INTERMEDIÁRIA I- PROBLEMA 3- METABOLISMO

Prévia do material em texto

PROBLEMA 3- INTERMEDIÁRIA 1
PATOGÊNESE DO DIABETES 
MELLITUS 
- O diabetes mellitus (DM) é um importante e 
crescente problema de saúde para todos os países, 
independentemente do grau de desenvolvimento. O 
número de pessoas com diabetes está aumentando 
devido ao crescimento e ao envelhecimento 
populacional, à maior prevalência de obesidade e do 
sedentarismo, bem como à maior sobrevida dos 
indivíduos com diabetes. 
- Diversos processos patogênicos estão envolvidos no 
desenvolvimento do diabetes mellitus, que variam 
desde a destruição autoimune das células beta do 
pâncreas, com consequente deficiência de insulina, 
até anormalidades que resultam na resistência à ação 
da insulina em órgãos-alvo. 
- O diabetes é um distúrbio definido pela presença de 
hiperglicemia. Os critérios diagnósticos utilizados são: 
1. Nível de glicose plasmática em jejum de 126 
mg/dL ou mais 
2. Sintomas clássicos de hiperglicemia mais um 
nível de 200 mg/dL ou mais 
3. Nível de 200 mg/dL ou mais após dose oral de 
75g de glicose (teste de tolerância à glicose, 
TTGO). 
- Acredita-se que mais de 90% dos casos de diabetes 
melito ocorram no contexto de uma predisposição 
genética, e são classificados como diabetes mellitus 
(DM) tipo 1 ou DM tipo 2. 
DIABETES TIPO 1 
- Compreende cerca de 5% a 10% do total de casos de 
diabetes e é subdividido em: 
 1 A 
- Corresponde a 90% dos casos de DM1 e se relaciona 
aos casos atribuíveis a um processo autoimune de 
destruição das células beta pancreáticas. 
 
 
 1 B 
- Não tem causa conhecida (idiopático) e foi descrito 
inicialmente em africanos e asiáticos 
 LADA 
- Na latente auto- imune diabetes in adults também 
existe uma destruição autoimune das células β, mas 
ela é muito mais lenta e acontece em indivíduos 
acima de 30 anos. 
- Embora a destruição autoimune não aconteça de 
forma aguda, alguns sintomas geralmente aparecem 
depois de apenas dias ou semanas, como: 
 Poliúria 
 Polidipsia 
 Perda de peso com glicemia acentuadamente 
elevada 
EXPLICANDO A AUTODESTRUIÇÃO 
- A destruição seletiva de células beta pancreáticas 
ocorre devido aos linfócitos T alvejando antígenos 
maldefinidos de células beta. No início de doença, 
infiltrados linfocitários de células ativadoras de 
macrófagos e células secretoras de citocinas, 
circundam as células beta. A destruição autoimune 
ocorre gradualmente ao longo de vários anos, até 
que seja perdida uma massa de células suficiente para 
causar sintomas de deficiência de insulina. 
- Acredita-se que autoanticorpos contra células das 
ilhotas e insulina, embora apareçam cedo no curso da 
doença, sirvam como marcadores da destruição de 
células beta. Dessa forma, eles têm sido usados para 
ajudar no diagnóstico diferencial de DM tipo 1 versus 
DM tipo 2 em crianças. 
- Anticorpos às células das ilhotas (ICAs) estão 
presentes em 50% dos portadores da doença em 
parentes de primeiro grau 
DIABETES TIPO 2 
- Compreende mais de 90% do total de casos de 
diabetes e resulta de graus variáveis de deficiência 
relativa de secreção e resistência insulínicas. Ocorre 
mais comumente em adultos, aumentando a 
prevalência em decorrência da idade. A maioria dos 
indivíduos com essa forma de diabetes é obesa ou 
tem maior percentagem de distribuição de gordura 
corporal na região abdominal. 
- Como esses pacientes com frequência têm 
quantidades variáveis de secreção residual de insulina 
que impedem hiperglicemia grave ou cetose, eles 
muitas vezes são assintomáticos e são diagnosticados 
após 5 a 7 anos do início real da doença. 
- Uma vez diagnosticados com DM tipo 2, a maioria 
dos indivíduos é tratada com modificação do estilo de 
vida (p. ex., dieta, exercício, controle do peso), 
isoladamente ou em combinação com medicamentos: 
 Sulfonilureias: aumentam a secreção 
endógena de insulina glicose-independente 
 Incretinas, como GLP-1: aumentam a 
secreção endógena de insulina glicose- 
dependente 
 Metformina: diminui a resistência à insulina 
em tecidos hepáticos 
 Glitazonas: diminui a resistência em tecidos 
periféricos 
 Inibidores intestinais de alfa- glicosidase: 
interferem na absorção intestinal de 
carboidratos 
- Pacientes diabéticos tipo 2 geralmente não 
requerem tratamento com insulina para 
sobrevivência, exceto aqueles que estão em estado 
avançado e necessitam da insulina para conseguir 
controle ótimo da glicose. 
