Introdução a patologia geral III

Prévia do material em texto

Patologia Clínica
Introdução à Patologia Geral (reparo)
Introdução à Patologia Geral
A habilidade em reparar a lesão causada por lesões tóxicas e
inflamação é crítica para a sobrevivência de um organismo. A
resposta inflamatória a micróbios e tecidos lesados não serve
apenas para eliminar esses perigos, mas também inicia o processo
de reparo. O reparo, muitas vezes chamado de cura, se refere à
restauração da arquitetura e função do tecido após a lesão. Ocorre
por dois tipos de reações: regeneração do tecido lesado e
formação de cicatriz pela deposição de tecido conjuntivo.
Visão Geral do Reparo Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Visão Geral do Reparo Tecidual
Introdução à Patologia Geral
• Regeneração: alguns tecidos são capazes de substituir células
lesadas e retornar ao estado normal; esse processo é chamado
de regeneração. A regeneração ocorre por proliferação de
células residuais (não lesadas) que retêm a capacidade de
divisão e por substituição de células-tronco teciduais. Constitui
a resposta típica a lesão em epitélios que se dividem
rapidamente, como na pele e nos intestinos e em alguns
órgãos, principalmente no fígado.
Visão Geral do Reparo Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Formação de cicatriz: Se os tecidos lesados são incapazes de
regeneração ou se as estruturas de suporte do tecido são
gravemente lesadas, o reparo ocorre por deposição de tecido
conjuntivo (fibrose), um processo que resulta em formação de
cicatriz. Embora a cicatriz fibrosa não possa realizar a função das
células perdidas do parênquima, ela fornece estabilidade
estrutural suficiente para tornar o tecido lesado hábil nas suas
funções.
Visão Geral do Reparo Tecidual
Introdução à Patologia Geral
O termo fibrose é mais frequentemente usado para descrever a
extensa deposição de colágeno que ocorre nos pulmões, fígado,
rins e outros órgãos, resultante da inflamação crônica, ou no
miocárdio após extensa necrose isquêmica (infarto). Se a fibrose
se desenvolve em um espaço do tecido ocupado por exsudato
inflamatório, ela é chamada de organização (como na pneumonia,
no pulmão).
Visão Geral do Reparo Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Após muitos tipos comuns de lesão, a regeneração e a formação
de cicatriz contribuem em vários graus para o reparo. Ambos os
processos envolvem a proliferação de várias células e interações
estreitas entre células e matriz extracelular (MEC). A próxima
seção discute os princípios da proliferação celular, os papéis dos
fatores de crescimento na proliferação de tipos celulares distintos
envolvidos no reparo e o papel das células-tronco na homeostasia
do tecido. Isso é seguido por um resumo de algumas propriedades
importantes da MEC e como ela está envolvida no reparo.
Visão Geral do Reparo Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Essas seções fornecem a base para uma consideração das
características mais importantes da regeneração e cura por
formação de cicatriz, concluindo com uma descrição da cura de
ferida cutânea e fibrose (cicatrização) em órgãos como ilustrações
do processo de reparo.
Visão Geral do Reparo Tecidual
Introdução à Patologia Geral
A regeneração de célula e tecidos lesados envolve a proliferação
celular, que é orientada por fatores de crescimento e criticamente
dependente da integridade da matriz extracelular. Antes de
descrevermos os exemplos de reparo por regeneração,
discutiremos os princípios gerais da proliferação celular e as
funções da MEC nesse processo.
Regeneração celular e tecidual
Introdução à Patologia Geral
Controle da Proliferação Celular
Vários tipos celulares proliferam durante o reparo do tecido. Eles
incluem as células restantes do tecido lesado (que tentam
restaurar a estrutura normal), as células endoteliais (para criar
novos vasos que fornecem nutrientes necessários ao processo de
reparo) e fibroblastos (fonte de tecido fibroso que forma a cicatriz
para preencher os defeitos que não podem ser corrigidos por
regeneração).
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
A proliferação desses tipos celulares é guiada por proteínas chamadas
fatores de crescimento. A produção de fatores de crescimento
polipeptídicos e a habilidade das células de se dividirem em resposta a
esses fatores constituem determinantes importantes na adequação do
processo de reparo. O tamanho normal das populações celulares é
determinado por um equilíbrio entre proliferação celular, morte celular
por apoptose e diferenciação de novas células a partir de células-tronco.
Os processos-chave na proliferação celular são a replicação do DNA e a
mitose. A sequência de eventos que controlam esses processos é
conhecida como ciclo celular.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Neste ponto, é suficiente notar que células que não se dividem
estão paradas na fase G1 ou saíram do ciclo e estão na fase G0. Os
fatores de crescimento estimulam as células a passar da fase G0
para a fase G1 e depois para as fases de síntese de DNA (S), G2 e
mitose (M). A progressão dessas fases é regulada por ciclinas,
cuja atividade é controlada por cinases ciclina-dependentes. Uma
vez as células entrando na fase S, seu DNA é replicado e elas
progridem para G2 e mitose.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Capacidades proliferativas dos Tecidos
A habilidade dos tecidos em se autorreparar é criticamente
influenciada por sua capacidade proliferativa intrínseca. Com
base nesse critério, os tecidos do corpo são divididos em três
grupos.
• Tecidos lábeis (dividem-se continuamente): as células desses
tecidos são continuamente perdidas e substituídas pela
maturação de células-tronco e por proliferação das células
maduras.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
As células lábeis incluem as hematopoiéticas na medula óssea
e a maioria dos epitélios de superfície, como o epitélio
estratificado escamoso da pele, cavidade oral, vagina e colo
uterino; o epitélio cúbico dos ductos das glândulas exócrinas
(por exemplo, glândulas salivares, pâncreas, vias biliares); o
epitélio colunar do trato gastrointestinal, útero e tubas uterinas;
e o epitélio de transição do trato urinário. Esses tecidos se
regeneram rapidamente após a lesão, já que o pool de células-
tronco é preservado.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
• Tecidos estáveis: As células desses tecidos são quiescentes e,
em seu estado normal, possuem baixa atividade replicativa.
