Comunicação celular - biofisica

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Comunicação celular
 a mensagem é convertida de uma forma para outra. Esse processo de conversão é denominado transdução de sinal. Em uma comunicação característica entre células, a célula sinalizadora produz um tipo particular de molécula-sinal que é detectada pela célula-alvo. A maioria das células animais envia e recebe sinais, e, portanto, podem atuar tanto como células sinalizadoras como receptoras. As células-alvo possuem proteínas receptoras que reconhecem e respondem especificamente à molécula-sinal. A transdução de sinal começa quando a proteína receptora na célula-alvo recebe um sinal extracelular e o converte nos sinais intracelulares que alteram o comportamento celular.
As moléculas-sinal podem ser proteínas, peptídeos, aminoácidos, nucleotídeos, esteroides, derivados de ácidos graxos e até mesmo gases dissolvidos. Nos organismos pluricelulares, o tipo mais “popular” de comunicação envolve a transmissão do sinal por todo o corpo pela secreção na corrente sanguínea (nos animais) ou na seiva (nas plantas). As moléculas-sinal usadas dessa forma são chamadas de hormônios, e nos animais, as células que os produzem são chamadas de células endócrinas.
Um pouco menos popular é o processo conhecido como sinalização parácrina. Nesse caso, em vez de entrar na corrente sanguínea, as moléculas-sinal se difundem localmente pelo líquido extracelular, permanecendo nas vizinhanças da célula que as secretou. Assim, elas atuam como mediadores locais sobre as células próximas. Muitas das moléculas-sinal que regulam uma inflamação nos locais de infecção ou controlam a proliferação celular na cicatrização de um ferimento funcionam dessa maneira. Em alguns casos, as células podem responder aos mediadores que elas mesmas produzem, consistindo em uma forma de comunicação parácrina chamada de sinalização autócrina; as células cancerígenas às vezes promovem, dessa forma, sua própria sobrevivência ou proliferação.
A sinalização neuronal constitui uma terceira forma de comunicação celular. Assim como as células endócrinas, as células nervosas (neurônios) podem enviar mensagens a grandes distâncias. Contudo, no caso da sinalização neuronal, a mensagem não é amplamente distribuída, mas é liberada rápida e especificamente para as células-alvo individuais pelas vias privadas.
Um quarto estilo de comunicação célula-célula mediada por sinal (a mais íntima e de mais curto alcance), as células fazem contato direto por meio de moléculas-sinal localizadas na membrana plasmática das células sinalizadoras e proteínas receptoras inseridas na membrana plasmática da célula-alvo. No desenvolvimento embrionário, por exemplo, essa sinalização dependente de contato permite que as células adjacentes inicialmente iguais se tornem especializadas para formar tipos celulares diferentes.
A resposta de uma célula a uma molécula-sinal depende, antes de tudo, do fato de a célula possuir uma proteína receptora, ou um receptor, para essa molécula. Cada receptor é geralmente ativado por apenas um tipo de sinal. Sem o receptor apropriado, a célula será insensível ao sinal e não poderá reagir. Ao produzir somente um pequeno conjunto de receptores entre milhares possíveis, a célula restringe a gama de sinais que pode afetá-la.
Naturalmente, um pequeno número de moléculas-sinal extracelulares pode alterar o comportamento da célula-alvo de muitas maneiras diferentes. Elas podem alterar a forma da célula, o movimento, o metabolismo, a expressão gênica ou algumas combinações desses. Como veremos, o sinal de um receptor de superfície celular é normalmente propagado para o interior da célula-alvo por meio de um conjunto de moléculas sinalizadoras intracelulares que atuam em sequência e basicamente alteram a atividade de proteínas efetoras que afetam o comportamento da célula. Esse sistema de propagação intracelular e as proteínas efetoras sobre as quais ele atua variam de um tipo celular especializado para outro, de modo que células diferentes respondem de modo diferente ao mesmo tipo de sinal.
Uma célula típica possui muitos tipos de receptores, cada um presente em dezenas a centenas de milhares de cópias. Tal variedade torna a célula sensível simultaneamente a muitos sinais extracelulares e permite que um número relativamente pequeno de moléculas-sinal, usadas em diferentes combinações, exerça um controle complexo e refinado sobre o comportamento celular. Tais combinações de sinais podem evocar respostas que são diferentes da soma dos efeitos que cada sinal pode evocar independentemente. Isso é assim porque os sistemas de propagação intracelular ativados pelos diferentes sinais interagem, de modo que a presença de um sinal modifica a resposta a outro. Uma combinação de sinais permite a sobrevivência da célula; outra combinação leva à diferenciação especializada, e outra promove a divisão celular. A maioria das células animais está programada para cometer suicídio, na ausência de sinal.