EXPLICANDO A RESISTÊNCIA À 
INSULINA 
- A resistência à insulina é a lesão primária do DM2 e 
resulta em um aumento compensador da secreção de 
insulina que não pode ser mantido pelo pâncreas. 
Quando o pâncreas fica sobrecarregado e não pode 
acompanhar as demandas por insulina, resulta o 
diabetes clínico. Essa resistência é o fator 
determinante de ligação entre obesidade e DM 2. O 
excesso de tecido adiposo leva à liberação aumentada 
de vários fatores a partir do tecido adiposo visceral, o 
que direciona a resistência à insulina. Os mediadores 
essenciais são: 
1. Lipotoxicidade: efeitos tóxicos do excesso 
de ácidos graxos livres liberados do tecido 
adiposo por lipólise. 
2. Adipocinas: desregulação na secreção dessas 
proteínas lipoespecíficas, como a 
adiponectina, que é um hormônio 
sensibilizador de insulina. 
3. Citocinas inflamatórias: produção 
aumentada dessas citocinas dentro do tecido 
adiposo. 
MODY 
- O Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY), é 
um subtipo que acomete indivíduos abaixo dos 25 
anos, não obesos, sendo caracterizado por defeito na 
secreção de insulina, mas sem provocar dependência 
da mesma. Apresenta herança autossômica 
dominante, envolvendo, portanto, várias gerações de 
uma mesma família. Existem 6 subtipos de MODY 
classificados de acordo com a mutação genética: 
 MODY 1 
 MODY 2: mutação no gene da glicoquinase 
 MODY 3 
 MODY 4: mutação no insulin promoter fator 
(IPF) 
 MODY 5 
 MODY 6 
DIABETES GESTACIONAL 
- Tem sido definido como qualquer grau de 
intolerância à glicose, com início ou primeira 
identificação durante a gravidez. Ele ocorre em 
mulheres grávidas, com uma incidência variando de 3 
a 8% na população geral e tende a ser resolvido com o 
parto. 
- Durante a gravidez ocorrem adaptações na 
produção hormonal materna para permitir o 
desenvolvimento do bebê. A placenta é uma fonte 
importante de hormônios que reduzem a ação da 
insulina. O pâncreas materno, consequentemente, 
aumenta a produção de insulina para compensar este 
quadro de resistência à sua ação. Entretanto, em 
algumas mulheres este processo não ocorre e elas 
desenvolvem o diabetes gestacional caracterizado 
pelo aumento do nível de glicose no sangue. 
 Os níveis crescentes de hormônios como 
somatomamotrofina coriônica, progesterona, 
cortisol e prolactina possuem efeitos 
contrarreguladores anti-insulina. 
 
CETOACIDOSE DIABÉTICA 
A cetoacidose diabética (CAD) é a principal e mais 
grave complicação aguda do diabetes tipo 1. Além 
disso, é a maior causa de mortalidade entre crianças e 
adultos jovens com DM1. Os principais fatores que 
desencadeiam essa cetoacidose são: 
 Infecção 
 Parada de aplicação de insulina ou obstrução 
do cateter da bomba de infusão de insulina 
 Estresse cirúrgico e emocional 
 Uso de fármacos hiperglicemiantes, como os 
corticosteroides, os tiazídicos e os 
antipsicóticos 
Ocorreu um aumento dos números de casos de 
cetoacidose sem causa precipitante em crianças, 
adolescentes e adultos com diabetes do tipo 2. Foi 
demonstrado que crianças com uma infecção 
precedente e que receberam diagnóstico errôneo 
ou tratamento tardio tiveram risco aumentado de 
desenvolver CAD. 
- O principal distúrbio hormonal causador da CAD é a 
deficiência de insulina associada ao aumento de 
hormônios hiperglicemiantes. A diminuição da 
secreção de insulina ativa lipase no tecido adiposo, 
que atua degradando os triglicerídeos em ácidos 
graxos e glicerol. A grande quantidadede ácidos 
graxos que se direcionam para o fígado sofrem beta-
oxidação, resultando em excesso de acetil- CoA. Esse 
excesso, quando não utilizado totalmente pelo ciclo 
de Krebs, forma 2 ácidos fortes: o beta-hidroxibutírico 
e o acetoacético, que sofrem descarboxilação no 
pulmão e na bexiga formando as cetonas. Esses 
produtos da CAD causam a acidose metabólica e o 
paciente começa a hiperventilar (respiração de 
Kussmaul), levando a alcalose respiratória (tentativa 
do corpo de manter a homeostasia do pH corporal) e 
ao hálito cetônico. A acidose metabólica, em nível 
cerebral, pode levar ao coma. Já no aparelho 
gastrointestinal, essa acidose causa náuseas, vômitos 
(leva à desidratação) e dor abdominal. 
