prostaglandinas, serotonina, ACTH, CRH, peptídeo intestinal vasoativo (VIP), TRH etc. Entre esses marcadores, CT e CEA são os mais úteis clinicamente para fins diagnósticos e prognósticos.37–40,44 De fato, quanto mais elevados os níveis desses marcadores, maior o risco de metástases a distância (ver adiante).37
Quadro clínico
Os pacientes com CMT, seja da forma esporádica ou familiar, apresentam-se geralmente com um nódulo palpável, duro, localizado nos dois terços superiores da tireoide, onde estão as células parafoliculares. Eventualmente, o tumor pode ser detectado acidentalmente em exames de imagem da região cervical. O CMT esporádico em geral é um tumor indolente e solitário, enquanto o hereditário geralmente é multicêntrico. Sintomas como disfagia, rouquidão e pressão local são pouco frequentes e dependem do tamanho e da invasibilidade do tumor.41–43
Quadro 24.5 Produtos secretados pelo carcinoma medular de tireoide.
	Calcitonina
	Outros hormônios polipeptídeos
	•ACTH
•Endorfina
•VIP
•TRH
•CRH
	•Somatostatina
•Pró-opiomelanorcortina (POMC)
•Peptídeo liberador da gastrina, entre outros
	Aminas bioativas e enzimas
	•Dopamina
•Histaminase
•Prostaglandinas
•Substância P
	•Dopadescarboxilase
•Serotonina
•Betaendorfina
•Enolase neurônio-específica
	Outras substâncias
	•CEA
•Prostaglandinas
•Melanina
	•Cromogranina A
•Fator de crescimento do nervo
•Outros
Metástases linfonodais ocorrem em 50% dos pacientes ao diagnóstico e podem ser o primeiro achado no exame físico. Metástases para o fígado, pulmão e ossos são observadas em 20% dos pacientes ao diagnóstico.37–40 Mais raras são metástases para pele, adrenal, cérebro ou mamas.47–52
A produção das citadas substâncias bioativas pelo CMT justifica muitas de suas manifestações sistêmicas, tais como diarreia aquosa ou flushing. Encontrados em um terço dos pacientes, esses sintomas são mais frequentes naqueles com grandes tumores e, raramente, podem ser a manifestação clínica inicial.41,42 Síndrome de Cushing pode também ocorrer, devido à produção tumoral de ACTH.53,54 Até 2005, havia apenas 50 casos relatados na literatura.53 Uma outra possível manifestação são fraturas, decorrentes de metástases ósseas.41
Manifestações específicas dos outros componentes da MEN-2A, como feocromocitoma e hiperparatireoidismo, podem preceder o CMT, ocorrer simultaneamente, ou, mais comumente, posteriormente a ele.41,43 Os neuromas de mucosa (congênitos ou de aparecimento na infância), mais comuns em lábios e língua, bem como o hábito marfanoide, são características fenotípicas da MEN-2B que facilitam o diagnóstico.45
Prognóstico
O CMT é um tumor bem mais agressivo que os carcinomas bem-diferenciados da tireoide, implicando redução de sobrevida, a qual está significativamente correlacionada com idade, sexo e estágio da doença.41–43 A sobrevida em 10 anos é cerca de 90% em doença confinada à tireoide, 70% no comprometimento de linfonodos cervicais e 20% quando há metástases a distância. A forma mais agressiva de CMT é aquela associada à MEN-2B.41–43
Carcinoma indiferenciado ou anaplásico
O carcinoma anaplásico de tireoide (CAT) é o tipo mais grave e o menos comum das neoplasias malignas da tireoide, respondendo por 1 a 3% dos casos.70,71 Mais prevalente em áreas de deficiência de iodo, ele tipicamente predomina em mulheres (3:1) e em idosos (pico entre 65 e 70 anos). É muito raro em pessoas com menos de 50 anos.71 Em uma série de 83 pacientes (41 homens e 42 mulheres), a idade ao diagnóstico variou de 28 a 89 anos (mediana de 60) e a sobrevida mediana foi de 8 meses.72
É importante ressaltar que cerca de 50% desses tumores surgem de uma lesão benigna ou de um carcinoma diferenciado de longa duração.70–72 Embora a terapia com 131I para os cânceres diferenciados tenha sido responsabilizada poressa indiferenciação, a evidência atual é contra essa hipótese.4
O carcinoma anaplásico é uma das formas mais agressivas e resistentes de cânceres, com crescimento rápido, invasão local precoce e prognóstico extremamente desfavorável. A invasão local pode causar dificuldade para respirar ou engolir, e traqueostomia é frequentemente necessária. Esses tumores provocam, com frequência, metástases para linfonodos cervicais e metástase a distância (sobretudo para os pulmões). Metástases ósseas são caracteristicamente raras.4,70–73
Prognóstico
O CAT é uma das neoplasias mais letais em humanos.71,73 Praticamente todos os portadores de CAT morrem da doença.76 A sobrevida, em geral, é em torno de 2 a 12 meses, sendo que 90% dos pacientes falecem em 6 meses. A sobrevida pós-operatória em 5 anos é de 3,6%.72,73,76 Contudo, casos excepcionais com sobrevida pós-cirúrgica prolongada (p. ex., 6 e 12 anos) já foram relatados.77
Fatores que favorecem um melhor prognóstico são idade < 65 a 70 anos, tumor < 5 a 6 cm e ausência de metástase a distância ao diagnóstico, bem como cirurgia radical associada à radioterapia (RxT) ou a combinação de RxT e quimioterapia.70,72,76
Linfoma primário de tireoide
O linfoma primário de tireoide (LPT) é relativamente raro e responde por cerca de 1% dos cânceres tireoidianos. Habitualmente, ocorre em mulheres idosas com tireoidite de Hashimoto e, na maioria das vezes, é do tipo não Hodgkin. A idade média de ocorrência é de 62 anos. O LPT mostra-se duas a três vezes mais comum no sexo feminino.78,79
Diferentemente de outras neoplasias tireoidianas, o LPT geralmente se manifesta como massas de crescimento rápido, e sintomas locais são comuns. Vários pacientes se queixam de dor, rouquidão, disfagia, dispneia ou estridor. Muitas vezes, ocorre rouquidão quando não há paralisia das cordas vocais. Raramente, os pacientes têm a síndrome da veia cava superior.4,78,79