Entretanto, essas células são capazes de proliferar em resposta
a lesão ou perda de massa tecidual. As células estáveis
constituem o parênquima da maioria dos tecidos sólidos, como
fígado, rim e pâncreas. Nesse grupo estão também as células
endoteliais, os fibroblastos e as células musculares lisas; a
proliferação dessas células é particularmente importante na
cura de feridas. Com exceção do fígado, os tecidos estáveis
possuem capacidade limitada de regeneração após a lesão.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Tecidos permanentes: as células desses tecidos são consideradas
terminalmente diferenciadas e não proliferativas na vida pós-
natal. A maioria dos neurônios e as células musculares cardíacas
pertence a essa categoria. Assim, uma lesão ao cérebro ou ao
coração é irreversível porque os neurônios e os miócitos
cardíacos não se regeneram, resultando em cicatriz. Contudo,
ocorrem replicação e diferenciação limitada da célula-tronco em
algumas áreas do cérebro adulto e existe alguma evidência de que
a célula-tronco cardíaca possa proliferar após necrose do
miocárdio.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Todavia, qualquer que seja a capacidade proliferativa que exista
nesses tecidos, ela é insuficiente para regenerar o tecido lesado. O
músculo esquelético é classificado como tecido permanente,
porém células satélites,aderidas à bainha endomisial, fornecem
alguma capacidade regenerativa a esse tecido. Nos tecidos
permanentes, o reparo é tipicamente dominado por formação de
cicatriz.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Com exceção dos tecidos compostos primariamente por células
permanentes que não se dividem (por exemplo, músculo
cardíaco, nervo), a maioria dos tecidos maduros contém
proporções variáveis dos três tipos celulares: células em divisão
contínua, células quiescentes que podem retornar ao ciclo celular
e células que perderam a habilidade replicativa.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Células-tronco
Na maioria dos tecidos que se dividem, as células maduras são
terminalmente diferenciadas e de curta duração. Quando essas
células morrem, o tecido é substituído por células geradas das
células-tronco e que se diferenciam. Assim, nesses tecidos há um
equilíbrio homeostático entre a replicação, a autorrenovação, a
diferenciação das células-tronco e a morte das células maduras,
totalmente diferenciadas.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Essas relações são particularmente evidentes nos epitélios da pele
e do trato gastrointestinal, que se dividem continuamente, nos
quais as células-tronco localizam-se próximas à camada basal do
epitélio e se diferenciam quando migram para camadas superiores
do epitélio, antes que morram e se desprendam da superfície. As
células-tronco são caracterizados por duas propriedades
importantes: capacidade de autorrenovação e replicação
assimétrica.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
A replicação assimétrica significa que, quando uma célula-tronco
se divide, uma célula-filha entra na via de diferenciação e origina
uma célula madura, enquanto a outra permanece como célula-
tronco indiferenciada, retendo sua capacidade de autorrenovação.
A autorrenovação permite às células-tronco manter uma
população funcional de precursores por longos períodos de
tempo. Embora a literatura cientifica esteja repleta de descrições
dos vários tipos de células-tronco, basicamente há duas espécies:
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
• Células-tronco embrionárias (células ES) são as células-
tronco mais indiferenciadas, presentes na massa celular interna
do blastocisto e que possuem extensa capacidade de
renovação. Por isso, podem ser mantidas em cultura por mais
de um ano sem sofrer diferenciação. Em condições apropriadas
de cultura, as células ES podem ser induzidas a formar células
especializadas dos três folhetos germinativos, incluindo
neurônios, células cardíacas, hepáticas e células das ilhotas
pancreáticas.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
• Células-tronco adultas, também chamadas células-tronco
teciduais, são menos indiferenciadas do que as células ES e
encontradas entre células diferenciadas dentro de um órgão ou
de um tecido. Embora possuam capacidade de autorrenovação,
como as células ES, essa propriedade é muito mais limitada.
Além disso, seu potencial de linhagem (habilidade em originar
células especializadas) é restrito a algumas ou todas as células
diferenciadas do tecido ou órgão onde são encontradas.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Enquanto a função normal das células ES é originar todas as
células do corpo, as células-tronco adultas estão envolvidas na
homeostasia do tecido. Elas mantêm o tamanho do
compartimento em tecidos com alta renovação, como pele,
medula óssea, epitélio intestinal e naqueles de baixa renovação
celular, como coração e vasos. Apesar do interesse em isolar e
infundir células-tronco teciduais para recolocar células
especializadas em órgãos como coração (após infarto) e cérebro
(após acidente vascular encefálico), as células-tronco teciduais
são raras e muito difíceis de isolar.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Além disso, elas estão presentes em microambientes
especializados, dentro do órgão, chamados de nichos de células-
tronco. Aparentemente, os sinais de outras células nesses nichos
mantêm as células-tronco quiescentes e indiferenciadas. Os
nichos têm sido identificados em muitos órgãos. No cérebro, as
células-tronco neurais ocorrem na zona subventricular e no giro
denteado; na pele, são encontradas no bulbo do folículo piloso, e
na córnea são encontradas no limbo.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Provavelmente, as células-tronco mais extensivamente estudadas
são as hematopoiéticas, encontradas na medula óssea. Apesar de
raras, podem ser purificadas através de seus marcadores de
superfície. As células-tronco hematopoiéticas podem ser isoladas
da medula óssea, bem como do sangue periférico, após
mobilização por administração de certas citocinas, como o fator
estimulador de colônia de granulócito (G-CSF). Como bem
conhecido, as células-tronco podem originar todas as linhagens
celulares sanguíneas e reabastecer continuamente os elementos
do sangue quando são consumidos na periferia.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Na prática clínica, as células-tronco da medula são usadas para o
tratamento de doenças como a leucemia e os linfomas. Além das
células-tronco hematopoiéticas, a medula óssea contém uma população
distinta de células-tronco, conhecidas como células-tronco
mesenquimais. Essas células podem originar várias células
mesenquimais, como condroblastos, osteoblastos e mioblastos, e geram
grande interesse pelo seu potencial terapêutico. A identificação e o
isolamento de células-tronco originaram um novo campo, o da
medicina regenerativa, cujo principal objetivo é o repovoamento de
órgãos danificados pelo uso de progênies diferenciadas de células ES
ou células tronco adultas.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Como as células ES possuem extensa capacidade de
autorrenovação e originam todas as linhagens celulares, são
consideradas ideais para o desenvolvimento de células
especializadas para as propostas terapêuticas. Entretanto, como as
células ES são derivadas de blastocistos humanos (produzidos a
partir de fertilização in vitro), sua progênie exibe moléculas de
histocompatibilidade (antígeno leucocitário humano [HLA]) dos
doadores do óvulo e do espermatozoide e, portanto, podem
