Receptores celulares + sinalização intracelular

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Fármaco: Qualquer substância que altera a função 
biológica por meio de suas ações químicas. 
• Geralmente interagem com um receptor 
agonista ou antagonista (se combinam com 
o mesmo ponto sem causar ativação e 
bloqueiam o efeito dos agonistas sobre 
aquele receptor.) 
• As moléculas dos fármacos precisam exercer 
alguma influência química sobre um ou mais 
constituintes das células para produzir uma 
resposta farmacológica. 
• Para que o fármaco funcione é necessário 
que haja uma distribuição irregular das 
moléculas de fármaco dentro do organismo 
ou do tecido. 
• O fármaco não agirá, a menos que não 
esteja ligado ao receptor. 
Alvos para a ligação dos fármacos: 
• Receptores 
• Enzimas 
• Moléculas carregadoras (transportadoras) 
• Canais iônicos 
SINALIZAÇÃO CELULAR: 
É um processo complexo de comunicação existente 
entre as células. Ele é fundamental para o 
funcionamento dos organismos multicelulares. As 
células dos organismos multicelulares comunicam-se 
entre si por meio de sinais que emitem umas as 
outras. 
Sinalização endócrina: As moléculas sinalizadoras 
(hormônios) são secretadas e, pela corrente 
sanguínea, chegam ate sua célula alvo. 
Sinalização parácrina: É um tipo de sinalização que 
atua em curtas distãncias, alcançando as células 
alvo pelo processo de difusão. 
Sinalização autócrina: A molécula sinalizadora atua 
na própria célula. 
Sinalização sináptica: As moléculas sinalizadoras, 
que são neurotransmissores são lançadas nas 
sinapses, junções especializadas entre neurônios e 
células-alvo. 
 
 
 
 
 
Sinalização neuroendócrina: Nesses casos, neurônios 
especializados secretam neuro-hormônios que, por 
meio da corrente sanguínea, desencadeiam 
respostas em células alvo localizadas em outras 
parte do organismo. 
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS: 
• Molécula de reconhecimento para um 
mediador químico através do qual uma 
resposta é traduzida. 
• Molécula alvo em quem uma molécula de 
fármaco tem que se ligar para desencadear 
um efeito específico. 
• Os receptores farmacológicos respondem a 
proteínas fixas na superfície das células ou 
em estruturas extracelulares. 
• Sua função é reconhecer os sinais químicos 
endógenos e responder a eles. 
• Possui especificidade; 
Nenhum fármaco é completamente específico em sua 
ação, o que pode levar a efeitos colaterais. quanto 
menor a potência de um fármaco e maior a dose 
necessária, maior a probabilidade de que outros 
pontos de ação, diferentes do local primário, 
ganhem importância. 
• Pode ser considerado um componente de 
uma célula ou organismo que interage com 
um fármaco e inicia a cadeia de eventos 
que leva aos efeitos observados desse 
fármaco. 
É importante lembrar que: 
1. Os receptores determinam largamente as 
relações quantitativas entre dose ou 
concentração de fármacos e efeitos 
farmacológicos. 
2. Os receptores são responsáveis pela 
seletividade da ação do fármaco. 
3. Os receptores medeiam as ações de 
agonistas e antagonistas farmacológicos. 
Tipos de receptores: 
CANAIS IÔNICOS REGULADOS POR LIGANTES: 
• Controlam os eventos sinápticos mais 
rápidos do sistema nervoso, onde um 
neurotransmissor atua sobre a membrana 
Giulianna Barreto-S3 
pós-sináptica de uma célula nervosa ou 
muscular. 
• Canais iônicos: Proteínas que formam um 
poro aquoso que comunica a parte externa 
da célula com a interna. 
• Modulam reações bioquímicas intracelulares. 
• Ex: Nicotínico para a acetilcolina, receptor 
de GABA e receptor de glutamato. 
Anestésico local 
RECEPTORES LIGADOS A QUINASE: 
• Medeiam as ações de uma ampla 
variedade de mediadores proteicos, 
incluindo fatores de crescimento e citocinas, 
bem como hormônios. 
• A primeira etapa que ocorre após a 
ligação do agonista consiste em 
dimerização, que resulta em autofosforilação 
do domínio intracelular de cada receptor. A 
seguir as proteínas com domínio SH2 ligam 
ao receptor fosforilado, sendo elas próprias 
fosforiladas. Assim a cascata de quinases 
Ras/Raf/Map-quinases é ativada, 
desencadeando eventos celulares como 
divisão, crescimento e diferenciação celular. 
• Para que a célula comece a funcionar vai 
ter que haver a síntese proteica. 
• Não vai haver porta. 
• Ocorre em horas. 
 
Contém: 
• Uma alça transmembrana 
• Domínio de ligação extracelular, que é onde 
o fármaco vai se ligar. 
• Domínio de ligação intracelular: se liga a 
quinase que vai desencadear a cascata de 
fosforilação. 
Normalmente sofrem dimerização para desencadear 
os efeitos dentro da célula, ou são encontrados 
como dímeros estáveis. 
 