A incidência de hipotireoidismo, no momento do diagnóstico, é variável (0 a 60%).79 A concomitância de tireoidite de Hashimoto tem variado de 30 a 87%.5,78
Metástases
Apesar de a tireoide ter um suprimento sanguíneo intenso, metástases nessa glândula não são frequentes. As neoplasias mais comumente envolvidas são melanoma, câncer de mama, carcinoma renal, câncer de pulmão e cânceres de cabeça e pescoço.80,81 Em uma série com 15 pacientes,81 o sítio primário mais envolvido foi o rim (4 casos). Em 5 pacientes, a metástase foi a manifestação inicial da neoplasia. Outros tumores citados na literatura são lipossarcoma, adenocarcinomas de esôfago e reto, leiomiossarcoma gástrico, carcinomas de língua, cólon, fígado, parótidas, entre outros.82–86 Ocasionalmente, o aspecto citológico das metástases pode mimetizar o do câncer tireoidiano primário,87 sendo a imuno-histoquímica importante nessa distinção. Por outro lado, metástase de neoplasia colorretal para um câncer primário de tireoide também já foi relatada.88
Resumo
O câncer de tireoide representa a neoplasia endócrina maligna mais frequente. Cerca de 95% são representados pelos carcinomas diferenciados de tireoide (carcinomas papilífero e folicular), que têm bom prognóstico, ao passo que o carcinoma anaplásico é altamente agressivo, e a grande maioria dos pacientes morre dentro de poucos meses do diagnóstico. De prognóstico intermediário, o carcinoma medular, originário das células parafoliculares, caracteriza-se pela hiperprodução de calcitonina. A apresentação usual do câncer de tireoide é um bócio nodular atóxico.
4) Conhecer as causas, fatores de risco, fatores genéticos e ambientais das neoplasias de tireoide;
Um fator de risco é algo que afeta sua chance de adquirir uma doença como o câncer. Diferentes tipos de câncer apresentam diferentes fatores de risco. Alguns como fumar, por exemplo, podem ser controlados; no entanto outros não, por exemplo, idade e histórico familiar. Embora os fatores de risco possam influenciar o desenvolvimento do câncer, a maioria não causa diretamente a doença. Algumas pessoas com vários fatores de risco nunca desenvolverão um câncer, enquanto outros, sem fatores de risco conhecidos poderão fazê-lo.
Ter um fator de risco ou mesmo vários, não significa que você vai ter a doença. Muitas pessoas que contraem a doença podem não estar sujeitas a nenhum fator de risco conhecido. Se uma pessoa com câncer de tireoide algum fator de risco, muitas vezes é muito difícil saber o quanto esse fator pode ter contribuído para o desenvolvimento da doença.
Fatores que podem aumentar o risco de uma pessoa desenvolver câncer de tireoide: 
•	Gênero e Idade - Por razões ainda não esclarecidas o câncer de tireoide, assim como quase todas as doenças da tireoide, ocorre cerca de 3 vezes mais em mulheres do que em homens. O câncer de tireoide pode ocorrer em qualquer idade, mas os picos de risco ocorrem antes para as mulheres, na maioria das vezes entre os 40 a 50 anos, para os homens, geralmente entre 60 a 70 anos.
•	Dieta Pobre em Iodo - O câncer de tireoide folicular é mais comum em regiões onde as pessoas têm uma dieta com baixo teor de iodo. A dieta com baixo teor em iodo também pode aumentar o risco de câncer papilar, principalmente se a pessoa também está exposta à radioatividade.
•	Exposição às Radiações Ionizantes - A exposição à radiação é um fator de risco comprovado para o câncer de tireoide.
•	Câncer Medular de Tireoide - Aproximadamente 30% dos carcinomas medulares são herdados de um gene anormal. Estes casos são conhecidos como carcinoma medular da tireoide familiar, que pode ocorrer por si só, ou juntamente com outros tumores.
•	Histórico Familiar e Hereditariedade - Ter um parente de primeiro grau (pai, irmão, irmã, ou filha) com câncer de tireoide, mesmo sem uma síndrome hereditária conhecida na família, aumenta o risco de câncer de tireoide. A base genética para esses tipos de câncer não é totalmente clara. Pessoas com certas condições médicas herdadas têm um risco maior de desenvolver câncer de tireoide. As maiores taxas da doença ocorrem entre pessoas com condições genéticas raras, como: polipose adenomatosa familiar, doença de Cowden, complexo de Carney tipo I e carcinoma de tireoide não medular familial.
5) Elucidar os principais métodos diagnósticos;
NT mostram-se, em geral, de evolução insidiosa e assintomática, sendo frequentemente descobertos em exame clínico de rotina, ou acidentalmente, em avaliações por imagens da região cervical anterior, caracterizando os chamados incidentalomas tireoidianos. Estes últimos são, geralmente, não palpáveis e têm diâmetro < 1 cm. Estudos com US mostram NT em 13 a 50% dos pacientes sem anormalidades à palpação cervical.8–10
Quando se detecta um nódulo na tireoide, qualquer que seja o modo de identificação inicial, é fundamental descartar a possibilidade de neoplasia maligna e caracterizar o status funcional e anatômico da glândula. Essa investigação inclui uma história clínica completa e um exame clínico cuidadoso, além dos testes de função tireoidiana, exames de imagem e, se necessário, punção aspirativa com agulha fina (PAAF).10
História clínica
Apesar de a história clínica, na maioria das vezes, não ser sensível ou específica, existem alguns fatores que interferem no risco para malignidade em NT (Quadro 23.2), entre os quais se destacam:
■Sexo: embora nódulos sejam oito vezes mais comuns em mulheres, o risco de malignidade no sexo masculino é duas a três vezes maior.