suscitar rejeição imunologicamente mediada, pelo hospedeiro,
como órgãos transplantados também fazem.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Muitos esforços são feitos para a produção de células com
potencial de células ES, a partir de tecidos de pacientes. Para
realizar esse objetivo, os genes expressos nas células ES e nas
células diferenciadas têm sido comparados, e pequena quantidade
de genes críticos para as células-tronco ES foi identificada. A
introdução de tais genes em células totalmente diferenciadas,
como fibroblastos ou células da epiderme, leva,
extraordinariamente, à reprogramação do núcleo da célula
somática, de tal modo que as células adquirem muitas das
propriedades das células ES.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Essas células são chamadas de células-tronco pluripotenciais
induzidas (células iPS). Como as células iPS podem ser derivadas
de cada paciente, sua progênie diferenciada poderia enxertar com
sucesso e restaurar ou substituir células lesadas ou deficientes do
paciente – por exemplo, células β secretoras de insulina de um
paciente com diabetes. Apesar de as células iPS apontarem como
promessa considerável, seu uso clínico ainda tem de ser provado.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Fatores de Crescimento
A maioria dos fatores de crescimento são proteínas que estimulam a
sobrevivência e a proliferação de várias células e podem promover
migração, diferenciação e outras respostas celulares.Os fatores de
crescimento induzem a proliferação celular através da ligação a
receptores específicos e influenciam a expressão de genes cujos
produtos possuem várias funções: eles promovem a entrada das células
no ciclo celular; atenuam bloqueios na progressão do ciclo celular
(promovendo, assim, a replicação), impedem a apoptose e aumentam a
síntese de proteínas celulares, na preparação para a mitose.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
A principal atividade dos fatores de crescimento é estimular a
função dos genes de controle do crescimento, muitos dos quais
são chamados de proto-oncogenes porque suas mutações levam a
proliferação celular descontrolada, característica do câncer
(oncogênese). Existe uma vasta (e sempre crescente) lista de
fatores de crescimento conhecidos. Na discussão que se segue,
em vez de uma exaustiva catalogação, focalizaremos apenas
moléculas selecionadas que contribuem para o reparo tecidual.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Muitos dos fatores de crescimento envolvidos no reparo são
produzidos por macrófagos e linfócitos que são recrutados no
local da lesão ou são ativados no local como parte do processo
inflamatório. Outros fatores são produzidos por células do
parênquima ou por células do estroma (tecido conjuntivo) em
resposta a lesão. Iniciaremos a discussão descrevendo os
princípios gerais das ações dos fatores de crescimento.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Mecanismos de sinalização dos receptores dos fatores de
crescimento
A maioria dos fatores de crescimento tem como função a ligação
a receptores específicos de superfície celular e o
desencadeamento de sinais bioquímicos nas células. As principais
vias de sinalização intracelular, induzidas pelos receptores de
fatores de crescimento, são semelhantes àquelas de muitos outros
receptores celulares que reconhecem os ligantes extracelulares.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Em geral, esses sinais levam a ativação ou repressão da expressão
do gene. A sinalização pode ocorrer diretamente na mesma célula
que produz o fator (sinalização autócrina), entre células
adjacentes (sinalização parácrina) ou a grandes distâncias
(sinalização endócrina). As proteínas receptoras geralmente estão
localizadas na superfície celular, mas podem ser intracelulares;
nesse caso, os ligantes precisam ser suficientemente hidrofóbicos
para entrar na célula (por exemplo, vitamina D ou os hormônios
tireoidianos e os esteroides).
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
De acordo com suas principais vias de transdução de sinal, os
receptores de membrana plasmática são classificados em três
tipos principais, listados na tabela a seguir.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
• Receptores com atividade intrínseca de tirosina-cinase: a
ligação do ligante à porção extracelular do receptor induz a
dimerização e subsequente fosforilação das subunidades do
receptor. Uma vez fosforilados, os receptores podem se ligar e
ativar outras proteínas intracelulares (por exemplo, RAS
fosfatidil inositol 3-cinase [PI3], fosfolipase Cγ [PLCγ]) e
ativar uma cascata de sinais que levam à proliferação celular
ou à indução de vários programas transcricionais.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
• Receptores acoplados à proteína G: esses receptores contêm
sete segmentos α-hélices transmembrana e são também
conhecidos como receptores transmembrana 7. Após a ligação
com o ligante, os receptores se associam com as proteínas de
ligação (proteínas G) ao trifosfato de guanosina (GTP). As
proteínas G contêm o difosfato de guanosina, e a ligação dos
receptores promove a troca de GDP por GTP, resultando em
ativação das proteínas.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Entre as várias vias de sinalização ativadas por receptores
acoplados à proteína G estão as que envolvem o AMP cíclico
(cAMP) e a de geração de trifosfato de inositol-1,4,5 (IP3),
que libera cálcio do retículo endoplasmático. Os receptores
dessa categoria constituem a maior família de receptores de
membrana plasmática (mais de 1.500 membros já foram
identificados).
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
• Receptores sem atividade enzimática intrínseca: são
usualmente moléculas monoméricas transmembrana com um
domínio extracelular de ligação ao ligante; a interação do
ligante induz uma alteração da estrutura intracelular,
permitindo a associação com cinases proteicas chamadas Janus
cinases (JAKs). A fosforilação das JAKs ativa fatores de
transcrição citoplasmáticos chamados STATs (transdutores de
sinais e ativadores de transcrição) que se lançam no núcleo e
induz a transcrição de genes-alvo.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Papel da matriz extracelular no reparo tecidual
O reparo tecidual não depende apenas da atividade dos fatores de
crescimento, mas também das interações entre as células e os
componentes da MEC. A MEC é um complexo de várias
proteínas que se arranjam em uma rede que circunda as células e
constitui uma proporção significativa em qualquer tecido. MEC
sequestra água, proporcionando turgor aos tecidos moles e
minerais que dão rigidez ao osso.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Ela regula também a proliferação, o movimento e a diferenciação
das células que vivem no seu interior, fornecendo um substrato
para a adesão e a migração celulares, e funcionando como
reservatório para os fatores de crescimento. A MEC está em
constante remodelamento; sua síntese e degradação acompanham
a morfogênese, a cura de feridas, a fibrose crônica, a invasão e a
metástase de tumores. A MEC ocorre em duas formas básicas:
matriz intersticial e membrana basal.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
• Matriz intersticial: Essa forma de MEC está presente nos
espaços entre as células do tecido conjuntivo e entre as
estruturas de suporte vasculares e músculo liso. Essa matriz é
sintetizada por células mesenquimais (por exemplo,
fibroblastos) e tende a formar um gel amorfo tridimensional.
