Reparo e regeneração tecidual

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• Regeneração: é quando um tecido que foi 
lesionado consegue se recuperar e voltar ao 
estado que era antes sem formação de 
cicatriz - as células que foram danificadas 
conseguem ser recuperadas; 
 Ocorre em tecidos que podem ser 
renovadas (possuem maior capacidade de 
divisão), como: epiderme, epitélio do trato 
gastrointestinal e hepatócitos; 
• Reparo: é quando o tecido lesionado é 
recuperado, mas há a formação de uma 
cicatriz de tecido conjuntivo; geralmente, o 
reparo é misto, ou seja, tem um certo grau de 
regeneração, mas tem também a formação 
de cicatriz; 
FATORES IMPORTANTES NO REPARO TECIDUAL 
Resultados da inflamação: 
 
 A inflamação aguda pode evoluir para a 
formação de abcessos que contém pus. Dessa 
formação de pus, é possível que se 
desenvolva um processo de cura com 
formação de fibrose através da deposição de 
colágeno; 
 A inflamação aguda também pode evoluir para 
uma inflamação crônica, a qual acompanha a 
lesão persistente e estimula também a 
formação de cicatriz, devido à produção local 
de fatores de crescimento e citocinas que 
promovem a proliferação de fibroblastos e 
síntese de colágeno 
Macrófagos: 
 
 A depender dos estímulos, os macrófagos irão 
se diferenciar no perfil M1 ou M2. Enquanto o 
perfil M1 irá promover inflamação e injúria 
tecidual, o perfil M2 irá promover o reparo, 
através de fatores de crescimento, citocinas 
fibrogênicas, fatores angiogênicos e 
colagenase; 
 
MECANISMOS QUE REGULAM POPULAÇÕES 
CELULARES 
 
 Nos tecidos adultos, o tamanho das 
populações celulares é determinado pelas 
taxas de: proliferação celular, diferenciação, 
morte por apoptose e o aumento do número 
de células pode resultar de um aumento na 
proliferação ou diminuição da morte celular. 
 As células diferenciadas incapazes de se 
replicar são denominadas células 
terminalmente diferenciadas. O impacto da 
diferenciação depende do tecido onde ela 
ocorre: em alguns tecidos, as células 
diferenciadas não são substituídas, enquanto, 
em outros, elas morrem, mas são 
continuamente substituídas por novas células 
geradas a partir das células-tronco. 
 
Atividade proliferativa do tecido: 
Os tecidos do corpo são divididos em três grupos 
com base na atividade proliferativa das suas 
células: 
• Tecidos lábeis: tecidos que estão em divisão 
contínua, ou seja, suas células proliferam 
por toda a vida, substituindo aquelas que são 
destruídas. Na maioria desses tecidos, as 
células teciduais maduras são derivadas de 
células-tronco adultas, as quais possuem 
uma enorme capacidade de proliferação e 
cuja progênie pode diferenciar-se em vários 
tipos celulares; 
 Epitélios superficiais: epitélio da pele, 
cavidade oral, vagina e colo uterino; 
 Mucosa de revestimento de todos os 
ductos excretores de glândulas; 
 Epitélio colunar do trato gastrointestinal e 
do útero; 
• Tecidos quiescentes: tecidos estáveis, que 
normalmente possuem um baixo nível de 
replicação, entretanto as células desses 
tecidos podem sofrer rápida divisão em 
resposta a estímulos, ou seja, suas células 
estão no período G0, mas podem entrar no 
ciclo novamente; 
 Células parenquimatosas do fígado, rins, 
pâncreas; 
 Células mesenquimais como os 
fibroblastos e células do músculo liso; 
 Células endoteliais vasculares, linfócitos e 
outros leucócitos. 
 
A capacidade regenerativa das células estáveis é 
mais bem exemplificada pela capacidade do fígado 
de sofrer regeneração após hepatectomia parcial 
e após lesão química aguda. 
 
• Tecidos permanentes: tecidos que não se 
dividem, pois contêm células que deixaram o 
ciclo celular e não podem sofrer divisão 
mitótica na vida pós-natal. 
 Neurônios; 
 Células musculares cardíacas; 
 Células musculares esqueléticas. 
 
