REGENERAÇÃO E REPARO TECIDUAL

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REGENERAÇÃO E REPARO 
TECIDUAL 
- Alguns tecidos podem ser 
completamente reconstituídos após 
uma lesão, exemplo: o osso após 
uma fratura ou o epitélio após uma 
ferida superficial na pele. 
- A regeneração pode ocorrer por 
meio da proliferação de células 
adjacentes de sobrevivência e 
também pela atividade das células 
tronco do tecido. 
 
- Na maioria dos casos, a 
capacidade de restauração é 
limitada e a lesão grave do tecido 
resulta em um dano extensivo dos 
elementos do parênquima e/ou dos 
elementos estromais. 
Obs.: Chama-se estroma o tecido de 
sustentação de um órgão, ou seja, 
que serve para sustentar as células 
funcionais do órgão. Com exceção 
do cérebro e da medula espinal, o 
estroma é constituído de tecido 
conjuntivo (mesenquimatoso). 
- A resposta fibroproliferativa 
(também chamada de fibrose) 
deposita colágeno e outros 
componentes da matriz extracelular 
(cicatriz, ou seja, remendam em vez 
de regenerar). 
- A resolução dos exsudatos 
inflamatórios também leva à fibrose 
através de um processo chamado de 
organização. 
- Na maioria dos casos, a cura é a 
combinação da regeneração e da 
cicatrização. O resultado será 
afetado por: 
 1) Capacidade proliferativa do 
tecido danificado. 
 2) Integridade da matriz extra 
celular. 
 3) A cronicidade da 
inflamação associada. 
à Principais mecanismos 
associados ao sistema 
proliferativo: 
- Múltiplos tipos de células se 
proliferam durante o reparo do 
tecido: as remanescentes do tecido 
lesionado, as endoteliais. 
- Ações conjuntas: angiogênese 
(geração de novos vasos 
sanguíneos) para fornecer os 
nutrientes necessários para o reparo 
e os fibroblastos (fonte de MEC da 
cicatriz). 
Obs.: A habilidade das células, que 
não são fibroblastos nem 
endoteliais, de restaurar o tecido 
normal, depende da capacidade 
proliferativa intrínseca. 
1) Tecidos lábeis ou instáveis: 
dividem-se continuamente. 
 2) As células são 
constantemente substituídas pela 
proliferação de células maduras e/ou 
maturação de células-tronco do 
tecido. 
 3) Células hematopoiéticas da 
medula e a maior parte do epitélio 
superficial, por exemplo. 
- Tecidos estáveis: células 
quiescentes. Estão em G0 do ciclo 
celular com a atividade proliferativa 
basal mínima. Podem se dividir após 
uma lesão ou perda da massa 
tecidual. Os exemplos incluem a 
maioria do parênquima tecidual 
sólido (fígado, rim, pâncreas, células 
endoteliais, fibroblastos, células do 
músculo liso). 
Ângelo Antônio Fonsêca 
- Tecidos permanentes: células 
permanentemente diferenciadas, 
não possuindo capacidade 
proliferativa na vida após o 
nascimento. Destaque para os 
cardiomiócitos e para a maioria dos 
neurônios. 
Obs.: Há replicação limitada de 
células-tronco e diferenciação no 
coração e no cérebro, ou seja, é 
insuficiente produzir qualquer 
regeneração tecidual significativa. 
Assim, as lesões cardíaca e cerebral 
são tipicamente irreversíveis, 
resultando em cicatriz. 
- Em geral, o músculo esquelético 
também é classificado como 
“permanente”. Entretanto, as 
células-satélite fixadas à bainha 
endomisial são responsáveis pela 
capacidade regenerativa 
(hiperplasia). A proliferação da 
célula é conduzida por fatores de 
crescimento sintetizados por 
macrófagos, células epiteliais e 
estromais e sinais derivados de 
interações da integrina com a MEC. 
Obs.: Alguns fatores de crescimento 
se ligam a proteínas da MEC, 
podendo aparecer em altas 
concentrações. 
à Tecidos lábeis: 
- As células lesionadas são 
rapidamente substituídas por meio 
da proliferação de células residuais e 
pela diferenciação das células-
tronco teciduais. Esse processo 
ocorre desde que a membrana de 
base subjacente esteja intacta. 
