Transtornos Neurológicos Genéticos

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1 Aline David – ATM 2025/B 
 
 
❖ É o estudo das doenças de fenótipo 
neurológico geneticamente determinadas. 
❖ Podem abranger áreas diversas: 
- Motora 
- Cognitiva 
- Memória 
- Comportamento 
TRANSTORNO GLOBAL DO DESENVOLVIMENTO 
(TGD) 
❖ Atraso motor / marcos do desenvolvimento 
❖ Atraso na fala 
❖ Alterações de comportamento 
→ Transtorno do Espectro Autista (TEA) 
❖ Deficiência intelectual / dificuldade de 
aprendizado / retardo mental 
❖ Não precisam ser apresentados todos ao 
mesmo tempo. 
❖ Em geral são apresentados primeiramente na 
infância. 
1) ANORMALIDADES CROMOSSÔMICAS 
❖ Deleções / duplicações 
❖ Translocações / Rearranjos 
❖ Paciente pode apresentar características 
dismórficas. 
❖ Presente em 10-15% dos casos de déficit 
intelectual. 
❖ Exames: 
- Cariótipo; CGH-array; FISH 
- RNM crânio, testes auditivos, avaliação visual 
❖ CGH-ARRAY: Um dos principais aliados na 
avaliação de pacientes com TGD. É conhecido 
como cariótipo molecular, pois analisa o 
cariótipo com um maior grau de 
detalhamento. 
 
 
 
 
2) SÍNDROME DO X FRÁGIL 
❖ É a causa herdada isolada mais comum de 
déficit cognitivo. 
❖ Doença por expansões de trinucleotídeos 
(CGG) (> 200 repetições) no gene FMR1 
(localizado no Xq). 
 
❖ Meninos são afetados. Nem todos os sintomas 
são identificados ao mesmo tempo. É mais 
comum a parte neurológica alterada. 
❖ 99% das vezes a síndrome do X-frágil não 
aparece nos exames de cariótipo. A base do 
diagnóstico dessa doença é a PCR. 
3) PESQUISA DE ERROS INATOS DO 
METABOLISMO 
❖ Representam cerca de 1-5% dos casos de 
déficit intelectual; no entanto, são de extrema 
importância pela possibilidade de tratamento 
específico. 
❖ Exames: dosagem de aminoácidos (sangue), 
ácidos orgânicos (urina), lactato (distúrbios 
mitocondriais), amônia (distúrbios do ciclo da 
ureia), ácido úrico (defeitos de purinas e 
pirimidinas), TSH (análise tireoidiana), ck 
(distúrbios neuromusculares). 
→ EEG / RNM crânio com espectroscopia 
TRANSTORNO GLOBAL DO DESENVOLVIMENTO 
(TGD) 
❖ Avaliar genética e ambiente (período 
gestacional) 
❖ Avaliação multidisciplinar 
❖ Tratamento específico, se possível 
❖ Acompanhamento de habilidades 
TRANSTORNOS MOTORES 
❖ Costuma ser alterações neurogenéticas que 
aparecem mais nos adultos. Demoram para se 
Neurogenética 
 
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manifestar porque dependem do acúmulo de 
substâncias. 
❖ Leucodistrofias → distúrbios da substância 
branca neuronal. 
❖ Distonias → movimentos involuntários junto 
alteração do tônus muscular. Movimentos 
prolongados. 
❖ Coreia → gera movimentos involuntários que 
alteram o equilíbrio. 
❖ Ataxias → conhecidas como doenças 
cerebelares que afetam o equilíbrio ao 
caminhar. 
❖ Parkinsonismo → lentificação dos 
movimentos e tremores. 
❖ Neuromusculares → alteração do conjunto 
(motor + neurológica). 
ATAXIAS DE ORIGEM GENÉTICA 
❖ Doenças associadas a expansões de 
trinucleotídeos. 
❖ Não é obrigatoriamente genético. 
❖ Ataxias espinocerebelares (SCAs) 
❖ 34 tipos 
❖ Grande sobreposição do quadro clínico 
❖ Grande sobreposição nos aspectos de imagem 
(atrofia de cerebelo e tronco cerebral) 
❖ Ataxias dominantes (geralmente). 
SCA 3: DOENÇA DE MACHADO-JOSEPH 
❖ Tem início na idade de 35 – 40 anos. 
❖ Lócus: cromossomo 14 (14q) 
❖ Proteína: Ataxina 3 (gene ATXN3) 
❖ Repetição CAG (glutamina) 
❖ É a causa mais comum de ataxia com origem 
autossômica dominante. 
❖ Epidemiologia: 
→ Global: 0,3-2 / 100.000 pessoas 
→ Ilha dos Açores: 1 / 140 adultos 
❖ Clínica: 
- Ações motoras descoordenadas 
- Disartria → falar sílaba por silaba. 
- Disfagia → dificuldade de engolir. 
- Alterações do movimento ocular (nistagmo) 
→ movimento involuntário dos olhos. 
- Desequilíbrio postural 
• Manifestações tardias (adulto) 
• Possibilidade de teste preditivo → 
filho ou neto de alguém com a doença, 
sem sintomas, pode fazer o exame 
genético para saber se herdou ou não 
a expansão de trinucleotídeos. 
• Acompanhamento multidisciplinar 
 