O tempo que uma célula leva para responder a um sinal extracelular varia muito, dependendo do que deve acontecer após a mensagem ter sido recebida. Alguns sinais extracelulares agem rapidamente. Essa rápida resposta é possível porque, nesses casos, o sinal afeta a atividade de proteínas e outras moléculas que já estão presentes na célula-alvo, esperando para executar as ordens. Outras respostas levam mais tempo. O crescimento e a divisão celular, quando desencadeados pelas moléculas-sinal adequadas, podem levar horas para ocorrerem. Isso é porque a resposta a esses sinais extracelulares requer mudanças na expressão gênica e a produção de novas proteínas.
As moléculas-sinal extracelulares pertencem, em geral, a duas classes. A primeira, e maior, consiste em moléculas que são grandes demais ou demasiadamente hidrofílicas para atravessar a membrana plasmática da célula-alvo. Elas contam com receptores na superfície da célula-alvo para transmitir sua mensagem pela membrana. A segunda classe de sinais, menor, consiste em moléculas que são suficientemente pequenas ou hidrofóbicas para escorregar facilmente através da membrana plasmática. Essas moléculas-sinal, uma vez dentro da célula, ativam enzimas intracelulares ou se ligam a proteínas receptoras intracelulares que regulam a expressão gênica.
Uma classe importante de moléculas-sinal que contam com proteínas receptoras intracelulares é a dos hormônios esteroides – incluindo cortisol, estradiol, e testosterona – e os hormônios da tireoide, como a tiroxina. Todas essas moléculas hidrofóbicas passam através da membrana plasmática das células-alvo e se ligam a proteínas receptoras localizadas no citosol ou no núcleo. Esses receptores, tanto citosólicos como nucleares, são denominados receptores nucleares, porque, ao serem ativados pela ligação ao hormônio, atuam como reguladores transcricionais no núcleo. Nas células não estimuladas, os receptores nucleares se encontram na forma inativa. Quando ocorre a ligação ao hormônio, o receptor passa por uma grande mudança conformacional que ativa a proteína, tornando-a capaz de promover ou inibir a transcrição de genes-alvo específicos. Cada hormônio se liga a uma proteína receptora diferente, e cada receptor atua sobre um conjunto diferente, de sítios reguladores no DNA. Além disso, um dado hormônio geralmente regula diferentes grupos de genes em diferentes tipos celulares, evocando, dessa forma, respostas fisiológicas diferentes em tipos diferentes de células-alvo. Os receptores nucleares e os hormônios que os ativam são essenciais na
fisiologia humana. A perda desses sistemas de sinalização pode ter consequências dramáticas.
Alguns gases dissolvidos podem mover-se através da membrana para o interior da célula e regular diretamente a atividade de proteínas intracelulares específicas. Essa ativação direta permite que esses sinais alterem uma célula dentro de poucos segundos ou minutos.
A grande maioria das moléculas-sinal, em contraste com o NO e com os hormônios esteroides e tireoideanos, são grandes demais ou muito hidrofílicas para atravessar a membrana plasmática das células-alvo.Essas proteínas, peptídeos e outras moléculas pequenas e hidrossolúveis se ligam a proteínas receptoras da superfície celular que transpassam a membrana plasmática. Os receptores transmembrana detectam o sinal no lado de fora e transmitem a mensagem, de uma forma nova, pela membrana para o interior da célula.
A proteína receptora executa a etapa inicial da transdução do sinal: ela se liga a um sinal extracelular e gera, em resposta, novos sinais intracelulares. O processo de sinalização intracelular resultante geralmente funciona como uma corrida de revezamento molecular na qual a mensagem passa de uma molécula de sinalização intracelular para outra, em que cada uma ativa ou gera a próxima molécula de sinalização até que, por exemplo, uma enzima metabólica é posta em ação, o citoesqueleto é forçado a assumir uma nova configuração ou um gene é ligado ou desligado. Esse resultado é denominado resposta da célula.
Os componentes dessas vias de sinalização intracelular executam uma ou várias funções cruciais:
1. Eles podem simplesmente transmitir o sinal para diante e dessa forma auxiliar na sua propagação por toda a célula.
2. Eles podem amplificar o sinal recebido, tornando-o mais forte, de forma que poucas moléculas-sinal extracelulares são suficientes para evocar uma resposta intracelular intensa.
3. Eles podem receber sinais de mais de uma via de sinalização intracelular e integrá-los antes de transmitir o sinal para diante.