■Idade: o Ca da tireoide é mais comum em crianças (10 a 26% dos nódulos são malignos) e pessoas idosas, mas a maioria das lesões nodulares nessa faixa etária é benigna. Nódulos em indivíduos com menos de 20 anos e acima de 70 anos de idade apresentam maior risco de serem malignos9–10
Quadro 23.1 Principais causas de nódulos tireoidianos.
	•Bócio coloide ou adenomatoso
•Cistos simples ou secundários a outras lesões da tireoide
•Tireoidites (Hashimoto, linfocítica, granulomatosa, aguda ou de Riedel)
•Doenças granulomatosas
•Neoplasias: adenomas, carcinomas, linfomas, tumores raros, lesões metastáticas
•Doença tireoidiana policística■Sintomas locais: sintomas como rápido crescimento do nódulo, rouquidão persistente ou mudança da voz e, mais raramente, disfagia e dor podem indicar invasão tissular local por um tumor. Entretanto, pacientes com Ca de tireoide em geral evoluem sem sintomas. Lesões benignas mais vascularizadas podem apresentar rápido crescimento e dor em decorrência de hemorragia intranodular, achado mais frequente em neoplasias benignas, como os adenomas. A disfunção do nervo recorrente laríngeo, em 17 a 50% dos casos, resulta de patologias tireoidianas sem malignidade11,12
■Doenças associadas: embora os dados da literatura sejam controversos sobre o tema, existem evidências de maior prevalência de nódulos tireoidianos e Ca de tireoide em pacientes com doença de Graves, em comparação à população geral.13,14 Da mesma forma, foi relatado que um nódulo em paciente com tireoidite autoimune teria um risco significativamente maior de ser maligno.14,15 Uma possível explicação seria o fato de que TSH e TRAb têm efeitos mitogênicos e antiapoptóticos sobre as células foliculares tireoidianas.16 Por outro lado, a maioria dos casos do raro linfoma primário da tireoide ocorre em pacientes com TH17
■Outros fatores: neste item, incluem-se história familiar de Ca de tireoide ou síndromes hereditárias como neoplasia endócrina múltipla (MEN) do tipo 2, síndrome de Cowden, síndrome de Pendred, síndrome de Werner, polipose adenomatosa familiar, bem como radioterapia externa do pescoço durante a infância ou adolescência.10–12 Em um estudo foi relatado que, quanto mais elevado o TSH, maior o risco de o nódulo ser maligno (Quadro 23.3).18
Exame físico
A avaliação de um paciente com um ou mais NT deve incluir o exame detalhado do pescoço, com especial ênfase para algumas características do nódulo (tamanho, consistência, mobilidade e sensibilidade) e adenopatia cervical. Nódulo solitário, de consistência endurecida, pouco móvel à deglutição e associado à linfadenomegalia regional representa um achado bastante sugestivo de câncer, embora essas características sejam pouco específicas.10–12 Na interpretação do exame físico cervical, algumas considerações são importantes:
Quadro 23.2 Achados clínicos que indicam o diagnóstico de carcinoma tireoidiano em um paciente com um nódulo solitário, de acordo com o grau de suspeita.
	Alta suspeita
•História familiar de carcinoma medular ou neoplasia endócrina múltipla
•Prévia radioterapia de cabeça ou pescoço
•Crescimento rápido, especialmente durante a terapia supressiva com L-tiroxina
•Nódulo muito firme ou endurecido
•Fixação do nódulo às estruturas adjacentes
•Paralisia das cordas vocais
•Linfadenopatia satélite
•Metástase a distância
	Moderada suspeita
•Idade < 20 anos ou > 70 anos
•Sexo masculino
•História de radioterapia de cabeça ou pescoço
•Nódulo > 4 cm
•Presença de sintomas compressivos
	
Quadro 23.3 TSH como fator preditor independente de malignidade.
	Gênero
	Idade (anos)
	Tipo de bócio
	TSH (mµ/ℓ)
	Risco calculado de malignidade (%)
	Feminino
	40
	Nódulo solitário
	0,3
	8,1
	Feminino
	40
	Nódulo solitário
	0,5
	8,4
	Feminino
	40
	Nódulo solitário
	1,0
	9,4
	Feminino
	40
	Nódulo solitário
	3,0
	14,6
	Feminino
	40
	Nódulo solitário
	5,0
	21,9
	Feminino
	40
	Nódulo solitário
	6,0
	26,4
	
■A consistência do nódulo pode ser enganosa, uma vez que alguns adenomas hemorrágicos ou calcificados têm aparência suspeita à palpação, e carcinomas papilíferos eventualmente se apresentam com consistência cística. A palpação da tireoide tem baixa sensibilidade para identificar nódulos, assim como determinar o número real de nódulos presentes. Na realidade, a US detecta nódulos (um terço dos quais com mais de 2 mm) em pacientes com exame cervical normal. Além disso, não raramente, a palpação pode indicar a existência de nódulos que, posteriormente, não são confirmados pela US, bem como frequentemente subestimar a quantidade de nódulos. De fato, em 20 a 48% dos pacientes com um nódulo palpável, detectam-se nódulos adicionais à US.
■A tireoidite de Hashimoto (TH) pode parecer aderente às estruturas locais, e a rara tireoidite de Riedel tem consistência pétrea, além de ser localmente invasiva (Figura 23.2). Doença benigna da tireoide já foi demonstrada em 30% de nódulos endurecidos ou com aparente fixação às estruturas locais.
■Linfonodos cervicais são encontrados em cerca de 25 a 33% dos pacientes com Ca papilífero, mas já foram relatados em igual percentual de pacientes com doenças benignas.