- A perda de células sanguíneas é 
corrigida pela proliferação de 
células-tronco hematopoiéticas 
guiadas por fatores de crescimento 
(CSFs/ fator estimulador de 
colônias). 
- A regeneração do tecido 
parenquimatoso, composto em sua 
maior parte de populações celulares, 
em geral, é limitada (pâncreas, as 
glândulas adrenais, a tireoide e o 
pulmão, por exemplo). Elas ainda 
possuem uma capacidade 
regenerativa, porém limitada. 
Obs.: A nefrectomia (retirada de um 
dos rins) elicia um processo de 
hipertrofia compensatória e 
hiperplasia das células-tronco do 
ducto proximal do rim remanescente. 
Obs.: A exceção é o fígado, que tem 
uma capacidade regenerativa 
extraordinária. “Mito do Prometeu”. 
Entretanto, o dano tecidual extensivo 
leva a uma regeneração incompleta, 
acompanhado de cicatrização. 
Assim, um abcesso no fígado levará 
à formação de cicatriz, embora as 
células remanescentes tenham 
capacidade de se regenerar. 
- A regeneração do fígado ocorre por 
meio de dois mecanismos principais: 
a proliferação dos hepatócitos 
remanescentes e da repopulação 
das células progenitoras. 
Obs.: A ressecção de até 90% do 
fígado pode ser corrigida pela 
proliferação residual de hepatócitos 
desencadeada por citocinas e 
fatores de crescimento de 
polipeptídeos. 
à Macrófagos: 
- A maioria do tipo M2 (implicada no 
reparo tecidual, com perfil anti-
inflamatório). 
- Removem os agentes agressivos e 
o tecido morto. 
- Fornecem fatores de crescimento 
para proliferação celular. 
- Secretam citocinas que estimulam 
a proliferação de fibroblastos e a 
síntese e deposição do tecido 
conjuntivo. 
- O reparo começa dentro do período 
de 24h após a lesão. 
- Três a cinco dias, o tecido de 
granulação fica aparente 
(angiogênese). 
- Formação de novos vasos 
sanguíneos não vedados, por causa 
das junções endoteliais e porque o 
VEGF aumenta a permeabilidade 
celular. Esses fenômenos são 
responsáveis pelo edema nas 
feridas que estão curando. 
à Tecido de granulação: 
- Forma-se por meio da: 
1) Migração e da proliferação 
de fibroblastos; 
2) Deposição do tecido 
conjuntivo frouxo; 
- A quantidade do tecido de 
granulação depende do tamanho do 
déficit tecidual criado pela ferida e da 
intensidade da inflamação. 
- A quantidade do tecido conjuntivo 
aumenta progressivamente no 
tecido de granulação. 
à Angiogênese: 
- Vasodilatação em resposta ao 
óxido nítrico (NO) e também à 
permeabilidade aumentada em 
resposta ao VEGF. 
- Separação dos pericitos da parede 
dos vasos. Ruptura da membrana 
basal, permitindo o surgimento do 
broto vascular. 
 
Obs.: Pericitos são células que 
revestem os vasos sanguíneos, 
desempenhando um importante 
papel na estabilização e no suporte 
desses vasos. 
 
- A sinalização envolve o VEGF-A, 
estimulando a migração e a 
proliferação de células endoteliais. 
Ele inicia o processo de brotamento 
capilar na angiogênese. Promove a 
vasodilatação, estimulando a 
produção de NO e contribui para a 
formação do lúmen vascular. 
- Fatores de crescimento do 
fibroblasto, principalmente FGF-2, 
também estimulam a proliferação de 
células endoteliais e a migração de 
macrófagos, células epiteliais e 
fibroblastos. 
- As angiopoietinas 1 e 2 conduzem 
à maturação estrutural de novos 
vasos, recrutando pericitos e células 
do músculo liso e conduzindo a 
deposição do tecido conjuntivo. 
- Ang 1 interage com o receptor 
tirosina quinase sobre as células 
endoteliais chamadas Tie2. 
- O PDGF e o TGF-beta também 
participam do processo de 
estabilização. 