A diminuição de insulina provoca menor captação 
de glicose pelos tecidos, o que provoca uma 
produção hepática excessiva de glicose, 
resultando em uma hiperglicemia. Essa 
hiperglicemia gera poliúria e polidipsia (sede 
excessiva). 
 
DIAGNÓSTICO 
- A CAD é caracterizada por hiperglicemia, acidose 
metabólica e aumento de corpos cetônicos. Os 
principais exames laboratoriais para diagnóstico são: 
1. Glicemia: varia de 250 a 600 mg/ dL. Em 
aproximadamente 10% dos casos de CAD os 
níveis glicêmicos são menos do que 250 mg/ 
dL, caracterizando a CAD euglicêmica, que 
pode ser justificada pela aplicação de insulina 
a caminho do hospital ou longos períodos de 
jejum. 
2. Corpos cetônicos: podem ser dosados no 
sangue ou na urina e se encontram 
fortemente elevados no estado de CAD. 
3. Gasometria: revela a acidose metabólica (pH 
e bicarbonato diminuídos) com alcalose 
respiratória (pCO2 diminuída). 
4. Eletrólitos: 
 Sódio: no início do quadro de CAD, o 
sódio plasmático tende a ser baixo, 
devido a hiperglicemia causar fluxo de 
água para o meio extracelular, o que 
causa diluição do sódio. 
 Potássio: devido à acidose metabólica, 
o potássio migra da célula para o 
extracelular em troca de íons 
hidrogênio, tentando tamponar a 
acidose. 
5. Ureia e creatinina: podem estar elevadas 
pela desidratação e pelo aumento do 
catabolismo proteico. 
6. Urina: além de eventual identificação de 
infecção urinária, podem-se encontrar 
glicosúria maciça e cetonúria. 
- Hipertrigliceridemia acentuada também pode 
acompanhar a cetoacidose diabética, devido 
produção aumentada e depuração diminuída de VLDL 
que ocorre em estados de deficiência de insulina. Esse 
aumento da produção deve-se a: 
 Fluxo hepático aumentado de ácidos graxos, 
os quais, além de servirem de energia para 
cetogênese, podem ser reembalados e 
secretados como VLDL. 
 Produção hepática de VLDL aumentada 
devido à perda de efeitos inibidores da 
insulina sobre proteínas necessárias para a 
montagem de VLDL, como a apoB. 
 Depuração diminuída devido à atividade 
reduzida da lipase lipoproteica 
TRATAMENTO 
- A cetoacidose diabética é tratada por reposição de 
água e eletrólitos (Na+ e K+) e administração de 
insulina. Com a reposição de líquidos e eletrólitos, a 
perfusão renal é aumentada, restaurando a 
depuração renal da glicose sanguínea elevada, e a 
produção de hormônios contrarreguladores é 
diminuída, reduzindo a produção hepática de glicose. 
A administração de insulina corrige a hiperglicemia 
por restabelecer a captação de glicose sensível à 
insulina e inibir o efluxo hepático de glicose. Além 
disso, a insulina é capaz de inibir a lipólise, eliminando 
substratos para cetogênese, e para inibir cetogênese 
hepática, corrigindo a cetoacidose. 
 
ESTADO HIPERGLICÊMICO 
HIPERSMOLAR (EHH) 
- O EHH é uma complicação aguda grave que ocorre 
geralmente em idosos com DM2, principalmente 
quando o paciente não sabe ser diabético. O EHH tem 
como característica apresentar-se com desidratação 
grave, ausência de cetonúria, níveis glicêmicos 
sempre elevados, frequentes sinais e sintomas 
neurológicos e alto índice de mortalidade. 
- A ausência de acidose e cetose ocorre devido ao 
nível de insulina, que é incapaz de evitar a 
descompensação diabética, mas suficiente para inibir 
a lipólise e evitar a cetose e a acidose. A hiperglicemia 
resulta de produção aumentada de glicose pelo 
fígado e menor utilização tecidual. O que realmente 
eleva a glicemia é a menor capacidade de eliminação 
renal da glicose, que se concentra em um espaço 
extracelular já contraído pela intensa desidratação. 
HORMÔNIOS PANCREÁTICOS 
- Os hormônios são moléculas que agem como 
sinalizadores químicos. Eles são liberados por células 
especializadas chamadas endócrinas, que se unem 
formando glândulas endócrinas, em que se organizam 
geralmente sob forma de cordões celulares. As células 
endócrinas estão sempre muito próximas de capilares 
sanguíneos, que recebem os hormônios secretados e 
os distribuem pelo organismo, diluídos no plasma. 
Alguns hormônios agem distantes do seu local de 
secreção, e outros atuam em curtas distâncias, 
fazendo diferentes tipos de controle: 
 Parácrino: os hormônios chegam ao seu local 
de ação por meio de curtos trechos de vasos 
sanguíneos. 