Em estudos prospectivos e retrospectivos, as taxas de sensibilidade e especificidade para diagnosticar malignidade tireoidiana por meio da história e do exame físico ficaram em torno de 60 e 80%,respectivamente.10 Convém também comentar que a prevalência de câncer relatada para lesões tireoidianas não palpáveis (varia de 5,4 a 7,7%) parece ser semelhante à descrita para nódulos palpáveis (5,0 a 6,5%).2 Da mesma maneira, a incidência de câncer parece não diferir em glândulas com nódulos solitários ou múltiplos.2,10,12 Por fim, já foi demonstrado que a frequência de malignidade é comparável em nódulos maiores ou menores de 1 cm.10,11
Avaliação laboratorial da função tireoidiana
A dosagem de TSH e T4 livre deve obrigatoriamente fazer parte da avaliação inicial. A maioria dos pacientes com Ca de tireoide se apresenta eutireóidea. O achado de hipertireoidismo em paciente com bócio nodular é um forte indicativo contra o diagnóstico de neoplasia maligna.2,10 Anticorpos antitireoperoxidase (anti-TPO), em títulos elevados, confirmam o diagnóstico de TH, mas não descartam a concomitância de uma neoplasia tireoidiana.17,18
A elevação da calcitonina sérica (sCT) é o achado mais característico do Ca medular da tireoide (CMT).19 A mensuração de rotina da sCT em todos os pacientes com nódulos tireoidianos (NT) não selecionados ainda é motivo de debate, principalmente devido à raridade do CMT.1,2,20 Ela é, contudo, realizada na Europa, onde os estudos demonstram que o diagnóstico mais precoce do CMT possibilita um melhor prognóstico.1,15 Em estudo recente, dosamos a sCT em 270 consecutivos pacientes com NT > 1 cm. CMT foi confirmado em 2 de 3 pacientes com sCT > 10 pg/mℓ, o que dá uma prevalência global de 0,74%.21
Dosagem da sCT é imperativa em pacientes com histórico ou suspeita clínica de CMT familiar ou MEN-2.20 Também é recomendada se os resultados citológicos das amostras obtidas por PAAF forem sugestivos de CMT, em casos de amostras citológicas insatisfatórias e em pacientes com bócio nodular a serem submetidos à tireoidectomia, para evitarmos que o paciente se submeta a uma abordagem cirúrgica menos extensa do que a necessária (p. ex., lobectomia, em vez de tireoidectomia total).2,21,22
Vale a pena salientar que os níveis de calcitonina podem estar aumentados em pacientes com tumores endócrinos do pâncreas e pulmão, insuficiência renal, doença autoimune tireoidiana ou hipergastrinemia (p. ex., resultante da terapia com inibidores da bomba de prótons). Outros fatores que provocam aumento de calcitonina são consumo de álcool, tabagismo, sepse, bem como anticorpos heterofílicos anticalcitonina.2,23 Além disso, sexo, idade, peso, aumento dos níveis de cálcio e o ensaio em si também afetam a concentração sérica da calcitonina.2,23
Avaliação por imagem
Cintilografia
A cintilografia com radioiodo ou tecnécio tem pouco valor para distinguir lesões malignas de benignas. A maior parte dos nódulos mostra-se hipocaptante (frios) ou normocaptante à cintilografia (> 90%), porém não mais do que 15% dos nódulos “frios” são malignos (Figura 23.3). Em contrapartida, é excepcional o achado de malignidade em nódulos “quentes” ou hipercaptantes (1 a 2%).9–11
Devido a sua baixa especificidade, a cintilografia deve ser reservada para algumas situações específicas. A principal indicação seria a patologia nodular associada ao hipertireoidismo, para um preciso diagnóstico do adenoma tóxico ou do bócio multinodular tóxico (Figura 23.4).10,13 Em caso de nódulo normo ou hipocaptante, deverá ser seguido o protocolo de investigaçãocom PAAF, mesmo quando detectado em pacientes com a doença de Graves. Nos casos com diagnóstico citológico de neoplasia folicular ou suspeito de neoplasia folicular, a cintilografia com radioiodo ou tecnécio poderá ser realizada na tentativa de se identificar um adenoma hipercaptante autônomo, o que afastaria a malignidade.2,11
Deve-se também considerar a utilização da cintilografia para descartar autonomia de nódulo(s) tireoidiano(s) em pacientes com TSH suprimido, bem como diante da suspeita de tecido tireoidiano ectópico ou bócio retroesternal.2
É preciso estar igualmente atento à ocorrência de hemiagenesia tireoidiana congênita que pode simular a presença de bócio nodular (devido ao aumento compensatório do lobo único) e que, à cintilografia, pode se manifestar com um nódulo autônomo. A associação de hemiagenesia tireoidiana com doença de Graves, tireoidite de Hashimoto ou Ca de tireoide já foi relatada.24
Ultrassonografia
A US da tireoide é o melhor exame de imagem para a detecção de nódulos, com sensibilidade de aproximadamente 95%, superior a outros métodos mais sofisticados, como a tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM).10,24 Além disso, não raramente, ela modifica a conduta clínica baseada apenas no exame da palpação tireoidiana. A US torna possível a visualização de nódulos não palpáveis, avalia com precisão as características desses nódulos (volume, número) e diferencia cistos simples, que têm baixo risco de malignidade, de nódulos sólidos ou mistos. Além disso, a US pode também servir como guia para procedimentos diagnósticos (p. ex., PAAF) e terapêuticos (p. ex., aspiração de cistos, injeção de etanol e terapia com laser), assim como o monitoramento de crescimento do nódulo.10,24
Na tireoidite de Hashimoto, embora a presença de contornos irregulares com padrão ecotextural difusamente grosseiro e noduliforme (pseudonódulos) seja o achado mais característico, formações nodulares verdadeiras, sólidas, hipo e/ou hiperecoicas, também podem ser encontradas.9,25
A grande maioria (82 a 91%) dos cânceres de tireoide são sólidos ou com pouco conteúdo cístico. Entre 360 pacientes, 88% eram sólidos ou minimamente (menos de 5%) císticos, 9% eram menos de 50% císticos e somente 3% eram mais de 50% císticos. 