4. Eles podem distribuir o sinal para mais de uma via de sinalização intracelular ou proteína efetora, podendo criar ramificações no diagrama do fluxo de informações e evocar uma resposta complexa.
Além da função de integração, muitas etapas em uma via de sinalização estão sujeitas à modulação por outros fatores, incluindo fatores extra e intracelulares, de modo que os efeitos do sinal podem ser adaptados às condições predominantes dentro ou fora da célula.
Muitas das proteínas de sinalização intracelulares essenciais se comportam como interruptores moleculares: a recepção de um sinal faz com que comutem de um estado inativo para um ativo. Essas proteínas, uma vez ativadas, podem ativar outras proteínas na via de sinalização. Elas então permanecem no estado ativo até que algum outro processo as desligue. A importância do processo de desligamento é, com frequência, subestimada. Para que uma via de sinalização se recupere após transmitir um sinal e fique apta a transmitir outro, cada proteína ativada deve retornar ao seu estado original não estimulado. Portanto, para cada etapa de ativação ao longo da via, deve haver um mecanismo de inativação. Os dois são igualmente importantes para o processo de sinalização.
As proteínas que atuam como comutadores moleculares pertencem principalmente a duas classes. A primeira, e de longe a maior, consiste em proteínas que são ativadas ou inativadas por fosforilação. No caso dessas moléculas, o comutador é acionado em uma direção por uma proteína-cinase que adiciona, à proteína, um grupo fosfato, e na outra direção, por uma proteína-fosfatase, que remove o fosfato. A atividade de qualquer proteína que seja regulada por fosforilação depende – a cada momento – do equilíbrio entre as atividades das cinases que as fosforilam e das fosfatases que as desfosforilam. Muitas das proteínas comutadoras controladas por fosforilação são, elas próprias, proteínas e estão organizadas em cascatas de fosforilação: uma proteína-cinase, ativada por fosforilação, fosforila a cinase seguinte e assim por diante, transmitindo o sinal para diante, e nesse processo ocorrem a amplificação, a propagação e a modulação do sinal.
A outra classe importante de proteínas comutadoras envolvidas em vias de sinalização intracelular consiste nas proteínas de ligação a GTP. Essas comutam entre o estado ativo e inativo na dependência de terem, respectivamente, GTP ou GDP ligados a elas.
Todas as proteínas receptoras de superfície celular se ligam a uma molécula-sinal extracelular e transduzem sua mensagem para uma ou mais moléculas sinalizadoras intracelulares que alteram o comportamento da célula. Esses receptores, contudo, são divididos em três grandes famílias que diferem nos mecanismos de transdução utilizados: 
(1) Os receptores associados a canais iônicos permitem um fluxo de íons através da membrana plasmática, que altera o potencial de membrana e produz uma corrente elétrica. São os que funcionam da maneira mais simples e direta. Esses receptores são responsáveis pela transmissão rápida de sinais pelas sinapses no sistema nervoso. Eles transformam o sinal químico, na forma de um pulso de neurotransmissor liberado no exterior da célula-alvo, em um sinal elétrico, na forma de uma mudança de voltagem pela membrana plasmática dessa mesma célula 
(2) Os receptores associados a proteínas G ativam as proteínas triméricas de ligação a GTP ligadas à membrana (proteínas G), as quais então ativam uma enzima ou um canal iônico na membrana plasmática, dando início a uma cascata de outros efeitos. Formam a família mais numerosa dos receptores de superfície celular. Esses receptores medeiam respostas a uma enorme diversidade de moléculas-sinal extracelulares, incluindo hormônios, mediadores locais e neurotransmissores. Essas moléculas são tão variadas em estrutura como o são em função: elas podem ser proteínas, pequenos peptídeos ou derivados de aminoácidos ou de ácidos graxos, e para cada uma delas existe um receptor ou um conjunto de receptores diferentes. Apesar da diversidade das moléculas sinalizadoras que se ligam a eles, todos os GPCRs analisados possuem estrutura semelhante: cada um é formado por uma única cadeia polipeptídica que atravessa a bicamada lipídica sete vezes
 (3) Os receptores associados a enzimas atuam como enzimas ou se associam a enzimas dentro da célula. Essas enzimas, quando estimuladas, ativam uma variedade de vias de sinalização intracelular.
O número de tipos diferentes de receptores nessas três classes é ainda maior do que o número de sinais extracelulares que agem sobre eles, porque, para muitas moléculas sinalizadoras, existe mais de um tipo de receptor. Além disso, algumas moléculas sinalizadoras se ligam a receptores de mais de uma classe.