 Justácrino: o hormônio é liberado na matriz 
extracelular, difunde-se por essa matriz e atua 
em células situadas a uma distância muito 
curta de onde foram liberadas. 
 
 Autócrino: as células podem produzir 
moléculas que agem nelas próprias ou em 
células do mesmo tipo. 
 
- Os tecidos e órgãos nos quais os hormônios atuam 
são chamados tecidos-alvo ou órgãos-alvo, que 
possui receptores que reconhecem especificamente 
determinados hormônios. 
ILHOTAS DE LANGERHANS 
- São o componente endócrino do pâncreas e são mais 
numerosas na cauda. É possível distinguir pelo menos 
cinco tipos de células nas ilhotas, sendo que elas 
estão dispostas em cordões irregulares e curtos que 
são revestidos com uma rede de capilares 
fenestrados. As células são: 
 A ou Alfa (30%): produz o glucagon, que age 
em vários tecidos para tornar a energia 
estocada sob forma de glicogênio e gordura 
disponível pela glicogenólise e lipólise. 
 B ou Beta (60%): produz insulina, que age em 
vários tecidos promovendo a entrada de 
glicose nas células. 
 D ou Delta (10%): produz somatostatina, que 
regula a liberação de hormônios de outras 
células das ilhotas 
 F ou PP (1%): produz polipeptídio pancreático, 
que provoca diminuição do apetite e aumento 
de secreção do suco gástrico. 
 Épsilon: produz grelina, que estimula o 
apetite através do hipotálamo. 
- Essas ilhotas são mais vascularizadas do que o tecido 
pancreático exócrino e ocorre drenagem para veia 
porta hepática, assim, os hormônios das células das 
ilhotas vão diretamente para o fígado. As ilhotas 
também são abundantemente inervadas, tanto por 
axônios parassimpáticos quando simpáticos. 
 
INSULINA 
- É uma proteína composta por duas cadeias de 
peptídeos, chamadas de cadeias A e B, conectadas por 
duas pontes dissulfeto. Esse hormônio possui um 
precursor, chamado de pré-pró-insulina, que é 
sintetizado nos ribossomos e entra no retículo 
endoplasmático rugoso das células beta, onde é 
clivado. Ocorre então a formação da pró- insulina, 
possuindo as 2 cadeias A e B juntas por um peptídeo 
C de 31 aminoácidos. Em seguida: 
 A pró-insula é transportada em microvesículas 
para o complexo de Golgi, onde é embalada 
dentro de vesículas secretoras. Na vesícula, 
uma protease remove o peptídeo C e isso 
resulta na formação da insulina madura. 
- A insulina tem uma meia-vida circulatória de 3 a 5 
minutos, sendo que, 50% dela são catabolizadas em 
sua primeira passagem pelo fígado depois de 
secretada pelo pâncreas para a veia porta. Em 
contrapartida, peptídeo C e pró-insulina são 
catabolizados somente pelo rim e, portanto, têm 
meias-vidas três a quatro vezes mais longas. 
 REGULAÇÃO DA SECREÇÃO 
- A glicose é o estimulante fisiológico primário da 
liberação de insulina, sendo que a entrada dessa 
glicose em células beta é facilitada por um ou mais 
transportadoresde glicose (GLUT), que possibilitam o 
transporte bidirecional de glicose, criando um 
equilíbrio entre as concentrações. A glicoquinase, 
funciona como um sensor da glicose da célula beta, 
porque sua atividade controla o primeiro passo 
limitador de velocidade no metabolismo da glicose, 
que é a fosforilação em glicose- 6- fosfato. Esse 
processo ocorre da seguinte maneira: 
1. A glicose entra na célula Beta pancreática via 
GLUT 2. 
2. A glicose sofre ação da glicoquinase e forma a 
glicose-6-fosfato, a qual é metabolizada por 
meio da glicólise, do ciclo TCA e da 
fosforilação oxidativa. 
3. Essas reações aumentam o nível de ATP 
dentro das células beta. Com a proporção 
ATP/ADP aumentada, a atividade dos canais 
de K+ dependentes de ATP da membrana da 
célula é inibida, ou seja, esses canais se 
fecham. 
4. O fechamento desses canais causa a 
despolarização da membrana, a qual ativa 
voltagem nos canais de Cálcio que permite 
influxo nas células beta. 
5. O aumento intracelular de Ca2+ estimula a 
fusão das vesículas que contêm insulina com 
a membrana plasmática, resultando na 
secreção de insulina. 
Apesar da glicose ser o estimulador mais potente 
da liberação de insulina, outros fatores, como 
aminoácidos ingeridos em uma refeição ou 
estimulação vagal, também resultam em liberação 
de insulina. 