De acordo com a ecogenicidade, os nódulos sólidos podem ser classificados como isoecoicos (com amplitude de ecos igual à do parênquima tireoidiano normal), hipoecoicos (com amplitude de ecos menor do que o parênquima tireoidiano normal) ou hiperecoicos (amplitude de ecos maior do que o parênquima tireoidiano normal) (Figura 23.6). A baixa ecogenicidade isolada é uma característica ultrassonográfica importante, com valor preditivo positivo para malignidade de 50 a 63%. Os nódulos sólidos isoecoicos, que representam 3 a 25% dos nódulos, são malignos em 7 a 25% dos casos. Já os nódulos sólidos hiperecoicos, que representam 20% das lesões nodulares, são malignos em 1,3 a 4% dos casos. Os carcinomas bem diferenciados totalmente sólidos são hipoecoicos em 55 a 95% dos casos.9,10,25,26
Além de hipoecogenicidade, outras características ultrassonográficas são associadas a maior risco de malignidade. De fato, as especificidades relatadas para prever malignidade foram de 41,4 a 92,2% para marcante hipoecogenicidade; 44,2 a 95% para microcalcificações (Figura 23.7); 48,3 a 91,8% para margens infiltrativas, irregulares ou microlobuladas; e cerca de 80% para o arranjo caótico ou imagens vasculares intranodulares.2,10,27 Outros achados são fluxo sanguíneo intranodular aumentado ao Doppler colorido, aumento do diâmetro anteroposterior em relação ao transverso (Figura 23.8) e, particularmente, a presença de adenomegalia regional suspeita.2,25,28
A classificação proposta por Chammas et al.28 separa os nódulos em cinco padrões, de acordo com os achados do Doppler colorido (Figura 23.9):
■Ausência de vascularização (padrão I)
■Apenas vascularização periférica (padrão II)
■Vascularização periférica maior ou igual à central (padrão III)
■Vascularização central maior do que a periférica (padrão IV)
■Apenas vascularização central (padrão V).
Os padrões I e II são característicos das lesões benignas, enquanto os padrões IV e V têm maior probabilidade de malignidade.28 Em estudo brasileiro,29 os padrões IV e V de Chammas mostraram sensibilidade de 16,7%, especificidade de 97,6% e acurácia de 92,1%. Em outros estudos, o Doppler quantitativo apresentou sensibilidade e especificidade em torno de 90% na distinção entre nódulos benignos e malignos.30,31
É importante ressaltar que: (1) os achados ultrassonográficos citados anteriormente não possibilitam distinguir com certeza as lesões benignas das malignas; (2) calcificações são também encontradas no bócio adenomatoso, tireoidite de Hashimoto e neoplasias benignas; (3) embora a maioria das neoplasias malignas tenha fluxo central aumentado, esse achado também é encontrado em lesões benignas.2 
No entanto, a presença de um nódulo sólido hipoecoico, com contornos irregulares e microcalcificações em seu interior é altamente sugestivo de malignidade.2,10,26 Em uma série brasileira,26 o conjunto desses achados teve sensibilidade de 47,2% e especificidade de 97% (Quadro 23.4).
 Classicamente, nódulos císticos são considerados benignos. Contudo, a presença de vegetação sólida, vascularizada, de localização intracística pode indicar malignidade em cerca de 50% dos casos.26 Além disso, aproximadamente 25% dos carcinomas papilíferos contêm elementos císticos em seu interior.9,10,26
Em uma coorte de 101 casos de Ca papilífero, 36% tinham menos de 1,5 cm, enquanto 64% mediam entre 1,5 e 3,5 cm, com ocorrência semelhante em tireoide uni ou multinodular à US (47% vs. 53%).32 As características ultrassonográficas dos nossos pacientes com Ca papilífero estão resumidas no Quadro 23.5.
Na exploração dos linfonodos cervicais, a configuração de sua forma e o seu padrão ecotextural podem auxiliar na identificação de lesões suspeitas de malignidade. Linfonodos com diâmetro > 5 mm que apresentem calcificações finas e/ou degeneração cística em seu interior têm quase sempre uma etiologia maligna. Na ausência dessas características, o achado de forma arredondada, ausência de hilo e contornos irregulares ou espiculados são também fortes indicativos de malignidade (Figura 23.10). Em contrapartida, a detecção de linfonodos de forma alongada com mediastino ecogênico indica benignidade. A análise do fluxo sanguíneo pelo Doppler ajuda no diagnóstico diferencial, revelando hipervascularização periférica ou mista nos casos malignos.24,26,29–31
Quadro 23.4 Probabilidade para malignidade em nódulos tireoidianos, de acordo com suas características ultrassonográficas, em estudo envolvendo 275 pacientes.
	Grau
	Características
	Frequência de malignidade (%)
	Grau I (benigno)
	Imagem anecoica arredondada, de paredes lisas e de conteúdo líquido
	0
	Grau II (benigno)
	Nódulo misto, predominantemente sólido ou líquido; nódulo sólido isoecoico ou hiperecoico com ou sem calcificações grosseiras (densas), com ou sem componente líquido e com o restante do parênquima de textura heterogênea, sendo possível identificar outras imagens nodulares sólidas, mistas ou cistos
	3,6
	Grau III (indeterminado)
	Nódulo sólido isoecoico ou hiperecoico, único; nódulo sólido hipoecoico; nódulo sólido com uma área líquida central; cisto com um tumor parietal
	50
	Grau IV (suspeito para malignidade)
	Nódulo sólido hipoecoico de contornos irregulares e com microcalcificações em seu interior
	94,3
Quadro 23.5 Características ultrassonográficas no carcinoma papilífero (101 casos).