Se neurônios do sistema nervoso central forem 
destruídos, o tecido é geralmente substituído pela 
proliferação dos elementos de suporte do 
sistema nervoso central, as células gliais. 
 
Matriz extracelular: 
 
A regeneração também depende das interações 
entre as células e os componentes da matriz 
extracelular (MEC); 
A MEC está em constante remodelamento e sua 
síntese e degradação acompanham a 
morfogênese, a regeneração, a cura de feridas, 
os processos fibróticos crônicos, a invasão e a 
metástase de tumores; 
A MEC atua por meio da regulação do crescimento, 
da proliferação, do movimento e da diferenciação 
das células que vivem em seu interior; dentre 
suas funções, estão: 
• Promove a adesão e migração de células – 
suporte mecânico para a ancoragem da célula 
e migração celular; 
• Reservatório de fatores de crescimento, 
permitindo que esses fatores tenham uma 
difusão rápida para os locais de lesão ou 
durante a regeneração. 
• Controle do crescimento celular: regulação da 
proliferação celular através da sinalização de 
receptores celulares da família das integrinas; 
• Manutenção da diferenciação celular: O tipo de 
proteína da MEC pode influenciar o grau de 
diferenciação das células nos tecidos, atuando 
também via integrinas de superfície celular; 
 
Principais componentes da MEC, incluindo colágenos, proteoglicanos e 
glicoproteínas adesivas. Tanto as células epiteliais como as mesenquimais 
interagem com a MEC através das integrinas. Embora haja alguma 
sobreposição nos seus constituintes, as membranas basais e a MEC 
intersticial possuem arquitetura e composição geral diferentes. 
 
 
• Arcabouço para renovação tecidual: a 
manutenção da estrutura normal do tecido 
requer uma membrana basal ou um 
arcabouço de estroma; 
 A integridade da membrana basal ou do 
estroma de células parenquimatosas é 
essencial para a regeneração organizada 
dos tecidos; 
 Embora células lábeis e estáveis sejam 
capazes de regeneração, a lesão a esses 
tecidos resulta na restituição da estrutura 
normal apenas se a MEC não for lesada. 
 O rompimento dessas estruturas leva à 
deposição de colágeno e à formação de 
cicatriz; 
 A regeneração do fígado com restauração 
do tecido normal após lesão, requer uma 
matriz extracelular intacta e preservada. 
MECANISMOS DE REGENERAÇÃO 
Regeneração hepática 
• O fígado humano possui uma notável 
capacidade de regenerar-se, como 
demonstrado por seu crescimento após 
hepatectomia parcial, que pode ser realizada 
para a ressecção de um tumor ou para um 
transplante hepático de doador vivo; 
• A restauração da massa hepática é alcançada 
sem que haja um novo crescimento dos lobos 
que foram retirados na cirurgia 
 Em vez disso, o crescimento ocorre por 
aumento dos lobos que restaram após a 
cirurgia, um processo conhecido como 
crescimento compensatório ou hiperplasia 
compensatória. 
 
 
Lobos de um fígado de rato. A hepatectomia removeu dois terços do fígado. 
Após 3 semanas, os lobos lateral direito e caudado crescem e alcançam uma 
massa equivalente à do fígado original, sem ter ocorrido um novo 
crescimento dos lobos médio e lateral.esquerdo. 
 
• Quase todos os hepatócitos replicam-se 
durante a regeneração. Como são células 
quiescentes, eles levam várias horas para 
entrar no ciclo celular, progredir para G1 e 
alcançar a fase S de replicação do DNA; 
• Evidências mostram que a proliferação do 
hepatócito, na regeneração, seja 
desencadeada por ações combinadas de 
citocinas e fatores de crescimento 
polipeptídicos, como TGF-a, HGF e IL-6, 
produzidos por células hepáticas não 
parenquimatosas. 
• Os hepatócitos quiescentes tornam-se 
competentes para entrar no ciclo celular 
através de uma fase de preparação, que é 
mediada principalmente pelas citocinas TNF e 
IL-6 e por componentes do sistema 
complemento; 
 