- A sinalização Notch: por meio da 
“conversa” com o VEGF, a via de 
sinalização Notch regula o 
brotamento e a ramificação de novos 
vasos e, assim, garante que os 
novos vasos formados mantenham o 
espaçamento adequado para suprir 
de sangue, eficientemente, o tecido 
em cicatrização. 
- Proteínas de MEC participam do 
processo de brotamento dos vasos 
na angiogênese, em grande parte 
por meio de interações com 
receptores de integrina das células 
endoteliais e fornecendo o 
arcabouço para o crescimento do 
vasos. 
à Fatores de crescimento 
envolvidos na cicatrização e 
reparo: 
- São mediadores biológicos naturais 
que regulam eventos celulares 
cruciais na reparação tecidual 
- São definidos como peptídeos com 
determinados receptores teciduais.- TGF-beta é o mais importante, pois 
estimula a migração e a proliferação 
de fibroblastos, a síntese crescente 
de colágeno e fibronectina e a 
degradação decrescente de MEC ao 
inibir MMPs (metaloproteinases). 
- Os níveis de TGF-beta no tecido 
são regulados pela ativação pós-
transcricional de TGF-beta latente, 
pela taxa de secreção da molécula 
ativa e fatores de MEC, que incluem 
notavelmente integrinas que 
aumentam ou diminuem a atividade 
da citocina. 
Obs.: O TGF-beta pode ser 
considerado uma citocina anti-
inflamatória. 
à Processo de cura: 
- Os fibroblastos se tornam 
progressivamente menos 
proliferativos e mais sintéticos e 
relação ao colágeno, aumentando a 
deposição da MEC. 
Obs.: O colágeno é particularmente 
crítico à força da ferida. 
- O tecido de granulação torna-se 
uma cicatriz, contendo, 
principalmente, fibroblastos 
fusiformes, colágeno denso e outros 
componentes da MEC. 
- Haverá uma progressiva regressão 
vascular, aparecendo uma cicatriz 
amplamente avascular com 
consequente contração dessa 
cicatriz. 
- Alguns fibroblastos desenvolvem 
características semelhantes às do 
músculo liso (miofibroblastos). 
à Cicatrização de ferida cutânea 
por primeira e segunda intenção: 
# Cura por primeira intenção (ou 
união primária): 
- Ocorre quando a lesão envolve 
apenas a camada epitelial. 
- A ferida é fechada por aproximação 
de suas bordas, pois há pouca perda 
tecidual e baixo índice de 
complicações. 
- O reparo é basicamente realizado 
pela regeneração epitelial. 
- Ex.: Incisão cirúrgica não infectada 
e aproximada por suturas cirúrgicas. 
Há apenas a ruptura focal da 
membrana basal e morte celular 
relativamente mínima. 
- A ferida ativa as vias de 
coagulação. Cessa o sangramento e 
age como um arcabouço para a 
migração de células. À medida que 
ocorre a desidratação, forma-se uma 
crosta. 
- Ação dos neutrófilos nas primeiras 
24 horas. Eles chegam à margem de 
incisão e liberam enzimas 
proteolíticas, realizando a limpeza 
dos detritos. 
- Nas primeiras 48 horas há células 
epiteliais de ambas as extremidades 
migrando e se proliferando ao longo 
da derme e depositando material 
sobre a membrana basal à medida 
que progridem. 
- No terceiro dia os neutrófilos são 
substituídos por macrófagos e o 
tecido de granulação invade de 
forma progressiva o espaço da 
incisão. 
- No quinto dia ocorre a 
neovascularização com uma 
migração contínua de fibroblastos, 
havendo, assim, a produção das 
proteínas da MEC. 
- A epiderme recupera sua 
espessura normal, pois as células 
superficiais geram uma arquitetura 
epidérmica madura com 
queratinização superficial. 
- Na segunda semana já existe um 
acúmulo contínuo de colágeno, 
proliferação de fibroblastos e uma 
diminuição progressiva do infiltrado 
leucocitário, do edema e da 
vascularidade. 
# Cura por segunda intenção (ou 
união secundária): 
- Acontece quando a perda de tecido 
é mais extensa. 