Seus principais constituintes são os colágenos fibrilares e não
fibrilares, bem como fibronectina, elastina, proteoglicanos,
hialuronatos e outros elementos.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
• Membrana basal: O arranjo aparentemente ao acaso de
matriz intersticial nos tecidos conjuntivos torna-se altamente
organizado em torno das células epiteliais, endoteliais e células
musculares lisas, formando a membrana basal especializada. A
membrana basal situa-se abaixo dos epitélios e é sintetizada
pelo epitélio e as células mesenquimais subjacentes; ela tende
a formar uma rede semelhante a uma tela de arame. Seus
principais constituintes são o colágeno não fibrilar tipo IV e a
laminina.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Componentes da Matriz Extracelular
Existem três componentes básicos da MEC:
• As proteínas fibrosas estruturais, como os colágenos e as
elastinas, que conferem resistência à tensão e flexibilidade;
• Géis hidratados, como os proteoglicanos e o hialuronan, que
permitem elasticidade e lubrificação;
• Glicoproteínas de adesão, que conectam os elementos da
matriz uns aos outros e às células.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Colágeno
Os colágenos são compostos de três cadeias polipeptídicas
separadas trançadas em hélice tripla. Aproximadamente 30 tipos
de colágeno já foram identificados, alguns dos quais únicos para
células e tecidos específicos. Alguns tipos de colágeno (por
exemplo, tipos I, II, III e V) formam fibrilaspor causa das
ligações cruzadas das triplas hélices. Os colágenos fibrilares
constituem a maior parte do tecido conjuntivo da cura de feridas e
particularmente das cicatrizes.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
A resistência dos colágenos fibrilares à tensão se origina das suas
ligações cruzadas, resultantes das ligações covalentes catalisadas
pela enzima lisil-oxidase. Esse processo é dependente da
vitamina C; portanto, indivíduos com deficiência dessa vitamina
possuem deformidades esqueléticas, facilidade de sangramentos
por causa do enfraquecimento da membrana basal da parede
vascular e deficiência na cicatrização de feridas. Os defeitos
genéticos desses colágenos causam doenças como a osteogênese
imperfeita e a síndrome de Ehlers-Danlos.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Os outros colágenos são não fibrilares e formam a membrana
basal (tipo IV) ou são componentes de outras estruturas, como os
discos intervertebrais (tipo IX) ou componentes da junção
dermoepidérmica (tipo VII).
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Elastina
O tecido elástico confere habilidade ao tecido de se expandir e
retrair após estresse físico, retornando à estrutura original, o que é
especialmente importante na parede dos grandes vasos (que
devem se acomodar com o fluxo pulsátil), assim como no útero,
na pele e nos ligamentos. Morfologicamente, as fibras elásticas
consistem em um eixo central de elastina circundado por uma
rede periférica da glicoproteína fibrilina. Defeitos na síntese de
fibrilina causam anormalidades esqueléticas e paredes aórticas
enfraquecidas (como na síndrome de Marfan).
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Proteoglicanos e Hialuronan
Os proteoglicanos formam géis compressíveis altamente
hidratados que conferem elasticidade e lubrificação (como na
cartilagem das articulaçãoes). Consistem em polissacarídeos
longos, chamados de glicosaminoglicanos ou
mucopolissacarídeos (os exemplos são dermatan sulfato e
heparan sulfato), ligados a proteína central.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
O hialuronan (também chamado de ácido hialurônico), um grande
mucopolissacarídeo sem a proteína central, é também um importante
constituinte da MEC que se liga à água e forma uma matriz gelatinosa,
viscosa. Além de fornecer compressibilidade aos tecidos, os
proteoglicanos servem também como reservatórios para fatores de
crescimento secretados na MEC (por exemplo, fator de crescimento
fibroblástico [FGF] e HGF). Alguns proteoglicanos são proteínas
integrais de membrana celular, tendo papéis na proliferação, migração e
adesão celulares – por exemplo, por ligação aos fatores de crescimento
e quimiocinas, e fornecendo concentrações locais desses mediadores.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Alguns proteoglicanos são proteínas integrais de membrana
celular, tendo papéis na proliferação, migração e adesão celulares
– por exemplo, por ligação aos fatores de crescimento e
quimiocinas, e fornecendo concentrações locais desses
mediadores.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Glicoproteínas de adesão e receptores de adesão
As glicoproteínas de adesão e os receptores de adesão são moléculas
estruturalmente diferentes, envolvidas na adesão célula-célula, na
ligação das células com a MEC e na ligação entre os componentes da
MEC. As glicoproteínas de adesão incluem a fibronectina (principal
componente da MEC intersticial) e a laminina (principal componente
da membrana basal); elas são descritas aqui como protótipos de um
grupo total. Os receptores de adesão, também conhecidos como
moléculas de adesão celular (CAMs), estão agrupados em quatro
famílias – imunoglobulinas, caderinas, selectinas e integrinas.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
• A fibronectina é um grande heterodímero ligado por pontes
dissulfeto (450 kDa), sintetizada por várias células, incluindo
fibroblastos, monócitos e endotélio, que existe nas formas
plasmática e tecidual. As fibronectinas possuem domínios
específicos que se ligam a um amplo espectro de componentes
da MEC (por exemplo, colágeno, fibrina, heparina,
proteoglicanos), podendo também aderir a integrinas celulares
através do tripeptídeo arginina-glicina-ácido aspártico (RGD).