CURA POR REPARO 
Formação de Cicatriz e Fibrose 
• Quando ocorre lesões graves ou crônicas e 
resultam na lesão de células parenquimatosas 
e do estroma, a cura não pode ocorrer por 
regeneração; 
• Sendo assim, o principal processo de cura 
ocorre por deposição decolágeno e outros 
elementos da MEC, promovendo a formação 
de uma cicatriz; 
• O reparo é uma resposta fibroproliferativa 
que “remenda”, em vez de restaurar o tecido; 
• O reparo pela deposição de tecido conjuntivo 
inclui as seguintes características básicas: 
 Inflamação. 
 Angiogênese. 
 Migração e proliferação de fibroblastos. 
 Formação de cicatriz. 
 Remodelamento do tecido conjuntivo. 
• A reação inflamatória induzida pela lesão 
contém a lesão, remove o tecido lesado e 
promove a deposição de componentes da MEC 
na área da lesão, ao mesmo tempo em que a 
angiogênese é estimulada; 
• Contudo, se a lesão persiste, a inflamação 
torna-se crônica levando a uma excessiva 
deposição de tecido conjuntivo conhecida como 
fibrose; 
• Na maioria dos processos de cura, ocorre uma 
combinação de regeneração e reparo. Os 
fatores que influenciam na contribuição do 
reparo e regeneração são: 
 Capacidade proliferativa das células do 
tecido; 
 Integridade da matriz extracelular; 
 Resolução ou cronicidade da lesão e da 
inflamação. 
Cura de feridas cutâneas 
• A cura de feridas cutâneas é dividida em três 
fases: inflamação, proliferação e maturação; 
essas fases se sobrepõem e sua separação é 
arbitrária, porém ajudam a entender a 
sequência de eventos que ocorrem na cura de 
feridas na pele; 
• Inflamação: a lesão inicial provoca adesão e 
agregação das plaquetas, formando um 
coágulo na superfície da ferida, levando à 
reação inflamatória; 
 O coágulo detém o sangramento e 
funciona como arcabouço para as células 
em migração, que são atraídas por fatores 
de crescimento, citocinas e quimiocinas 
liberadas na área; 
 Contudo, ocorre desidratação na 
superfície externa do coágulo, formando 
uma crosta que cobre a ferida; 
 Em feridas que causam grande perda do 
tecido, o coágulo é maior, há mais exsudato 
e restos necróticos, os quais serão 
removidos em 24 horas, juntamente com 
as bactérias, pelos neutrófilos; 
• Proliferação: Nessa fase, há a formação do 
tecido de granulação, proliferação e migração 
de células do tecido conjuntivo e reepitelização 
da superfície da ferida; 
 Os fibroblastos e as células endoteliais 
vasculares proliferam e formam um tipo 
especializado de tecido chamado tecido de 
granulação, o qual é composto por 
fibroblastos, depósitos de colágeno, vasos 
sanguíneos e leucócitos dispersos; 
 Esses vasos neoformados são 
permeáveis, permitindo a passagem de 
líquido e proteínas plasmáticas para o 
espaço extravascular, portanto, o novo 
tecido de granulação exibe 
frequentemente edema; 
 Por volta de 5 a 7 dias, o tecido de 
granulação preenche a área da ferida e a 
neovascularização atinge seu ponto 
máximo; 
• Maturação: envolve a deposição de MEC, o 
remodelamento do tecido e a contração da 
ferida; 
 Os neutrófilos são substituídos por 
macrófagos, que representam os 
constituintes celulares chave do reparo 
tecidual, removendo resíduos 
extracelulares, fibrina e outros materiais 
estranhos do local de reparo e 
promovendo angiogênese e deposição de 
MEC; 
 
 A substituição do tecido de granulação por 
uma cicatriz envolve alterações na 
composição da MEC. O equilíbrio entre 
síntese e degradação da MEC resulta no 
remodelamento da trama de tecido 
conjuntivo. 
 