	Característica
	Frequência (%)
	Nódulo sólido e hipoecogênico
	87
	Contornos irregulares ou anfractuosos
	27
	Calcificações finas
	28
	Adenomegalia cervical
	14
	Adaptado de Moura et al., 2005.32
Na presença de linfonodos “suspeitos” à US, a combinação de citologia por punção aspirativa por agulha fina (PAAF) e dosagem de tireoglobulina (Tg) no aspirado da agulha possibilitam uma definição etiológica com elevada sensibilidadee especificidade de até 100%.2,6,10
Elastografia
A despeito do entusiasmo inicial com a elastografia, os dados mais recentes mostraram ser sua acurácia diagnóstica inferior à da US.1
Tomografia computadorizada e ressonância magnética
Avaliações por meio de TC ou RM não possibilitam diferenciar lesões benignas de malignas e são exames raramente indicados na avaliação do nódulo tireoidiano. São úteis na avaliação de bócios mergulhantes e na avaliação de compressão traqueal.33
Tomografia por emissão de pósitrons
O valor da tomografia por emissão de pósitrons (PET) com 18-fluorodesoxiglicose (18-FDG PET) na distinção entre lesões nodulares benignas e malignas ainda não está estabelecido. Em um estudo-piloto, envolvendo 15 pacientes com diagnóstico citológico de neoplasia folicular, esse procedimento revelou-se com baixa acurácia diagnóstica: sensibilidade de 57%, especificidade de 50%, valor preditivo (VP) positivo de 50% e VP negativo de 57%.34 Em outro estudo,35 a sensibilidade e a especificidade do método para detectar lesões malignas em pacientes com resultados indeterminados à PAAF foram de 100% e 39%, respectivamente. Resultados falso-positivos (captação intensa), indicativos de lesão maligna, foram relatados em casos de tireoidite de Hashimoto.36 No entanto, nódulos tireoidianos detectados ao acaso pelo 18-FDG PET (incidentalomas tireoidianos) devem ser puncionados pelo risco elevado de malignidade (1 em cada 3 são malignos).1,2
Punção aspirativa com agulha fina
A PAAF é o melhor método para diferenciação entre lesões benignas e malignas da tireoide, sendo tecnicamente simples e de fácil execução ambulatorial (Figura 23.11).10,11
Como interpretar?
Nos últimos 4 anos, de uma forma mais ampla, passou-se a adotar em nosso país o sistema Bethesda para a classificação dos laudos citopatológicos, o qual propicia maior uniformidade dos mesmos, além de permitir uma estimativa do risco de malignidade (RM) (Quadro 23.6).37 As amostras são classificadas em 6 categorias: I – amostra não diagnóstica (RM de 1 a 4%); II – benigno (0 a 3%); III – atipia ou lesão folicular de significado indeterminado (5 a 15%); IV – suspeito de neoplasia folicular (15 a 30%); V – suspeita para malignidade (70 a 75%); e VI – maligno (97 a 99%).37
Quadro 23.6 Sistema Bethesda para laudos citopatológicos de tireoide.
	Categorias
	Estimado risco de malignidade (%)
	I – Amostra não diagnóstica
	1 a 4
	II – Benigno
	0 a 3
	III – Atipia de significado indeterminado (AUS) ou lesão folicular de significado indeterminado (FLUS)
	5 a 15
	IV – Neoplasia folicular (FN) ou suspeito de neoplasia folicular (SFN)
	15 a 30
	V – Suspeito para malignidade
	60 a 75
	VI – Maligno
	97 a 99
	
Acurácia
A PAAF representa o procedimento mais sensível e específico para o diagnóstico etiológico dos nódulos tireoidianos, com sensibilidade de 68 a 98% (média de 83%), e especificidade de 72 a 100% (média de 92%).2,38,39 A taxa média relatada de falso-negativos em PAAF guiadas por palpação variou de 1 a 11% (média de 5%).38,39 No entanto, com o uso da PAAF guiada por US (US-PAAF), essa proporção baixa para aproximadamente 1 a 2%40–43 e diminui ainda mais com repetidas US-PAAF.44,45 Os erros mais comuns ocorrem em lesões > 4 cm ou < 1 cm, assim como nos nódulos císticos.40,42 A incidência relatada de resultados falso-positivos varia de menos de 1 a 7,7%.2,39–45
A PAAF tem como principal limitação diagnóstica a distinção das neoplasias foliculares e as de células de Hürthle quanto a sua natureza benigna ou maligna.40–43 Entre as lesões malignas, o carcinoma papilífero é o mais comum e o mais facilmente diagnosticado pela citologia, com raríssimos resultados falso-negativos.38–41
Quando indicar?
Na indicação para PAAF deve-se levar em conta o tamanho do nódulo e, sobretudo, seu aspecto ultrassonográfico. Nódulos < 1 cm, a princípio, não devem ser puncionados, exceto em indivíduos com padrão ultrassonográfico de alto risco (Quadro 23.7) ou se houver adenomegalia cervical de aspecto não reacional.1,10 Tal abordagem se baseia nas dificuldades técnicas para a adequada coleta da amostra (maior risco de falso-negativo ou amostra insatisfatória) e, sobretudo, no habitual bom prognóstico do microcarcinoma tireoidiano (< 1 cm).1,7,10
Quando repetir?
A PAAF deve ser repetida diante de um resultado citológico insatisfatório ou indeterminado. Geralmente, recomenda-se que o novo exame seja realizado após 3 meses, para se evitarem lesões reativas da punção prévia. No entanto, esse período deve ser menor quando houver uma suspeita maior de malignidade.1
Em alguns serviços, costuma-se repetir a PAAF após 6 a 12 meses, se o resultado da primeira punção for benigno.40,44 Outros autores recomendam repetir o procedimento por 3 anos consecutivos.45No entanto, as atuais diretrizes da Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos (AACE)/Associação Europeia de Tireoide (ETA)2 e da Associação Americana de Tireoide (ATA),1 bem como o consenso brasileiro,10 são mais favoráveis ao seguimento clínico, com realização de US 6 a 24 meses após a PAAF inicial, repetindo-se o procedimento apenas se o nódulo aumentar em mais de 20% em pelo menos duas dimensões, tiver aumento de volume > 50% ou caso surjam características ultrassonográficas indicativas de malignidade. Essa recomendação baseia-se na baixa ocorrência de resultados falso-negativos (1 a 2%), em centros com larga experiência em PAAF, quando a amostra é retirada por meio de PAAF guiada por US.1
Papel dos marcadores imuno-histoquímicos e genéticos
Um grande número de marcadores imuno-histoquímicos e genéticos foi recentemente desenvolvido para melhorar a acurácia da PAAF nos casos em que o diagnóstico citológico é indeterminado (categorias III e IV), particularmente quando se está em dúvida na indicação cirúrgica. Nesse contexto, as mutações no gene BRAF, a galectina-3 e o HBME-1 têm sido os mais avaliados. Outros marcadores são RAS, PAX8-PPARγ, microRNA, citoqueratina 19 e perda de heterozigosidade.46,47 Juntas, as mutações BRAF, RAS e PAX8/PPARγ e as translocações RET/PTC representam cerca de 70% de todas as alterações genéticas conhecidas nos carcinomas de tireoide, sendo tais mutações com frequência mutuamente exclusivas, isto é, um paciente teria apenas uma única mutação.47
Um painel molecular de 7 genes (7-gene MT) realizado no líquido residual da agulha da PAAF – incluindo BRAFV600E, três isoformas de mutações pontuais de RAS e translocações no PAX8/PPARγ e RET/PTC – tem sido clinicamente validado para predizer a presença de carcinoma diferenciado de tireoide (CDT) com alta especificidade (86 a 94%) e elevado valor preditivo positivo (PPV) (87 a 100%).48 Portanto, trata-se de um teste para confirmar a presença de malignidade, sendo indicado nos casos com maior suspeita.