Agonista se liga ao receptor 
 
altera a sua conformação para que ele possa se 
dimerizar com outro receptor 
 
após formar o dímero as duas estruturas do domínio 
intracelular que tem o resíduo de tirosina quinase 
acabam se aproximando, fazendo com o que o 
resíduo sofra uma autofosforilação 
 
cria um sítio de ligação para uma outra proteína 
quinase de domínio SH, a proteína GRB2 
 
se acopla ao resíduo de quinase fosforilado e 
também se fosforila 
 
ativa a RAS, presente na membrana celular. (Pode 
sofrer alguma mutação gênica) 
 
Ativa a outra molécula através da troca de GDP 
por GTP 
 
Ativação da primeira proteína quinase- RAF 
 
 Fosforila RAF 
 
Ativa as próximas, até chegar na MAP quinase. 
 
Que depois vai ativar alguns fatores de transcrição, 
que vão gerar a divisão celular 
 
RECEPTOR NUCLEAR: 
• Fazem parte de uma família de 48 
receptores solúveis que podem detectar 
lipídeos e sinais hormonais. 
• Não estão inseridos na membrana 
• Estão no citoplasma ou no núcleo celular. 
• Classe 1: Normalmente formam homodímeros 
e estão presente no citoplasma. (Respondem 
a sinais endócrinos) 
• Classe 2: Heterodímeros presentes no núcleo 
celular. 
• Tempo de resposta de horas ou dias, pois 
dependem de uma cascata de eventos. 
 
• Domínio N: se liga ao coativador. 
• Dedo de zinco: resíduos conservados de 
cisteina ligados por dois átomos de zinco 
na sua porção central que envolvem o DNA 
ativando a transcrição gênica. 
Quando o hormônio chega à membrana celular 
atravessa ela. 
 
Encontra o receptor no citoplasma formando o 
complexo 
 
Complexo se dimeriza com outro receptor 
 
Atravessa o poro da membrana nuclear para se 
ligar ao DNA 
 
No DNA, os dedos de zinco envolvem uma região 
chamada de elementos responsivos ao hormônio 
que é onde vai ativar a transcrição genica. 
 
RNA mensageiro vai para o citoplasma. 
 
Ribossomo produz a proteína que vai alterar a 
função celular. 
RECEPTOR DE PROTEÍNA G: 
 São proteínas transmembranas (pois atravessam a 
membrana plasmática), além de atravessarem ela 7 
vezes. 
Proteínas ligadoras de nucleotídeos de guanosina 
(GTP e GDP) 
EX: Omeprazol 
Possuem 4 alças extracelulares. 
• E1: Alça aminaterminal 
• Segmentos de interação com um ligante. 
4 alças citoplasmáticas: 
• C4:carboxiterminal. 
• C3: Interação com a proteína G 
Composta de 3 subunidades: 
• Alfa, beta e gama. 
 
Alfa: Normalmente fica sozinha 
• Possui um domínio que se liga ao GDP, GTP e 
um domínio GTPase. 
Beta e gama: Normalmente ficam juntas. 
 
Podem existir em dois estados: 
Inativo: Subunidade alfa ligada ao GDP 
• As três subunidades estão juntas. 
Ativo: Subunidade alfa se liga ao GTP 
• Pode promover a ativação do efetor. 
 
Passo a Passo: 
1. Na ausência do ligante, a proteína G fica 
na sua forma inativa, com suas 3 
subunidades unidas, sendo a alfa ligada a 
GDP. 
 
2. Ao interagir coma subunidade alfa, a 
proteína G fica na sua forma ativa, 
trocando a GDP pela GTP, e vai haver a 
dissociação das subunidades. 
3. Após a ligação da subunidade alfa ao GTP 
e sua dissociação da beta-gama, a 
subunidade alfa vai se ligar a uma enzima 
efetora na membrana plasmática. 
 
4. Após a ligação com a enzima efetora namembrana plasmática, esta vai ter sua 
atividade catalítica alterada. 
5. Após um certo tempo de ativação, a 
subunidade alfa hidrolisa o GTP ligado a 
ela devido a sua atividade GTpásica 
intrínseca, o que o transforma novamente em 
GDP, voltando a compor o trímero. 
6. O ligante permanece ligado no receptor, e 
essa persistência leva a ativação de uma 
quinase (GRK), a qual leva a fosforilação ao 
receptor acoplado a proteína G. 
 
7. A fosforilação do receptor faz com que 
outras proteínas, como a Beta-arrestina, se 
ligue a ele e o dessensibilize e-ou leve a 
sua internalização para que a sinalização 
cesse. 
Tolerância farmacológica: 
• Um dos mecanismos reside na diminuição 
dos números de receptores diante da 
persistência de um agonista. 
• Taquifilaxia: Pouco mais aguda, acontece 
com uma ou duas doses. 
ADENILATO CICLASE (AC) 
• É uma proteína transmembrana, uma enzima, 
que atravessa a membrana plasmática 12 
vezes. 
• Catalisa a transformação do ATP em AMPc 
• É ativada pela proteína Gs e inibida pela 
Gi. 
Tipos de proteína G: 
• Gs: Estimulatória 
• Gi: Inibitória 
• Gq: Estimulatória 
• G0: Estimulatória 
 
INTERAÇÃO FÁRMACO X RECEPTOR: 
Afinidade: Tendência do fármaco de se ligar nos 
receptores. 
Eficácia: Tendência de um fármaco, uma vez ligado, 
ativar o receptor. 
Antagonistas: Possuem eficácia zero, no entanto, 
não quer dizer que não exercem sua função. 
Agonistas parciais: Fármacos que apresentam níveis 
de eficácia intermediários, ou seja, que 
desencadeiam resposta tecidual menor que 100%. 
Agonistas plenos: Eficácia é suficiente para 
desencadear uma resposta tecidual máxima.