Tecido de granulação mostrando numerosos vasos sanguíneos, edema e 
MEC frouxa contendo algumas células inflamatórias. 
 A contração da ferida ocorre geralmente 
em grandes feridas de superfície e ajuda 
a fechar a ferida diminuindo a lacuna entre 
suas margens dérmicas e reduzindo a 
área de superfície da ferida; 
 
ASPECTOS PATOLÓGICOS DO REPARO 
 
As complicações na cura de feridas podem surgir 
de anormalidades em qualquer um dos 
componentes básicos do processo de reparo. 
Essas alterações podem ser agrupadas em três 
categorias gerais: 
 
Formação deficiente da cicatriz: 
• Essa formação inadequada do tecido de 
granulação ou a organização da cicatriz pode 
levar a dois tipos de complicações: deiscência 
da ferida e ulceração; 
• A deiscência ou ruptura de uma ferida é mais 
comum após cirurgia de abdômen, devido a um 
aumento da pressão abdominal pode causar 
ruptura da ferida; 
• Vômitos, tosse ou íleo podem produzir um 
estresse mecânico sobre a ferida abdominal. 
As feridas podem ulcerar em consequência de 
uma vascularização inadequada durante a 
cura. 
Formação excessiva dos componentes de reparo: 
 
• Pode formar cicatrizes hipertróficas e 
queloides, devido ao acúmulo de quantidades 
excessivas de colágeno, formando uma 
cicatriz saliente; 
• Quando a cicatriz cresce além das margens da 
ferida original, sem regredir, é chamada de 
queloide; 
• Geralmente, as cicatrizes hipertróficas se 
desenvolvem após lesão traumática ou 
térmica, envolvendo as camadas mais 
profundas da derme; 
• Outro desvio na cura de feridas consiste na 
formação excessiva de tecido de granulação, 
que fazem protrusão acima do nível da pele 
circundante e bloqueiam a reepitelização. 
 Esse processo é denominado granulação 
exuberante ou carne esponjosa; e deve ser 
removida por cauterização ou por excisão 
cirúrgica para permitir a restauração da 
continuidade do epitélio. 
Formação de contraturas: 
 
• É o excesso de contração do tamanho de uma 
ferida e resulta em deformidades da ferida e 
dos tecidos circundantes; 
• As contraturas são particularmente 
propensas a desenvolver-se nas palmas das 
mãos, plantas dos pés e face anterior do 
tórax e são comumente observadas após 
queimaduras graves, podendo comprometer o 
movimento das articulações. 
FIBROSE 
• É a deposição excessiva de colágeno e outros 
componentes da MEC em um tecido; 
• Os termos cicatriz e fibrose são usados 
alternadamente, mas fibrose indica, mais 
frequentemente, a deposição de colágeno em 
doenças crônicas; 
 
• A persistência da lesão leva à inflamação 
crônica, que está associada a proliferação e 
ativação de macrófagos e linfócitos e com 
produção de uma gama de fatores de 
crescimento fibrogênicos e inflamatórios, 
além das citocinas; 
• A onda inicial à lesão tecidual produz 
“macrófagos ativados classicamente”, que são 
efetivos em ingerir e destruir micróbios e 
tecidos mortos; 
• As citocinas que induzem a ativação dos 
macrófagos clássicos são aquelas produzidas 
pelas células TH1, notavelmente o IFN-γ e 
TNF, enquanto a ativação dos macrófagos 
alternativos é mais bem induzida pelas 
citocinas IL-4 e IL-3, produzidas pelas 
células TH2 e outras células, incluindo 
mastócitos e eosinófilos; 
• Os macrófagos ativados alternativamente 
produzem TGF-β e outros fatores de 
crescimento envolvidos no processo de 
reparo; 
• O TGF-β é produzido pela maioria das células 
do tecido de granulação e induz a migração e 
proliferação de fibroblastos, aumenta a 
síntese de colágeno e fibronectina e diminui a 
• degradação da MEC devido à inibição das 
metaloproteinases; 
 Fatores como a morte celular por necrose 
ou por apoptose e a produção de espécies 
reativas de oxigênio parecem ser 
importantes desencadeadores da ativação 
de TGF-β, independentemente do tecido. 
• O resultado da fibrose é a substituição do 
tecido normal que leva a disfunção do órgão; 
• Os distúrbios fibróticos incluem diversas 
doenças, como a cirrose hepática, a esclerose 
sistêmica, as doenças fibrosantes do pulmão 
(fibrose pulmonar idiopática, pneumoconioses 
e fibrose pulmonar induzida por radiação e por 
droga), a pancreatite crônica, a 
glomerulonefrite e a pericardite constritiva.