ATAXIA DE FRIEDREICH 
❖ É autossômica recessiva, tendo início em torno 
dos 18 aos 20 anos. 
❖ Proteína: Frataxina 
- Repetição GAA 
❖ Ataxia com origem autossômica recessiva. 
❖ Clínica: 
- Ações motoras descoordenadas / 
Desequilíbrio 
- Disartria / Disfagia 
- Neuropatia periférica 
- Alterações cardíacas condutivas 
• Manifestações precoces 
(adolescente/adulto) 
• Acompanhamento multidisciplinar 
COREIA DE HUNTINGTON 
❖ Herança: Autossômica Dominante 
❖ Epidemiologia: 1:20.000 caucasianos 
 incomum: japoneses/africanos 
 início: 30-50 anos (2-80) 
❖ Localização: cromossomo 4 (4p16.3) GENE HTT 
 
 
❖ Expansão das repetições: via paterna; 80% 
dos casos com início antes dos 20 anos têm 
expansões maiores, transmitidas pelo pai. 
❖ Produto gênico → Huntingtinina 
(poliglutamina) →função: desconhecida (leva 
a um acúmulo de agregados tóxicos proteicos 
no SNC → MORTE NEURONAL PRECOCE). 
 
 
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- A calota craniana é mais espessa. 
❖ Fisiopatogenia: 
• Perda substancial de neurônios 
• Diminuição da captação de glicose 
pelo cérebro 
• Área mais afetada: corpo estriado. 
• Perda de até 25% do peso cerebral 
❖ Quadro clínico: 
• Perda progressiva do controle motor 
(coreia). 
• Distúrbios psiquiátricos 
(demência/distúrbios afetivos) → 
podem aparecer antes dos distúrbios 
motores. 
• Curso clínico progressivo: intervalo 
diagnóstico-morte →15 anos. 
• História natural: dificuldade de 
deglutição →pneumonia de aspiração 
 1ª causa de morte; hematoma 
subdural (TCE), suicídio. 
• Tratamento: suporte (haloperidol e 
benzodiazepínicos para a coréia, 
antidepressivos e antipsicóticos em 
geral para o quadro psiquiátrico). 
• Teste preditivo 
PARKINSONISMO 
 
❖ Alteração específica na rota nigroestriatal. 
❖ Clínica: 
- Rigidez 
- Tremor de repouso 
- Instabilidade postural 
- Lentificação de movimentos (bradicinesia) 
• Existem 10 genes descritos associados 
(3 dominantes / 7 recessivos) 
• Para a maioria: início precoce e 
padrões atípicos (demência / 
movimentação ocular anormal) 
• Parkinson que inicia muito cedo pode 
ser hereditário. 
 
TRANSTORNOS NEURODEGENERATIVOS - 
DEMÊNCIA 
DOENÇA DE ALZHEIMER 
 
❖ Nem toda demência é Alzheimer, apesar de a 
doença de Alzheimer ser uma das doenças 
mais comuns. 
❖ Classificada como uma proteinopatia (acúmulo 
anormal intra-cerebral). 
❖ Atrofia cerebral com início em média aos 65 
anos e progressão lenta. 
❖ Demências apresentam influência genética e 
ambiental. 
❖ A doença de Alzheimer pode ser hereditária se 
o Alzheimer ocorrer precocemente, antes dos 
60 anos ou então se for um número muito 
grande de indivíduos afetados na mesma 
família. 
 
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❖ 4 genes de suscetibilidade conhecidos: 
❖ APP: proteína precursora amiloide (locus 
21q21.3) 
- Aumenta produção de proteína B-amiloide → 
proteína que forma as placas senis. 
- Herança autossômica dominante → por esse 
motivo várias pessoas da mesma família 
podem ser afetadas. 
❖ PSEN1: presenilina 1 (locus 14q24.3) 
- Altera clivagem da proteína B-amiloide → 
dificuldade em quebrar a proteína. 
 - Herança autossômica dominante 
❖ PSEN2: presenilina 2 (locus 1q42.1) 
- Altera clivagem da proteína B-amiloide → 
dificuldade em quebrar a proteína. 
- Herança autossômica dominante 
❖ APOE: apolipoproteína E (locus 19q13) 
- Componente proteico de várias lipoproteínas 
plasmáticas 
- Transporte de moléculas lipídicas 
- Componentes das placas senis 
→ Alelo E2 (efeito protetor) / Alelo E4 (30-
50% de risco para DA) 
❖