Mecanismos de Cura e Reparo

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Mariana Marques - TXXIX 
Robbins & Cotran Patologia — Bases Patológicas das Doenças | Vinay Kumar, MBBS, MD, FRCPath, Abul K. Abbas, MBBS e Jon C. Aster, MD 
9ª Edição - Capítulo 3: Inflamação e Reparo 
Mecanismos de Cura e Reparo 
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INTRODUÇÃO 
 Conceito: refere-se à restauração da arquitetura e da função dos 
tecidos após lesão, ou seja, consiste na habilidade do organismo 
de reparar o dano causado pela agressão tóxica e pela 
inflamação é crítica para a sobrevivência de um organismo 
 Ocorre por dois tipos diferentes de reação: 
 Regeneração: nesse tipo de reparo, há substituição dos 
componentes danificados através da proliferação de células 
residuais (não lesadas), o qual retorna ao seu estado normal 
(há lesão celular) 
 Deposição de tecido conjuntivo (formação de cicatriz): nesse 
caso, há maturação de células-tronco teciduais, as quais não 
conseguem restituir-se completamente, gerando deposição 
de tecido conjuntivo (fibroso), formando a cicatriz (há lesão 
celular + lesão de matriz extracelular – MEC) 
 
CARACTERISTICAS DA PROLIFERAÇÃO CELULAR - REGENERAÇÃO 
 A proliferação celular é controlada por fatores de crescimento, 
dependendo da integridade da MEC e da capacidade proliferativa 
RECEPTORES: São moléculas responsáveis por perceber os 
estímulos e mandar informações para dentro da célula, no DNA 
(transcrição), essas informações estimularão a célula a se dividir ou 
parar a divisão, ou sejam estimulam ou inibem a proliferação 
 
 MEC: constante, sintetizado localmente, que se organiza em 
uma rede que circunda as células 
→ Constituintes: colágeno e elastina que garantes sustentação às 
células, proteoglicanos e hialuronatos que acumulam e 
apresentam os fatores de crescimento e glicoproteínas adesivas 
(fibronectina e membrana basal) e receptores de adesão - CAMs 
(integrinas, imunoglobulinas, selectinas, caderinas) 
→ Funções: suporte mecânico (ancoragem e migração), 
manutenção da diferenciação, base para a renovação tecidual e 
armazenamento dos fatores de crescimento 
 
 FATORES DE CRESCIMENTO: proteínas que estimulam a divisão celular 
→ Mecanismos de sinalização: autócrina: molécula sinalizadora produzida por uma célula que 
também é a célula-alvo, parácrina: a molécula sinalizadora é liberada e atua em células próximas a 
ela e endócrina: as moléculas sinalizadoras são secretadas e, pela corrente sanguínea, chegam até 
sua célula-alvo 
→ Ações: indução ou bloqueio da mitose, estimula a migração e diferenciação e intensifica a síntese 
de produtos celulares 
 
 CAPACIDADE PROLIFERATIVA: pode aparecer de três tipos, sendo eles lábeis (proliferação 
constante), estáveis (proliferação quando há estimulo por lesão) e permanentes (não proliferam) 
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9ª Edição - Capítulo 3: Inflamação e Reparo 
 TECIDOS LÁBEIS OU INSTÁVEIS: tecidos que se dividem de forma continua, sendo substituídos pela 
maturação de células tronco e pela proliferação de células maduras 
→ Exemplos: células hematopoiéticas na medula óssea, epitélios de superfície (cavidade oral, epitélios 
da pele, vagina), epitélios dos ductos que drenam os órgãos exócrinos, epitélio do trato gastrointestinal, 
epitélio do trato urinário 
 
 TECIDOS ESTÁVEIS: os componentes celulares característicos desse tipo de tecido encontram-se no 
estágio G0 do ciclo celular (células quiescentes), que em seu estado normal, possui capacidade 
proliferativa mínima, ou seja, são capazes de se dividir e renovar em caso de lesão ou perda tecidual 
→ Exemplos: células do fígado, rim e pâncreas, células endoteliais e musculares lisas e fibroblastos 
 