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
A fibronectina tecidual forma agregados fibrilares nos locais
de cura de feridas; a fibronectina plasmática se liga à fibrina
dentro do coágulo sanguíneo que se forma na ferida,
fornecendo substrato para deposição de MEC e reepitelização.
• A laminina é um heterodímero em forma de cruz, de 820 kDa,
que conecta as células aos componentes da MEC, como o
colágeno tipo IV e o heparan sulfato. Além de mediar a adesão
à membrana basal, a laminina pode também modular a
proliferação, a diferenciação e a motilidade celulares.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
• As integrinas pertencem a uma família de cadeias de
glicoproteínas heterodiméricas transmembrana que foram
introduzidas no contexto da adesão dos leucócitos ao
endotélio. Elas também constituem os principais receptores
celulares para os componentes da MEC, como fibronectinas e
lamininas. As integrinas estão presentes na membrana
plasmática da maioria das células, com exceção dos eritrócitos.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Elas se ligam a muitos componentes da MEC através dos
motivos RGD, iniciando as cascatas de sinalização que
influenciam a locomoção, a proliferação e a diferenciação das
células. Seus domínios intracelulares se ligam a filamentos de
actina, influenciando, assim, a forma e a motilidade celulares.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Funções da matriz extracelular
A MEC faz muito mais do que preencher os espaços em torno das
células. Suas várias funções incluem:
• Suporte mecânico para a ancoragem da célula e migração celular,
e manutenção da polaridade celular.
• Controle da proliferação celular por se ligar e exibir fatores de
crescimento e por sinalização através de receptores celulares da
família das integrinas. O tipo de proteína da MEC pode
influenciar o grau de diferenciação das células, agindo em grande
parte através de integrinas de superfície celular.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
• Arcabouço para renovação tecidual. A manutenção da estrutura
normal do tecido requer uma membrana basal ou um
arcabouço de estroma. A integridade da membrana basal ou do
estroma de células parenquimatosas é, portanto, crítica para a
regeneração organizada dos tecidos. Assim, embora células
lábeis e estáveis sejam capazes de regeneração, o rompimento
dessas matrizes resulta em falha na regeneração, e o reparo é
feito por cicatriz
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
• Estabelecimento de microambientes teciduais. A membrana
basal funciona como limite entre o epitélio e o tecido
conjuntivo subjacente e forma também parte do aparelho de
filtração no rim.
Regeneração Celular e Tecidual
Introdução à Patologia Geral
A importância da regeneração na substituição de tecidos lesados
varia nos diferentes tipos de tecidos e com a gravidade da lesão.
• Em tecidos lábeis, como o epitélio do trato gastrointestinal e
da pele, as células lesadas são rapidamente substituídas por
proliferação das células residuais e diferenciação das células-
tronco do tecido fornecida pela membrana basal intacta. Os
fatores de crescimento envolvidos nesses processos não estão
definidos.
Regeneração no Reparo Tecidual
Introdução à Patologia Geral
A perda de células sanguíneas é corrigida pela proliferação de
progenitores hematopoiéticos presentes na medula óssea e em
outros tecidos, orientada pelas CSFs, que são produzidas em
resposta à redução do número decélulas sanguíneas.
• A regeneração tecidual pode ocorrer em parênquimas de
órgãos com populações celulares estáveis, mas, com exceção
do fígado, normalmente é um processo limitado. O pâncreas, a
adrenal, a tireoide e os pulmões possuem alguma capacidade
regenerativa.
Regeneração no Reparo Tecidual
Introdução à Patologia Geral
A remoção cirúrgica de um rim induz uma resposta compensatória
do rim contralateral que consiste em hipertrofia e hiperplasia das
células dos ductos proximais. Os mecanismos que geram essa
resposta não estão compreendidos.
• A resposta regenerativa do fígado que ocorre após remoção cirúrgica
de tecido hepático é única e notável entre todos os órgãos. Cerca de
40-60% do fígado pode ser removido em um procedimento chamado
transplante de doador vivo, no qual uma porção do fígado é retirada
de uma pessoa saudável e transplantada para um paciente receptor
com doença hepática em fase terminal ou após hepatcomia parcial
realizada para remoção de tumor.
Regeneração no Reparo Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Regeneração no Reparo Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Em ambas as situações, a remoção do tecido desencadeia uma
resposta proliferativa dos hepatócitos restantes (normalmente
quiescentes) e uma subsequente replicação de células hepáticas
não parenquimatosas. Em sistemas experimentais, a replicação
dos hepatócitos após hepatectomia parcial é iniciada por
citocinas (por exemplo, TNF, IL-6) que preparam as células
para a replicação estimulando a transição no ciclo celular de
G0 para G1.
Regeneração no Reparo Tecidual
Introdução à Patologia Geral
A progressão através do ciclo celular é dependente da
atividade de fatores de crescimento, como o HGF (produzido
por fibroblastos, células endoteliais e células hepáticas não
parenquimatosas) e fatores da família EGF, que incluem o
fator de crescimento transformador a (TGF-α), produzido por
muitos tipos celulares.
Um ponto digno de ênfase é que extensa regeneração ou
hiperplasia compensatória pode ocorrer apenas se a trama de
tecido conjuntivo residual estiver estruturalmente intacta.
Regeneração no Reparo Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Ao contrário, se todo o tecido é lesado por infecção ou
inflamação, a regeneração é incompleta e feita por cicatrização.
Por exemplo, a destruição extensa do fígado com colapso da
trama de reticulina, como ocorre no abscesso hepático, leva à
formação de cicatriz, mesmo que as células hepáticas possuam
capacidade de se regenerar.