 
- Até 50% da secreção de insulina em resposta a uma 
carga oral de glicose podem ser atribuídos a 
hormônios entéricos (incretinas), como peptídeo-1 
(GLP-1), que são liberados após ingestão oral de 
nutrientes e aumentam a secreção de insulina 
glicose-estimulada pelas células beta por meio da 
ativação de vias de sinalização AMPc/PKA. Essa 
secreção de insulina é inibida pela somatostatina e 
por catecolaminas. 
A epinefrina, secretada em resposta a jejum, 
estresse, trauma e exercício vigoroso, diminui a 
secreção de insulina. 
 
 MECANISMO DE AÇÃO 
- A insulina exerce seus efeitos por ligação a 
receptores de insulina presentes no fígado, nos 
músculos e na gordura. Esses receptores possuem 
dois tipos de subunidades: 
 Subunidade alfa, a qual a insulina se liga 
 Subunidade beta, que atravessa a membrana 
e se estende até o citosol. A parte no citosol 
tem atividade da tirosinaquinase. 
- Ao se ligar com a insulina, a tirosina quinase fosforila 
resíduos de tirosina na subunidade beta, ocorrendo a 
autofosforilação do receptor. Isso corre com várias 
outras enzimas no citosol. 
- A ativação do receptor de insulina inicia uma 
cascata de fosforilação dentro da célula, começando 
com a fosforilação de uma rede de proteínas de 
ancoragem, que são os chamados substratos de 
receptor de insulina (IRSs). O IRS-1 reconhece a 
fosforilação e se liga a várias proteínas transdutoras 
de sinais, levando finalmente aos efeitos biológicos 
da insulina. 
 EFEITOS 
- Nos tecidos como fígado, músculos e gordura, a 
insulina promove armazenagem da energia 
(anabolismo) e impede a quebra e liberação da 
energia (catabolismo). É importante ressaltar que a 
falta total ou o excesso de insulina é incompatível com 
a vida. 
- No fígado, a insulina promove armazenagem da 
energia por estimulação da síntese e armazenagem de 
glicogênio. A insulina impede o efluxo hepático de 
glicose por inibição da gliconeogênese e 
glicogenólise. A insulina também promove a glicólise, 
causando a formação de precursores para a síntese de 
ácidos graxos. Ela também estimula lipogênese 
enquanto inibe a oxidação de ácidos graxos e a 
produção de corpos cetônicos (cetogênese). 
- No tecido adiposo, a insulina estimula armazenagem 
de gordura por estimulação da lipase lipoproteica, a 
enzima que hidrolisa os triglicerídeos carreados nas 
VLDLs. Nos adipócitos, a insulina também inibe 
lipólise, impedindo a liberação de ácidos graxos. 
GLUCAGON 
- O glucagon é um peptídeo de 29 aminoácidos que é 
produzido nas células alfa do pâncreas, no intestino e 
no encéfalo, através do processamento do pró-
glucagon. 
- O processamento diferencial feito pelas células L no 
intestino resulta na produção de peptídeo 
semelhante a glucagon (GLP)-1 e GLP-2 em resposta a 
uma refeição. Esses peptídeos possuem efeitos 
opostos no metabolismo de carboidratos: 
 Enquanto o glucagon pancreático é 
contraposto aos efeitos hepáticos da insulina, 
os GLPs atuam como incretinas, aumentando 
secreção de insulina glicose-estimulada. 
- A meia-vida circulante do glucagon é de 3 a 6 
minutos e, como a insulina, ele é metabolizado no 
fígado e nos rins. 
 REGULAÇÃO DA SECREÇÃO 
- Ao contrário da estimulação da secreção de insulina 
pela glicose, a secreção de glucagon é inibida por 
glicose. Além disso, evidências atuais sugerem que a 
insulina desempenha um papel importante na 
inibição da secreção de glucagon. A síntese do 
glucagon ocorre nas células alfa a partir das seguintes 
etapas: 
1) O pré-pró-glucagon é produzido no retículo 
endoplasmático rugoso e é convertido em 
pró-glucagon assim que entram no lúmen do 
reticulo endoplasmático. 
2) A clivagem proteolítica de vários sítios irá 
produzir o glucagon maduro com 29 
aminoácidos. 
3) O glucagon também é sintetizado como um 
pró-hormônio e clivado a glucagon maduro, o 
qual é armazenado nas vesículas, em grandes 
fragmentos contendo glucagon, glucagon 1 e 
2. 
4) A liberação é regulada mediante a situações 
de hipoglicemia. 
- A glicose provavelmente apresenta um efeito 
supressor direto na secreção do glucagon a partir das 
células α, bem como um efeito indireto, mais lento, 
mediado pela habilidade da glicose em estimular a 
liberação de insulina. Além disso, a somatostatina, o 
GABA e o zinco insulina-associado também inibem o 
glucagon. Certos hormônios, como as catecolaminas e 
o cortisol, estimulam a secreção de glucagon. 