 
 TECIDOS PERMANENTES: são células terminalmente diferenciadas, que não são capazes de se proliferar 
na vida pós-natal, ou seja, no caso de ocorrência de lesão, essas são irreversíveis 
→ Exemplos: células musculares cardíacas e neurônios 
. 
Obs: Regeneração do fígado 
Exemplo clássico de reparo através de regeneração. É 
desencadeada por citocinas e fatores de crescimento 
produzidos em resposta à perda de massa e à inflamação 
hepática. Em situações diferentes, a regeneração pode ocorrer 
por meio da proliferação de hepatócitos sobreviventes ou pelo 
repovoamento a partir de células progenitoras 
 
REPARO POR DEPOSIÇÃO DE TECIDO CONJUNTIVO 
 Se o reparo não puder ser alcançado somente pela regeneração, ocorre através da substituição das 
células lesadas por tecido conjuntivo, levando à formação de uma cicatriz 
 A cicatrização ocorre quando há lesão tecidual grave, muito extensa ou crônica causando danos às 
células parenquimatosas, ao epitélio e à estrutura dos tecidos conjuntivos, sendo uma resposta que 
“remenda” o tecido, ao invés de restaura-lo 
 
ETAPAS DA FORMAÇÃO DA CICATRIZ: 
Angiogênese: formação de novos vasos sanguíneos a partir dos vasos 
sanguíneos já existentes que irão fornecer nutrientes e oxigenação para a 
realização do reparo, envolve o brotamento de novos vasos a partir dos 
existentes, etapas: 
→ Vasodilatação e aumento de permeabilidade induzida pelo fator de 
crescimento endotelial vascular (VEGF) 
→ Separação de pericitos e quebra da membrana basal, formando um broto 
→ Migração de células endoteliais em direção à área de lesão 
→ Proliferação de células endoteliais após células migratórias orientadoras 
→ Remodelamento em tubos capilares 
→ Recrutamento de células periendoteliais para formar o vaso 
→ Supressão da proliferação, com migração endotelial e deposição da 
membrana basal 
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Deposição do tecido conjuntivo: ocorre em 2 etapas 
1. Formação de tecido de granulação: formação 
e migração de fibroblastos + deposição de 
tecido conjuntivo frouxo + vasos e linfócitos 
entremeados 
 Migração de Fibroblasto: ativação de 
plaquetas, células inflamatórias e endotélio 
do vaso ativado 
 
 
2. Remodelamento do tecido conjuntivo: 
consiste na maturação e reorganização do tecido 
conjuntivo, produzindo uma cicatriz fibrosa 
estável (a quantidade de conjuntivo aumenta a 
granulação), inicia-se com a formação de tecido 
de granulação (após cerca de 5 dias de início da 
lesão) 
 
 Depósito de MEC: deposição de uma rede de colágeno para auxiliar na resistência da ferida 
 A deposição de MEC depende do equilíbrio entre os agentes fibrogênicos, as metaloproteinases 
(MMPs) que digerem a MEC e os inibidores de tecidos de MMPs (TIMPs) 
→ Redução da proliferação endotelial e fibroblástica 
→ Aumento da atividade sintética dos fibroblastos (TGF, PDGF, FGF, EGF, IL-1) 
→ Redução da degradação da MEC (inibição pelo TGF) 
→ Substituição do tecido de granulação por matriz fibrosa (fibroblastos e colágeno) 
Obs: os macrófagos (M2 - ativados alternativamente), ao eliminarem os agentes agressores e o tecido 
morto, fornecem fatores de crescimento para a proliferação de várias células e ao secretam citocinas que 
estimulam a proliferação de fibroblastos e a síntese e deposição de tecido conjuntivo 
 
 Quelóide: Espessamento localizado na pele, devido a um depósito excessivo de colágeno que se 
forma em cicatrizes da pele 
→ Normalmente há uma pré disposição genética para essa forma de cicatrização 
 
 
 
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CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS CUTÂNEAS 
Etapas: hemostasia → inflamação → proliferação (tecido de granulação e deposição de MEC) → 
remodelamento (retração da ferida – 2ª intenção) 
 Processo que envolve regeneração epitelial e formação de cicatriz de tecidoconjuntivo, pode ser de 
primeira ou de segunda intenção: 
 