Regeneração no Reparo Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Como discutido inicialmente, se a lesão do tecido é grave ou
crônica e resulta em dano às células do parênquima e do tecido
conjuntivo ou se células que não se dividem forem lesadas, o
reparo não pode ser feito apenas por regeneração. Nessas
condições, ocorre o reparo por substituição das células não
regeneradas por tecido conjuntivo, levando à formação de uma
cicatriz ou por combinação de regeneração de algumas células e
formação de cicatriz.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
Etapas na formação de cicatriz
O reparto por deposição de tecido conjuntivo consiste em um processo
sequencial que segue a resposta inflamatória:
• Formação de novos vasos (angiogênese)
• Migração e proliferação de fibroblastos e deposição de tecido
conjuntivo que, junto com a abundância de vasos e leucócitos
dispersos, tem aparência granular e rósea, sendo chamado de tecido
de granulação
• Maturação e reorganização do tecido fibroso (remodelamento pra
produzir uma cicatriz fibrosa estável
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
O reparo se inicia dentro de 24 horas da lesão por migração dos
fibroblastos e indução de proliferação dos fibroblastos e células
endoteliais. Em 3-5 dias, uma característica do processo de cura é
o surgimento do tecido de granulação. O nome tecido de
granulação deriva da sua aparência macroscópica, na superfície
das feridas. Sua aparência histológica é caracterizada pela
proliferação de fibroblastos e por novos e delicados capilares de
paredes finas (angiogênese) em MEC frouxa, frequentemente
com células inflamatórias, principalmente macrófagos.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
Progressivamente, o tecido de granulação acumula mais
fibroblastos que depositam colágeno, resultando, finalmente, na
formação de cicatriz. Com o tempo, as cicatrizes se remodelam.
Descreveremos a seguir cada uma das etapas desse processo.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
Angiogênese
A angiogênese é o processo de desenvolvimento de novos vasos a partir
de vasos preexistentes, primariamente vênulas. A angiogênese é
essencial para a cura nos locais de lesão, para o desenvolvimento de
circulações colaterais em locais de isquemia e para permitir o aumento
de tumores e sua disseminação. Muitos esforços têm sido feitos para se
compreender os mecanismos da angiogênese e terapias que aumentem
o processo (por exemplo, aumentando o fluxo sanguíneo para um
coração danificado por aterosclerose coronária) ou que o inibam (por
exemplo, frustrando o crescimento de um tumor ou bloqueando o
crescimento patológico de um vaso, como na retinopatia diabética).
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
A angiogênese envolve o brotamento de novos vasos a partir de
vasos preexistentes e consiste nas seguintes etapas:
• Vasodilatação em resposta ao NO e aumento da
permeabilidade induzida pelo VEGF;
• Separação dos pericitos da superfície abluminal;
• Migração de células endoteliais em direção à área da lesão;
• Proliferação de células endoteliais logo atrás da frente
principal de células migratórias;
• Remodelação em tubos capilares;
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
• Recrutamento de células periendoteliais (pericitos em
pequenos capilares e células musculares lisas para vasos
maiores) para formar o vaso maduro.
• Supressão da proliferação e migração endotelial e deposição
de membrana basal.
O processo de angiogênese envolve uma série de fatores de
crescimento, de interações célula-célula, interações com as
proteínas da MEC e enzimas teciduais.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
• Fatores de crescimento envolvidos na angiogênese
Vários fatores de crescimento contribuem para a angiogênese;
os mais importantes são o VEGF e o fator de crescimento
fibroblástico básico (FGF-2).
– A família de fatores de crescimento VEGF inclui VEGF-A, B, C,
D e E e o fator de crescimento placentário (PIGF). O VEGF-A é
geralmente mencionado como VEGF e é o principal indutor de
angiogênese após lesão e em tumores; o VEGF-B e o PIGF estão
envolvidos no desenvolvimento vascular do embrião; VEGF-C e
D estimulam a linfangiogênese e a angiogênese.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
Os VEGFs são expressos na maioria dos tecidos adultos, com
expressão máxima nas células epiteliais adjacentes ao epitélio
fenestrado (por exemplo, podócitos no rim, epitélio pigmentar
da retina). Eles se ligam a uma família de receptores tirosina-
cinase (VEGFR-1, 2 e 3). Para a angiogênese, o receptor mais
importante é o VEGFR-2, expresso por células-alvo do
VEGF, especialmente as células endoteliais. A hipóxia é o
indutor mais importante de VEGF; outros indutores são o
fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), o TGF-α
e o TGF-β.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
O VEGF estimula a migração e a proliferação das células
endoteliais, iniciando assim o processo de brotamento dos capilares
durante a angiogênese. Ele promove vasodilatação por estimulação
da produção de NO e contribui para a formação do lúmen vascular.
Os anticorpos contra VEGF são aprovados no tratamento de alguns
tumores que dependem da angiogênese para sua disseminaçãoe
crescimento. Esses anticorpos também são usados no tratamento da
degeneração macular “úmida” (neovascular), a principal causa de
dificuldade visual em adultos acima de 50 anos de idade, e nos
ensaios clínicos para o tratamento da angiogênese associada a
retinopatia da prematuridade e vasos permeáveis que levam ao
edema macular diabético.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
– A família dos fatores de crescimento FGF possui mais de 20
membros; os mais caracterizados são o FGF-1 (FGF ácido) e o
FGF-2 (básico). Esses fatores são produzidos por muitos tipos
celulares e se ligam a uma família de receptores de membrana
plasmática com atividade tirosina-cinase. O FGF liberado pode
se ligar ao heparan sulfato e ser armazenado na MEC. O FGF-2
participa da angiogênese estimulando, principalmente, a
proliferação de células endoteliais. Ele também promove a
migração de macrófagos e fibroblastos para a área lesada e
estimula a migração de células epiteliais para recobrir feridas
cutâneas.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
– As angiopoietinas Ang 1 e Ang 2 são fatores de crescimento que
exercem um papel na angiogênese e na maturação estrutural dos
novos vasos. Os vasos recém-formados precisam ser
estabilizados pelo recrutamento de pericitos e células musculares
lisas e pela deposição de tecido conjuntivo. A Ang1 interage com
o receptor tirosina-cinase nas células endoteliais, chamado Tie2.
Os fatores de crescimento PDGF e TGF-b também participam do
processo de estabilização – o PDGF recruta células musculares
lisas e o TGF-b reprime a proliferação e a migração endotelial e
aumenta a produção de proteínas da MEC.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
Durante o desenvolvimento embrionário, o crescimento de
vasos sanguíneos é chamado de vasculogênese. Nesse
processo, os vasos são formados pela fusão de precursores
endoteliais chamados angioblastos. Os angioblastos são
originados dos hemangioblastos, os quais também fornecem os
precursores do sistema hematopoiético. Além disso, existem
progenitores endoteliais no adulto que são derivados de
células-tronco da medula óssea e que circulam. A contribuição
dessas células para a angiogênese nos adultos não está
definitivamente estabelecida.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
As proteínas da MEC participam do processo de brotamento
dos vasos na angiogênese, em grande parte através de
interações com os receptores de integrina nas células
endoteliais e por promoverem o arcabouço para o crescimento
vascular. As enzimas da MEC, particularmente as
metaloproteinases de matriz (MMPs) degradam a matriz para
permitir o remodelamento e a extensão dos tubos vasculares.