 
 
 MECANISMO DE AÇÃO 
- O principal papel biológico do glucagon é manter 
níveis normais de glicose durante o jejum pela 
indução da produção hepática de glicose. Isso ocorre 
através das seguintes etapas: 
I. O glucagon liga-se a um receptor de glucagon 
acoplado à proteína G presente na superfície 
celular de hepatócitos, ativando adenilato-
ciclase e gerando AMPc (monofosfato de 
adenosina cíclico). 
II. O AMPc ativa a proteína-quinase A (proteína-
quinase dependente do AMPc), a qual 
modifica a ação de enzimas por fosforilá-las a 
resíduos específicos. A fosforilação ativa 
algumas enzimas e inibe outras. 
- A proteína G tem papel de acoplar o receptor do 
glucagon à adenilato-ciclase e são proteínas de 
membrana que ligam trifosfato de guanosina e que 
possuem subunidade dissociadas que interagem tanto 
com o receptor quanto com a adenilato-ciclase. 
- O AMPc irá transmitir o sinal do hormônio para a 
célula por ativar a proteína-quinase A. O AMPc se liga 
à subunidade regulatória da proteína-quinase-A e 
assim essa subunidade se dissocia das subunidades 
catalíticas, as quais dessa forma são ativadas. 
 EFEITOS 
- O glucagon é um hormônio contrarregulador, 
agindo de modo catabólico para se opor aos efeitos 
da insulina. Os seus efeitos hepáticos são: 
a) Efluxo hepático de glicose aumentado por 
meio da glicogenólise, em conjunto com 
outros hormônios contrarreguladores, 
estimulação da gliconeogênese. 
b) Captação hepática de aminoácidos 
aumentada, o que serve de energia para a 
gliconeogênese. 
c) Estimulação da oxidação de ácidos graxos e 
cetogênese, fornecendo energia alternativa 
(corpos cetônicos) que pode ser usada pelo 
encéfalo quando glicose não está disponível. 
Os hormônios peptídicos são hidrossolúveis, o que 
permite que entrem facilmente no sistema 
circulatório, para serem transportados para seus 
tecidos-alvo. 
 
SOMATOSTATINA 
- Existe a síntese de uma pré-pró-somatostatina no 
pâncreas, trato gastrointestinal (TGI) e encéfalo. A 
somatostatina 14 (SS-14) é um peptídeo de 14 
aminoácidos que foi encontrado inicialmente no 
hipotálamo como fator deinibição de hormônio do 
crescimento (GH). Depois de certo tempo, 
reconheceram que as células delta do pâncreas 
também secretam SS-14. No encéfalo e intestino, a 
pré-pró-somatostatina produz a somatostatina-28 
(SS-28), um peptídeo que possui uma ação 
comparável à da SS-14, mas uma potência maior. 
- A somatostatina possui meia-vida menor do que 3 
minutos e é mais curta que a da insulina ou a do 
glucagon. Esse hormônio inibe a síntese e secreção da 
maioria dos hormônios peptídeos, por meio de ligação 
a uma família de receptores (SSTl-5) acoplados à 
proteína G inibidora (Gi). No pâncreas endócrino, 
acredita-se que a somatostatina aja por meio de 
efeitos parácrinos sobre as outras células das ilhotas, 
inibindo a liberação de insulina e glucagon. 
A octreotida é um fármaco análogo da 
somatostatina de ação prolongada. Ela inibe a 
secreção de diversos hormônios e é utilizada 
clinicamente para o alívio de sintomas de vários 
tumores endócrinos. 
POLIPEPTÍDEO PANCREÁTICO (PP) 
- É um peptídeo de 36 aminoácidos, produzido pelas 
células PP (células F) nas ilhotas do lobo posterior da 
cabeça do pâncreas. Ele é liberado após a refeição e 
está ligado ao controle da ingestão de alimentos, 
agindo em receptores acoplados à proteína G. 
- Além disso ele também inibe a secreção pancreática 
exócrina e a contração do músculo liso biliar e do 
intestinal. Evidências recentes sugerem que o PP 
também pode controlar saciedade e peso, inibindo 
ingestão de alimentos e estimulando gasto de energia. 
MEDIDAS TERAPÊUTICAS DO 
DIABETES 
INSULINA 
- Antigamente, a insulina para uso clínico era de 
origem porcina ou bovina, porém, atualmente ela é 
quase inteiramente humana, produzida pela 
tecnologia do DNA recombinante. 
- A insulina é essencial para o tratamento do diabetes 
tipo 1 e é um importante componente do tratamento 
de muitos pacientes portadores do tipo 2 da doença. 
Ela é degradada no TGI e geralmente é administrada 
por injeção subcutânea, sendo que em casos de 
emergência podem ser utilizadas as vias intravenosa 
ou intramuscular. 