Mais recentemente, foi desenvolvido um novo painel conhecido como GEC – gene expression classifier (AFIRMA®), no qual são analisados 167 genes, separando as amostras em “benignas” e “suspeitas”. Os estudos iniciais revelaram alto valor preditivo negativo (96%), especialmente nas categorias III e IV de Bethesda, porém menos promissor na V (VPN de 85%), devido à maior prevalência de malignidade nessa categoria.49 Este teste seria empregado para afastar a hipótese de malignidade, sendo especialmente útil nas categorias III e IV.1
Quadro 23.7 Indicação de punção aspirativa por agulha fina (PAAF) de acordo com as características clínicas dos nódulos.
	Classificação
	Achados ultrassonográficos
	Risco estimado de malignidade (%)
	Ponto de corte para PAAF
	Alto risco
	Nódulo hipoecoico sólido ou predominantemente sólido com um ou mais dos achados: margens irregulares, microcalcificações, mais “alto” que “largo”, evidência de extensão extratireoidiana
	> 70 a 90
	≥ 1 cm
	Risco intermediário
	Nódulo hipoecoico sólido ou predominantemente sólido, sem outros achados sugestivos de malignidade
	10 a 20
	≥ 1 cm
	Baixo risco
	Nódulo sólido, iso ou hiperecoico, ou misto com área sólida excêntrica, sem características sugestivas de malignidade
	5a 10
	≥ 1,5 cm
	Risco muito baixo
	Nódulo espongiforme, sem características sugestivas de malignidade
	< 3
	≥ 2 cm (observação, sem PAAF, é também uma razoável opção)
	Benigno
	Lesões puramente císticas
	< 1
	Punção não recomendada
	
6) Citar o tratamento da Neoplasia benigna e maligna e seu prognóstico.
O que fazer na presença de um nódulo tireoidiano?
Condutas na avaliação de um nódulo tireoidiano variam de um serviço a outro. No entanto, hoje é consenso que a PAAF representa o principal exame de investigação e, sempre que possível, deve ser guiada por US. A conduta por nós adotada está esquematizada na Figura 23.12. Inicialmente, solicitamos TSH, T4 livre e US. Na ausência de hipertireoidismo, todo nódulo sólido ou predominantemente sólido ≥ 1 cm (ou ≥ 1,5 cm, se for de baixo risco) deve ser puncionado. No caso de nódulos menores (≥ 0,6 e < 1 cm), só indicamos PAAF se houver imagens ultrassonográficas suspeitas de malignidade no nódulo ou em um ou mais linfonodos cervicais. Na dependência do laudo citopatológico, o caso será assim conduzido:
■Categoria I (não diagnóstico ou insatisfatório): submetemos o paciente à nova PAAF (sempre guiada por US), que possibilitará a definição diagnóstica em cerca de 60 a 80% dos casos, sobretudo quando o componente cístico for < 50%. Persistindo a indefinição, indicamos a cirurgia para os pacientes considerados de alto risco pela avaliação clínica e ultrassonográfica (p. ex., presença de sintomas compressivos; nódulos ≥ 4 cm ou nódulos menores que apresentem aspectos de suspeita maior para malignidade à US). Os demais pacientes poderão ser acompanhados clinicamente, com seguimento periódico por meio de US.
■Categoria II (benigno): o seguimento do paciente poderá ser feito com US, inicialmente a cada ano e depois em intervalos maiores. Costumamos repetir a PAAF uma vez, após 12 meses (particularmente, nos pacientes com aspecto de maior suspeita à US [ver Quadro 23.7]). As recentes diretrizes da ATA recomendam repetir a PAAF apenas diante da detecção de crescimento nodular > 20% em pelo menos duas dimensões, aumento no volume total > 50% ou aparecimento de características ultrassonográficas sugestivas de malignidade.1 Se a segunda amostra citológica for benigna, as chances de falso-negativo para malignidade são praticamente nulas e não há necessidade de avaliações ultrassonográficas posteriores1.
■Categoria III (AUS/FLUS): deve-se repetir a PAAF e, diante da manutenção do resultado, costumamos indicar cirurgia, na dependência dos fatores de risco, aspectos ultrassonográficos e preferência do paciente. Nesta situação, entre pacientes submetidos à cirurgia, o risco de malignidade variou de 6 a 48% (média de 16%).1,50 Uma outra opção bastante interessante, se disponível, seriam os testes moleculares (comentados a seguir)
■Categoria IV (FN/SFN): deve-se repetir a PAAF e, diante da manutenção do resultado, costumamos indicar cirurgia, sobretudo nos pacientes com aspectos ultrassonográficos de maior risco, e cujo nódulo não seja hipercaptante à cintilografia. Nesta categoria, o risco estimado de malignidade é de 15 a 30% e, entre os pacientes submetidos à cirurgia, situou-se entre 16 e 33% (média de 26%).1,50 Se disponíveis, os testes genéticos podem ser muito úteis na decisão cirúrgica. De fato, nódulos citologicamente classificados como AUS/FLUS ou FN/SFN, e que sejam positivos para mutações de BRAFV600E, RET/PTC ou PAX8/PPARc, têm um risco estimado de malignidade > 95% e devem, pois, ser considerados como categoria similar a carcinoma da tireoide citologicamente confirmado.1 No entanto, um achado negativo não exclui malignidade (44 a 100% de sensibilidade)1,51
■Categoria V (suspeito de malignidade): deve-se repetir a PAAF e, mantendo-se o diagnóstico, a conduta é sempre cirúrgica, devido ao estimado risco de 60 a 75% para malignidade. Em alguns estudos, esse risco foi confirmado em até 87% das vezes à histopatologia50,51
■Categoria VI (maligno): indicamos tireoidectomia total (TT), na grande maioria das vezes seguida de ablação do tecido tireoidiano remanescente com iodo radioativo, 8 a 12 semanas após cirurgia.