Os vasos recém-formados são permeáveis porque as junções
entre as células endoteliais são incompletas e porque o VEGF
aumenta a permeabilidade vascular.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
Essa permeabilidade explica por que o tecido de granulação é
frequentemente edematoso e responde, em parte, pelo edema
que pode persistir na cura de feridas muito tempo depois que a
resposta inflamatória foi resolvida. Além disso, ela leva a uma
alta pressão intratumoral e é a base para o edema que é tão
problemático na angiogênese ocular nos processos
patológicos, como a degeneração macular úmida.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
Ativação de fibroblastos e deposição de tecido conjuntivo
Na cicatriz, a deposição de tecido conjuntivo ocorre em duas
etapas:
1. migração e proliferação de fibroblastos para o local da lesão;
2. deposição de proteínas da MEC produzidas por essas células.
O recrutamento e a ativação de fibroblastos para sintetizar
proteínas do tecido conjuntivo são orientados por muitos fatores
de crescimento, incluindo PDGF, FGF-2 (descritos
anteriormente) e TGF-β.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
As células inflamatórias constituem a principal fonte desses fatores,
particularmente os macrófagos, presentes no local da lesão e no
tecido de granulação. Os sítios de inflamação são também ricos em
mastócitos e, em um meio quimiotático apropriado, os linfócitos
também podem estar presentes. Cada um desses tipos celulares pode
secretar citocinas e fatores de crescimento que contribuem para a
proliferação e a ativação dos fibroblastos. Com a progressão da
cura, o número de fibroblastos e de novos vasos em proliferação
diminui; entretanto, progressivamente, os fibroblastos assumem um
fenótipo mais sintetizador, aumentando a deposição de MEC.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
A síntese do colágeno, em particular, é essencial para o
desenvolvimento da resistência no local da cura da ferida. Como já
descrito, a síntese de colágeno, pelos fibroblastos, inicia-se logo nas
feridas (3-5 dias) e se continua por várias semanas, dependendo do
tamanho da ferida. No entanto, o acúmulo final de colágeno
depende não apenas de aumento de síntese, mas também da
diminuição da degradação do colágeno (discutida adiante).
Basicamente, o tecido de granulação evolui para uma cicatriz
composta de fibroblastos fusiformes e inativos, colágeno denso,
fragmentos de fibras elásticas e outros componentes da MEC.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
Com a maturação da cicatriz, ocorre uma regressão vascular
progressiva que, finalmente, transforma o tecido de granulação,
altamente vascularizado, em uma cicatriz amplamente avascular e
pálida.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
• Fatores de crescimento envolvidos na deposição de MEC e
na formação de cicatriz
Muitos fatores de crescimento estão envolvidos nesses
processos, incluindo TGF-b, PDGF e FGF. Como o FGF
também está envolvido na angiogênese, ele foi descrito
inicialmente. Aqui, descreveremos brevemente as principais
propriedades de TGF-β e PDGF.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
– fator de crescimento transformador β (TGF- β) pertence a uma família
de peptídeos homólogos (TGF- β1, β2 e β3) que inclui outras citocinas,
como as proteínas morfogenéticas do osso. A isoforma TGF- β1 é
amplamente distribuída e usualmente é referida como TGF- β. O fator
ativo se liga a dois receptores de superfície celular com atividade
serina-treonina-cinase, desencadeando a fosforilação dos fatores de
transcrição chamados Smads. Dependendo do tipo celular e do estado
metabólico do tecido, o TGF-β possui muitos efeitos frequentemente
opostos. No contexto da inflamação e reparo, o TGF-β tem duas
funções principais:
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
• O TGF-β estimula a produção de colágeno, fibronectina e proteoglicanos, e
inibe a degradação do colágeno através da diminuição da atividade da
proteinase e aumento da atividade dos inibidores de proteinases teciduais,
conhecidos como TIMPs (discutidos adiante). O TGF-β está envolvido não
apenas na formação de cicatriz após lesão, mas também no
desenvolvimento de fibrose no pulmão, fígado e rins que sucede a
inflamação crônica.
• O TGF-β é uma citocina anti-inflamatória que funciona para limitar e
terminar as respostas inflamatórias. Essas ações são realizadas através da
inibição de proliferação dos linfócitos e da atividade de outros leucócitos.
Os camundongos com deficiência de TGF-β exibem inflamação
disseminada e abundante proliferação de linfócitos.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
– O fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) pertence a uma
família de proteínas intimamente relacionadas, cada uma consistindo
em duas cadeias, designadas A e B. Existem cinco principais isoformas
de PDGF, das quais a isoforma BB é o protótipo; frequentemente ela é
referida simplesmente como PDGF. Os PDGFs se ligam a receptores
chamados PDGFRa e PDGFRb. O PDGF é armazenado nas plaquetas e
liberado na ativação das plaquetas; é produzido também por células
endoteliais, macrófagos ativados, células musculares lisas e muitascélulas tumorais. O PDGF promove a migração e a proliferação de
fibroblastos e células musculares lisas, podendo contribuir para a
migração de macrófagos.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
– As citocinas (discutidas anteriormente como mediadores da inflamação,
também podem funcionar como fatores de crescimento e participar na
deposição de MEC e formação de cicatriz. Por exemplo, IL-1 e IL-13
agem nos fibroblastos estimulando a síntese de colágeno, podendo
também aumentar a proliferação e a migração dos fibroblastos.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
Remodelamento do tecido conjuntivo
Após sua síntese e deposição, o tecido conjuntivo da cicatriz
continua sendo modificado e remodelado. Dessa maneira, o
resultado do processo de reparo é o equilíbrio entre síntese e
degradação das proteínas da MEC. discutimos as células e os
fatores que regulam a síntese da MEC. A degradação dos
colágenos e de outros componentes da matriz é realizada por uma
família de metaloproteinases (MMPs), que são dependentes de
zinco para a sua atividade.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
As MMPs devem ser distinguidas da elastase dos neutrófilos, da
catepsina G, da plasmina e de outras enzimas que também
degradam a MEC e que são serina-proteases e não
metaloenzimas. As MMPs incluem as colagenases intersticiais
(MMP-1, 2 e 3), que clivam os colágenos fibrilares; as
gelatinases (MMP-2 e 9), que degradam o colágeno amorfo e a
fibronectina; as estromelisinas (MMP-3, 10 e 11), que degradam
uma variedade de componentes da MEC, incluindo
proteoglicanos, laminina, fibronectina e colágenos amorfos.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
As MMPs são produzidas por vários tipos celulares (fibroblastos,
macrófagos, neutrófilos, células sinoviais e algumas células
epiteliais), e sua síntese e secreção são reguladas por fatores de
crescimento, citocinas e outros agentes. A atividade das MMPs é
estreitamente controlada. Elas são produzidas como precursores
inativos (zimogênios) que precisam ser ativados, e essa ativação é
realizada por proteases (por exemplo, plasmina) presentes apenas
no local de lesão.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
Além disso, as MMPs ativadas podem ser rapidamente inibidas
pelos inibidores de metaloproteinases (TIMPs), produzidos pela
maioria das células mesenquimais. Assim, durante a cicatrização,
as MMPs são ativadas para remodelar a MEC depositada e sua
atividade é inibida pelos TIMPs.