 INDICAÇÕES DE USO 
- Aproximadamente um terço dos pacientes 
portadores de DM 2 acaba necessitando de 
tratamento com insulina. 
- Utiliza-se a insulina no tratamento em curto prazo 
de pacientes portadores de DM2 ou com intolerância 
à glicose durante eventos intercorrentes (p. ex., 
cirurgias, infecções, infarto do miocárdio). 
- Durante a gravidez, para o diabetes gestacional não 
controlado apenas com a dieta. 
- Tratamento de emergência da hipercalemia: a 
insulina é administrada juntamente com a glicose com 
a finalidade de reduzir o K+ extracelular através de 
redistribuição para o interior das células. 
 TEMPO DE AÇÃO 
- Existe a insulina solúvel, que produz um efeito 
rápido e pouco duradouro. As preparações de ação 
mais prolongadas são produzidas através da 
precipitação da insulina com protamina ou com zinco, 
formando, com isso, cristais sólidos amorfos 
relativamente insolúveis, que são injetados como 
suspensão a partir da qual a insulina é lentamente 
absorvida. Essas preparações incluem a insulina 
isófana e as suspensões de insulina zinco amorfa ou 
cristalina. 
- A insulina lispro é um análogo de insulina e age 
mais rapidamente, porém por um período mais curto 
de tempo do que a insulina normal, o que permite 
que os pacientes possam injetá-la neles mesmos 
imediatamente antes de uma refeição. 
- A insulina glargina é outro análogo de insulina 
modificada desenvolvido com a intenção oposta, ou 
seja, a de propiciar um aporte basal constante de 
insulina e “imitar” a secreção fisiológica basal pós-
absortiva de insulina. Quando utilizada em conjunto 
com uma insulina de ação curta, ela reduz a 
concentração plasmática pós-absortiva de glicose. 
 EFEITOS ADVERSOS 
- O principal efeito adverso da insulina é a 
hipoglicemia. Em casos de hipoglicemia, ingere-se 
uma bebida ou um alimento doce ou, se o paciente 
estiver inconsciente, administra-se glicose por via 
intravenosa ou glucagon por via intramuscular. 
- A alergia à insulina humana não é comum, muito 
embora possa ocorrer. Ela pode manifestar-se sob a 
forma de reações locais ou sistêmicas. 
BIGUANIDAS 
- A metformina é a única biguanida utilizada 
clinicamente no tratamento do diabetes tipo 2 e é o 
fármaco de primeira escolha. 
 AÇÕES E MECANISMO 
- As ações bioquímicas das biguanida são: 
1. Redução da produção da glicose hepática 
(gliconeogênese, que está aumentada de 
forma acentuada no DM2); 
2. Aumento da captação de glicose e utilização 
no músculo esquelético (reduz a 
insulinoresistência); 
3. redução da absorção de carboidratos pelo 
intestino; 
4. Aumento da oxidação de ácidos graxos; 
5. Redução das lipoproteínas circulantes de 
baixa e alta densidades (LDL e VLDL) 
- O principal efeito da metformina é reduzir a 
produção da glicose hepática ao inibir o complexo I 
da cadeia respiratória mitocondrial. A consequente 
diminuição nos níveis de energia hepática ativa a 
AMPK (proteína quinase ativada pela AMP), que 
aumenta a expressão de genes importantes para a 
gliconeogênese no fígado. 
A metformina possui uma meia-vida de cerca de 3 
horas e é eliminada de forma inalterada na urina. 
 EFEITOS INDESEJÁVEIS 
- A metformina, ao mesmo tempo em que previne a 
hiperglicemia, não causa hipoglicemia, e os efeitos 
indesejáveis mais comuns incluem os distúrbios 
gastrointestinais relacionados com a dose (p. ex., 
anorexia, diarreia, náuseas), os quais são em geral, 
transitórios. 
 USOS CLÍNICOS 
- A metformina é utilizada para tratar pacientes 
portadores de DM2. Ele não estimula o apetite, pelo 
contrário e, dessa forma, é o fármaco de primeira 
escolha na maioria dos pacientes com diabetes tipo 2 
que são obesos. Pode ser utilizada em combinação 
com as sulfonilureias, as glitazonas ou com a 
insulina. 
SULFONILUREIAS 
- As sulfonilureias foram desenvolvidas após a 
observação de que um derivado da sulfonamida 
causava hipoglicemia. As primeiras sulfonilureias a 
serem utilizadas terapeuticamente foram a 
tolbutamida e a clorpropamida. 
- A clorpropamida tem uma duração de ação longa e 
uma fração substancial é eliminada na urina. 
Consequentemente, ela pode causar hipoglicemia 
grave, especialmente nos pacientes idosos. Esse 
fármaco possui ação semelhante à do hormônio 
antidiurético sobre o néfron distal. 