Figura 23.12 Fluxograma proposto pelos autores para o manuseio do nódulo tireoidiano. *Sempre que possível, a punção aspirativa com agulha fina (PAAF) deve ser guiada por ultrassonografia (US). **Na maioria dos serviços, costuma-se não repetir a PAAF se a lesão inicial for benigna, a menos que durante o seguimento ocorra crescimento nodular > 20% ou surjam alterações ultrassonográficas sugestivas de malignidade. †Pacientes com alto risco para malignidade: sexo masculino, idades extremas (crianças e idosos), exposição à irradiação na infância (cabeça e pescoço), história familiar de carcinoma tireoidiano, sintomas compressivos e certas características dos nódulos (p. ex., crescimento rápido, consistência pétrea, pouca mobilidade à deglutição, diâmetro > 4 cm, aspectos ultrassonográficos indicativos de malignidade). (CA: carcinoma; AUS/FLUS: atipia de significado indeterminado/lesão folicular de significado indeterminado; FN/SFN: neoplasia folicular/suspeito de neoplasia folicular; PEI: injeção percutânea com etanol.)
No caso de nódulos puramente císticos, não está indicada PAAF, exceto quando são muito volumosos ou quando está programada alcoolização. Indicamos cirurgia para os cistos recidivantes e mais volumosos, bem como para aqueles em que haja uma vegetação sólida intracística à US. Seguem-se clinicamente, pela US, cistos menores, aqueles que permaneceram colabados ou que foram tratados com etanol.
Manuseio de nódulos tireoidianos em situações especiais
Incidentalomas tireoidianos
Diante do achado acidental de NT em exames por imagem cervical, avalia-se inicialmente a função tireoidiana. Para pacientes sem hipertireoidismo, a PAAF (de preferência, guiada por US) está prioritariamente indicada para lesões ≥ 1 ou 1,5 cm, na dependência das características ultrassonográficas do nódulo.1,10
Gravidez
Na ausência de hipertireoidismo, devem ser puncionados nódulos ≥ 1 ou 1,5 cm, dependendo de suas características ultrassonográficas.1,10 Se o laudo citopatológico for compatível com malignidade, deve-se esperar o término da gravidez para se submeter a paciente à cirurgia. Esta última pode, contudo, ser realizada mais precocemente (antes da 24a à 26a semana de gestação), caso aconteça crescimento nodular significativo ou a US revele linfonodos cervicais suspeitos de doença metastática.1
Nódulos ≥4 cm
Alguns estudos,52 mas não todos,53 revelaram que nódulos ≥ 4 cm têm maior risco de ser malignos e/ou maior propensão a resultados falso-negativos à PAAF. Assim, tireoidectomia total ou quase total pode ser considerada para esses casos, mesmo se a citologia for benigna.1,52
Terapia supressiva
No passado, costumava-se empregar a terapia supressiva (TS) com L-tiroxina em pacientes cujos nódulos se mostraram benignos à PAAF, com intuito de inibir o crescimento desses nódulos pela supressão do TSH.10,11 No entanto, além de ser pouco eficaz, essa conduta não é isenta de riscos, podendo predispor a osteoporose (principalmente em mulheres na pós-menopausa) e distúrbios cardíacos importantes, como taquicardia, fibrilação atrial, aumento da massa ventricular esquerda, entre outros.2,8,54
Injeção percutânea com etanol
A injeção percutânea com etanol (PEI) ou “escleroterapia com etanol” foi inicialmente utilizada no tratamento de nódulos autônomos. Mais recentemente, também se passou a utilizar esse tipo de terapia em nódulos císticos e sólidos considerados benignos pela PAAF, com indicação terapêutica, seja por queixas compressivas, seja por motivos estéticos. Estudos prospectivos evidenciaram excelentes resultados a longo prazo no tratamento dos nódulos císticos tireoidianos com o etanol.9,55 Em relação aos nódulos sólidos benignos, os resultados também foram animadores.55
Radioiodoterapia
Outra possibilidade terapêutica (ainda pouco utilizada) para o bócio multinodular nodular é o iodo radioativo (131I). Em um estudo, foi observada uma redução significativamentemaior do tamanho do bócio com 131I do que com a supressão com L-tiroxina (44% vs. 1%), após 2 anos.56 O 131I também foi mais bem tolerado, mas 45% dos pacientes tratados desenvolveram hipotireoidismo. A administração do TSH recombinante humano (Thyrogen®), em dose única (0,45 mg), pode otimizar esse modo de tratamento, já que o TSH pode duplicar a captação e provocar uma distribuição mais homogênea do 131I, aumentando, assim, a efetividade do tratamento.57 Outra estratégia em estudo seria o uso prévio de metimazol (Tapazol®), droga antitireoidiana, para promover elevação do TSH e aumentar a captação do 131I.58
Ablação percutânea com laser guiada por US
Trata-se de uma nova modalidade terapêutica para o bócio nodular tóxico e o atóxico (BNA). Pode ser uma alternativa potencial para a cirurgia em pacientes de alto risco cirúrgico com sintomas de compressão, ou naqueles que se recusem se submeter à cirurgia.59,60