Formação da Cicatriz
Introdução à Patologia Geral
O reparo tecidual pode ser alterado por uma série de influências que
frequentemente reduzem a qualidade ou a adequação do processo
reparador. Os fatores que modificam a cura podem ser extrínsecos
(como na infecção) ou intrínsecos ao tecido lesado. Particularmente
importantes são as infecções e o diabetes.
• A infecção é clinicamente a causa mais importante do retardo da
cura; ela prolonga a inflamação e aumenta a lesão local.
• A nutrição exerce profundos efeitos no reparo; por exemplo, a
deficiência de proteína, e especialmente a deficiência de vitamina
C, inibe a síntese de colágeno e retarda a cicatrização.
Fatores que Influenciam o Reparo Tecidual
Introdução à Patologia Geral
• Os glicocorticoides (esteroides) possuem efeitos anti-
inflamatórios bem documentados; sua administração pode
resultar em cicatrização deficiente porque inibem a produção
de TGF-b e diminuem a fibrose. Entretanto, algumas vezes, os
efeitos anti-inflamatórios dos glicocorticoides são desejáveis.
Por exemplo, em infecções da córnea, algumas vezes os
glicocorticoides são prescritos (junto com antibióticos) para
reduzir a probabilidade de opacidade que pode resultar da
deposição de colágeno.
Fatores que Influenciam o Reparo Tecidual
Introdução à Patologia Geral
• Fatores mecânicos, como aumento da pressão ou torção local,
podem causar separação ou deiscência da ferida.
• Perfusão deficiente, devido a aterosclerose e diabetes ou
obstrução de drenagem venosa (p. ex., em veias varicosas),
também impede a cura.
• Corpos estranhos, como fragmentos de aço, vidro ou mesmo
osso, impedem a cura.
Fatores que Influenciam o Reparo Tecidual
Introdução à Patologia Geral
• O tipo e a extensão da lesão influenciam o reparo. A
restauração completa pode ocorrer apenas em tecidos
compostos por células lábeis e estáveis; a lesão a tecidos
compostos por células permanentes inevitavelmente resulta em
cicatriz, como no infarto do miocárdio.
Fatores que Influenciam o Reparo Tecidual
Introdução à Patologia Geral
• A localização da lesão e a natureza do tecido onde ocorre a lesão
também são importantes. Por exemplo, a inflamação que surge nos
espaços teciduais (por exemplo, nas cavidades pleural, peritoneal e
sinovial) desenvolve extensos exsudatos. O reparo subsequente
ocorre por digestão do exsudato, iniciado por enzimas proteolíticas
dos leucócitos e reabsorção do exsudato liquefeito. Isso é chamado
de resolução e, geralmente, na ausência de necrose, a arquitetura
normal do tecido é restaurada. Contudo, em grandes acumulações, o
exsudato sofre organização: o tecido de granulação cresce dentro do
exsudato e uma cicatriz fibrosa é formada.
Fatores que Influenciam o Reparo Tecidual
Introdução à Patologia Geral
• As aberrações do crescimento celular e da produção de MEC
podem ocorrer mesmo nos processos de cura de feridas que se
iniciam de modo normal. Por exemplo, o acúmulo de
quantidade excessiva de colágeno pode gerar uma cicatriz
proeminente e elevada conhecida como queloide. A formação
queloide parecer ser uma predisposição hereditária, sendo mais
comum em afro-americanos. A cura de feridas pode gerar
também quantidade excessiva de tecido de granulação que se
projeta acima do nível da pele circundante e impede a
reepitelização.
Fatores que Influenciam o Reparo Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Esse tecido é chamado de “carne esponjosa” no velho linguajar
médico, e a restauração da continuidade do epitélio requer
cauterização ou excisão cirúrgica do tecido de granulação.
Fatores que Influenciam o Reparo Tecidual
Introdução à Patologia Geral
Kumar, V. Abbas, A., Aster C. Robbins & Cotran Patologia – Bases
Patológicas das Doenças. Tradução da 9° Edição. Elsevier Editora Ltda. Rio
de Janeiro. 2016.
Junqueira, Carneiro. Biologia Celular e Molecular. 9° Edição. Guanabara
Koogan. Rio de Janeiro.
McPhee, Stephen J. Fisiopatologia da doença: uma introdução à Medicina
Clínica / Stephen J. McPhee, William F. Ganong. – 5. ed. – Dados eletrônicos.
– Porto Alegre: AMGH, 2011.
Patologia Geral. FOP/UNICAMP. Áreas de semiologia e patologia.
Disponível em:
https://w2.fop.unicamp.br/ddo/patologia/downloads/db301_un1_Les-Morte-
Cel.pdf
Referências
https://w2.fop.unicamp.br/ddo/patologia/downloads/db301_un1_Les-Morte-Cel.pdf
FIM DA APRESENTAÇÃO