- As sulfonilureias de segunda geração (p. ex., 
glibenclamida e glipizida) são mais potentes, porém 
seu efeito hipoglicemiante máximo não é maior, e o 
controle da glicemia não é melhor do que o obtido 
com a tolbutamida 
- A principal ação das sulfonilureias se dá sobre as 
células B, estimulando a secreção de insulina e 
reduzindo, dessa forma, os níveis de glicose no 
plasma. Elas são bem absorvidas após a administração 
por via oral, e a maioria alcança as concentrações 
plasmáticas máximas em 2 a 4 horas. 
 EFEITOS INDESEJÁVEIS 
- O efeito adverso mais comum é a hipoglicemia, a 
qual pode ser grave e prolongada, sendo que a 
incidência é maior com os fármacos de longa duração 
como a clorpropamida e a glibenclamida. Dessa 
forma, é melhor evitar o uso da glibenclamida no 
indivíduo idoso e nos pacientes que apresentam, 
comprometimento renal. 
- As sulfonilureias estimulam o apetite e esse fato é 
uma preocupação importante em pacientes 
diabéticos obesos. Cerca de 3% dos pacientes 
apresentam desconforto gastrointestinal. 
Esses fármacos requerem a presença de células B 
funcionantes, dessa forma, eles são inúteis no 
tratamento do diabetes tipo 1 ou nos estágios 
mais tardios do diabetes tipo 2. 
TIAZOLIDINADIONAS (GLITAZONAS) 
- A pioglitazona é o único fármaco desta classe que 
continua a ter uso clínico; os seus predecessores, 
rosiglitazona e troglitazona, foram retirados devido, 
respectivamente, ao risco aumentado de ataques 
cardíacos e de danos hepáticos. 
 EFEITOS EMEANISMO DE AÇÃO 
- Os efeitos desses fármacos sobre a glicemia são de 
início lento, sendo o efeito máximo atingido apenas 
com 1-2 meses após o início do tratamento. Atuam 
através do reforço da eficácia da insulina endógena e, 
desse modo, reduzindo a produção de glicose 
hepática e aumentando a captação da glicose no 
músculo. 
- As tiazolidinadionas ligam-se a um receptor nuclear 
denominado receptor-γ ativado por proliferadores de 
peroxissomo (PPARγ). O PPARγ está presente 
principalmente no tecido adiposo, mas também pode 
ser encontrado no músculo e no fígado. Ele promove 
diferenciação dos adipócitos (tal fato contribui para o 
ganho ponderal, que é um efeito indesejado com o 
uso do fármaco), o que aumenta a lipogênese e 
estimula a captação de ácidos graxos e de glicose. 
INIBIDORES DE ALFA-GLICOSIDASE 
- A acarbose, um inibidor da α-glicosidase intestinal, é 
utilizada nos pacientes portadores de DM2 cuja 
doença é controlada com a dieta ou sem outros 
agentes. Ela retarda a absorção de carboidratos, 
reduzindo a elevação da glicemia pós-prandial. De 
forma semelhante à metformina, esse fármaco é 
importante nos pacientes obesos portadores de 
diabetes tipo 2, além de poder ser administrado em 
conjunto com a metformina. 
GLIPTINAS 
- As gliptinas (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, 
linagliptina) são fármacos sintéticos que inibem 
competitivamente a dipeptidil proteinase-4 (DPP-4). 
Desse modo, diminuem a glicose no sangue ao 
potenciar as incretinas endógenas (GLP-1 e GIP) que 
estimulam a secreção de insulina. 
TRATAMENTO NÃO 
MEDICAMENTOSO 
- Até o momento não existe uma forma de tratamento 
para o DM2 que promova resposta terapêutica ou 
alcance de modo similar em todos os pacientes. 
Portanto, a primeira etapa para a decisão terapêutica 
é estabelecer uma meta de controle glicêmico de 
maneira individualizada. 
- Alguns cuidados devem ser considerados, como: a 
idade, o tempo de diagnóstico, a presença de 
complicações micro/macrovasculares, as condições 
psicossociais, a capacidade de autocontrole e se há 
suporte familiar ou institucional diante de potenciais 
situações adversas. 
- Para melhores resultados no controle metabólico 
nos diferentes estágios evolutivos de DM2, 
frequentemente há necessidade de combinação de 
dois ou mais compostos farmacológicos associados às 
mudanças de estilo de vida. A literatura tem 
mostrado que a ingestão regular de alimentos 
integrais e de baixo índice ou carga glicêmica é 
importante para prevenção e controle da diabetes e 
deveriam estar incluídos do cardápio diário das 
pessoas em geral, particularmente de diabéticos. 
- A terapêutica não-farmacológica tem sido apontada 
como a primeira linha de enfrentamento da DM, pois 
tem se mostrado muito relevante, especialmente no 
tocante à redução de custos diretamente envolvidos, 
bem aqueles destinados aos agravos ou comorbidades 
decorrentes da doença.