- As bordas das feridas não se unem 
e, portanto, esse espaço precisa ser 
preenchido por tecido de granulação 
que, na sequência, irá se 
reepitelizar. 
- Ex.: Grandes feridas, abcessos, 
ulceração e necrose isquêmica 
(infarto). 
- A reação inflamatória é mais 
intensa e há um tecido de 
granulação abundante (acúmulo 
aumentado da MEC e formação de 
uma cicatriz grande). 
- A contração da ferida geralmente 
ocorre em grandes feridas 
superficiais. 
- Dentro de um prazo de 6 semanas, 
grandes áreas da pele podem se 
contrair em 5 a 10% do tamanho 
original. 
à Fibrose: 
- Ocorre em órgãos 
paranquimatosos. 
- Deposição excessiva do colágeno 
e de outros componentes da MEC 
em um tecido, como consequência 
da inflamação crônica, ou no 
miocárdio após extensa necrose 
isquêmica. 
- Embora a cicatriz e a fibrose sejam 
muitas vezes usadas de forma 
intercambiável, a fibrose é mais 
usada em referência à deposição 
anormal do colágeno no cenário de 
doenças crônicas (em geral, 
inflamatórias). 
- O mecanismo que forma a cicatriz 
é altamente dependente de TGF-
beta. 
- Pode causar disfunção significativa 
dos órgãos e até sua falência. 
à Fatores locais e sistêmicos que 
influenciam na cicatrização: 
- Locais: a dimensão e a 
profundidade da lesão, grau de 
contaminação, presença de 
secreções, hematoma e corpo 
estranho e necrose tecidual e 
infecção local. 
- Os fatores sistêmicos são aqueles 
que estão relacionados ao paciente 
como idade, estado nutricional, 
doenças crônicas e terapias 
medicamentosas associadas. 
 
à Defeitos da cicatrização: 
feridas crônicas: 
- Úlceras venosas das pernas: 
resultado de hipertensão venosa 
crônica, que pode ser causada por 
varizes graves ou insuficiência 
cardíaca congestiva. Não cicatrizam 
devido ao mau fornecimento de 
oxigênio para o local da úlcera. 
- Úlceras arteriais: desenvolvem-se 
em indivíduos com aterosclerose 
das artérias periféricas, 
especialmente associadas ao 
diabetes. A isquemia resulta em 
atrofia e então necrose da pele e dos 
tecidos subjacentes. 
- Úlceras de pressão: causadas por 
compressão prolongada dos tecidos 
contra um osso subjacente, por 
exemplo, em pessoas acamadas. 
- Úlceras diabéticas: a necrose 
tecidual e a cicatrização deficiente 
são o resultado de doença dos 
pequenos vasos, que causam 
isquemia, neuropatia, 
anormalidades metabólicas 
sistêmicas e infecções secundárias. 
à Anormalidades no reparo do 
tecido: 
# Formação deficiente de cicatriz: 
- Deiscência da ferida ou à 
ulceração. 
- Tecido de granulação inadequado 
ou deposição de colágeno e 
remodelagem. 
# Reparo excessivo: 
- Tecido excessivo de granulação 
(“carne esponjosa”). 
- Tecido protuso: acima da pele 
circundante, bloqueando a 
reepitelização. 
- Acúmulo excessivo de colágeno, 
gerando uma cicatriz hipertrófica. 
- Queloide: a progressão além da 
área original da lesão sem a 
regressão subsequente. 
 
- O queloide é o excesso de 
deposição de colágeno na pele, 
formando uma cicatriz sobrelevada. 
# Formação de contraturas: 
- Processo exagerado da contração 
da ferida. 
- Consequências: deformidade da 
ferida, por exemplo. 
- Ex.: Deformidades das mãos em 
forma de garras, limitando a 
mobilidade das articulações. 
à Diferença entre cicatriz 
hipertrófica e queloide: 
- A cicatriz hipertrófica é aquela que 
fica um pouco endurecida e mais 
alta, ou grossa como popularmente é 
chamada. Já a caracterização de 
queloide é quando o tecido cicatricial 
é extremamente duro e isso ocorre 
fora dos limites da cicatriz.