 PRIMEIRA INTENSÃO: ocorre quando a lesão ocorre apenas 
na camada endotelial e o principal mecanismo de reparo é 
a regeneração tecidual, no qual, a incisão causa apenas a 
interrupção focal da continuidade da membrana basal 
epitelial e a morte de poucas células epiteliais e das células 
do tecido conjuntivo 
→ Ex: reparo de uma incisão cirúrgica limpa não infectada 
e aproximada por suturas cirúrgicas 
→ Fatores que interferem na cicatrização: quantidade de 
tecido necrótico, presença de espaço morto, suturas muito 
apertadas e infecção 
→ A ferida provoca rápido preenchimento sanguíneo, 
resultando na formação de uma crosta na superfície da 
ferida 
 
 
 
 
 
 
 
 SEGUNDA INTENÇÃO: ocorre quando a perda de células ou tecidos é 
mais extensa, como ocorre em grandes feridas, abscessos, 
ulcerações e na necrose isquêmica (infarto) de órgãos 
parenquimatosos, o processo de reparo envolve uma combinação 
de regeneração e cicatrização, onde a reação inflamatória é mais 
intensa, há desenvolvimento abundante de tecido de granulação, 
acúmulo de MEC e formação de uma grande cicatriz, além de uma 
contração da ferida pela ação de Miofibroblastos 
 
→ Ex: feridas agudas que cicatrizam sem a aposição das bordas 
(biópsias cutâneas, queimaduras profundas, feridas infectadas 
mantidas abertas) 
 
 
 
 
 
 
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FATORES QUE INTERFEREM NO REPARO TECIDUAL 
 Diabetes: doença metabólica que compromete o reparo tecidual por muitas razões (neuropatia 
sensorial, vasculopatias, baixa imunidade e distúrbios metabólicos), é uma das causas sistêmicas mais 
importantes de reparo anormal das feridas 
 Infecção: a contaminação da ferida por bactérias acarreta em infecção clínica e retardo na cicatrização 
 Corpos estranhos: "como fragmentos de aço, vidro ou até mesmo osso, impedem o reparo 
 Nutrientes: má-nutrição é importante fator de interferência na cicatrização, especialmente em idosos 
 Hipoproteinemia: retardo na cicatrização, inibição da angiogênese, da proliferação e da síntese de 
fibroblastos, interferem no acúmulo e remodelagem do colágeno 
 Glicocorticoides (esteroides): têm efeitos anti-inflamatórios bem documentados, e sua administração 
pode resultar na fraqueza da cicatriz devido à inibição da produção de TGF-β e à diminuição de fibrose 
 Fatores mecânicos: aumento de pressão local ou torsão podem provocar separação das feridas 
 Perfusão deficiente: recorrente de arteriosclerose e diabetes, ou ainda de drenagem venosa obstruída 
prejudicam o reparo 
 Hipóxia: encontrada em pacientes anêmicos, em choque, com sepse, nefropatias e diabéticos. Feridas 
infectadas, com hematoma e suturas sob tensão 
 Tipo, o local, a característica do tecido e a extensão da lesão tecidual: afetam o reparo subsequente 
 Drogas e outros fatores: 
 Corticoesteroides: inibem migração de macrófagos, proliferação de fibroblastos e síntese matriz 
proteica 
 Irradiação local: reduz população de fibroblastos e reduz potencialmente a proliferação do 
endotélio 
 
 
FIBROSE 
 Indica a deposição anormal de colágeno e outros 
componentes da MEC em órgãos internos nas doenças crônicas 
 Os mecanismos da fibrose são iguais aos mecanismos da 
cicatrização, no qual, um processo patológico é induzido por 
estímulos lesivos persistentes (infecções crônicas e reações 
imunológicas) 
 Pode gerar perda de função significativa ou sua insuficiência 
 Comum em articulações, pulmões e fígado 
 
 
 
COMPLICAÇÕES DA CICATRIZAÇÃO 
 Formação deficiente: tecido de granulação ou colágeno insuficientes, levando a deiscência e ulceração 
da ferida 
 Cicatrização Hipertrófica: acontece por excesso de tecido de granulação dentro dos contornos originais 
da ferida 
 Queloide: Tipo de cicatriz hipertrófica onde o tecido de reparo cresce além das bordas originais da 
ferida, invadindo o tecido integro ao redor 
 Contratura: exagero no processo de contração da ferida, podendo causar por exemplo mão em garra 
ou movimentos das articulações limitado