Proliferação P3

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Objetivos; 
 
U Conceituar e escrever o processo de reparo (cicatrização e 
regeneração) nos diferentes tecidos “lesão de primeira, segunda e 
terceira intenção”, 
U Explicar as vias de sinalização que levam ao processo de reparo, 
U Queimadura de primeiro, segundo e terceiro grau, 
U Saber quais os componentes do Colágeno, fibroblasto e matriz 
extracelular, 
U Descrever o processo de cicatrização e seus eventos histológicos 
correlacionando com angiogenese, fibrogenese e tecido de 
granulação, 
U Descrever a importância da equipe multidisciplinar, visando a 
integralidade do paciente, 
 
Robbins – Capítulo 03 
 
Regeneração x Reparo 
Regeneração: restituição completa do tecido perdido ou lesado, proliferação 
de células e tecidos para substituir estruturas perdidas. Órgãos inteiros e 
complexos geralmente não se regeneram, no caso da ressecção parcial do 
fígado ocorre um crescimento compensatório. 
Tecidos com alta capacidade 
proliferativa não perdem suas 
células tronco e conseguem 
se renovarem de forma 
contínua. Sistema 
Hematopoiético, Epitélios da 
pele e do Trato 
Gastrointestinal. 
Reparo: pode restaurar 
algumas estruturas originais, 
mas pode causas desarranjos 
estruturais. Há a formação de 
Problema 03 
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cicatriz por conta da deposição de colágeno. 
A cura ocorre na forma de um desses mecanismos e ocorre praticamente 
após qualquer insulto que cause destituição tecidual e é essencial para a 
sobrevivência do organismo. 
A fibrose ocorre por conta da extensa deposição de colágeno que ocorre por 
conta de lesões profundas. Essas lesões são celulares e também da MEC, 
sendo que lesões na MEC causam essa deposição de colágeno e então a 
formação da cicatriz. 
A regeneração do fígado com restauração do tecido normal, após lesão, 
requer uma matriz celular intacta. Se a matriz for lesada, a lesão é reparada 
por deposição de tecido fibroso e formação de cicatriz. 
 
Z Controle da Proliferação Celular Normal e do Crescimento Tecidual 
 
Nos tecidos adultos, o tamanho das populações celulares é determinado 
pelas taxas de proliferação celular, diferenciação e morte por apoptose e o 
aumento do número de células pode resultar de um aumento na proliferação 
ou diminuição da morte celular. O impacto da diferenciação depende do 
tecido onde ela ocorre: em alguns tecidos, as células diferenciadas não são 
substituídas, enquanto, em outros, elas morrem, mas são continuamente 
substituídas por novas células geradas a partir das células-tronco. 
x A proliferação pode ser estimulada por condições fisiológicas ou 
patológicas, 
x A proliferação é controlada por sinais do microambiente que 
estimulam ou inibem. 
 
Z Atividade proliferativa do tecido 
Divisão por conta da atividade proliferativa das suas células; 
� Tecidos em divisão contínua; tecidos lábeis, são cél que proliferam para 
sempre, substituindo as que são destruídas. Células provenientes de 
células-tronco adultas, 
� Ex: epitélios superficiais como; epitélio estratificado escamoso da 
pele, cavidade oral, vagina e colo uterino, 
� Mucosa de revestimento dos ductos excretores das glândulas do 
corpo (gl. salivares, pâncreas, vias biliares), o epitélio colunar do 
trato gastrointestinal e do útero, o epitélio de transição das vias 
urinárias e cél da medula óssea e tecidos hematopoiéticos, 
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� Tecidos quiescentes; tecidos estáveis; Possuem um baixo nível de 
replicação, mas podem voltar a se dividir se forem estimuladas, para 
reconstituir o tecido. 
� Ex: cél parenquimatosas do fígado, rins e pâncreas, cél 
mesenquimais como os fibroblastos e de músculo liso, cél 
endoteliais vasculares, linfócitos, e outros leucócitos, condrócitos 
e osteócitos, 
� Fígado após lesão ou hepatectomia parcial sofre regeneração 
por possuir esses tipos celulares. 
� Tecidos que não se dividem; tecidos permanentes. São os tecidos que 
não sofrem mitose mais. 
� Ex: neurônios, cél da musculatura cardíaca e esquelética, 
� Se neurônios forem destruídos, substituem-se por cél glia, porém 
existem estudos de neurogênese restritas em adultos, 
� O músculo possui capacidade regenerativa a partir da 
diferenciação das cél satélites da periferia, 
� O músculo cardíaco tem capacidade regenerativa bem 
limitada. Infarto Æ cicatriz 
 
Z Regeneração Hepática 
Em humanos, a ressecção de aproximadamente 60% do fígado de 
doadores vivos resulta na duplicação do fígado remanescente em torno de 
um mês. As partes do fígado que permanecem após hepatectomia parcial 
constituem um “minifígado” intacto, que se expande rapidamente, 
alcançando a massa do fígado original. A restauração da massa hepática é 
alcançada sem que haja um novo crescimento dos lobos que foram retirados 
na cirurgia. Em vez disso, o crescimento ocorre por aumento dos lobos que 
restaram após a cirurgia, um processo conhecido como crescimento 
compensatório ou hiperplasia compensatória. Em humanos e roedores, o 
ponto final da regeneração hepática após hepatectomia parcial é a 
restituição da massa funcional em vez 
de reconstituição da forma original. 
x Quase todos os hepatócitos 
replicam-se durante a 
regeneração hepática após 
hepatectomia parcial, 
x Como os hepatócitos são células 
quiescentes, eles levam várias 
horas para entrar no ciclo celular, 
progredir para G1 e alcançar a 
fase S de replicação do DNA, 
x A onda de replicação dos 
hepatócitos é sincronizada e 
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acompanhada por replicação sincrônica de células não 
parenquimatosas (células de Kupffer, células endoteliais e células 
estreladas), 
x Existem evidências de que a proliferação do hepatócito seja 
desencadeada por ações combinadas de citocinas e fatores de 
crescimento polipeptídicos. 
x Com exceção da atividade autócrina do TGF-α, a replicação do 
hepatócito é estritamente dependente dos efeitos parácrinos dos 
fatores de crescimento e de citocinas, como HGF e IL-6, produzidos por 
células hepáticas não parenquimatosas. 
x Há dois principais pontos de restrição para a replicação do hepatócito: 
a transição G0/G1 que traz hepatócitos quiescentes para o ciclo celular 
e a transição G1/S necessária para a passagem pelo último ponto de 
restrição de G1, 
x A expressão do gene no fígado em regeneração prossegue nas fases, 
começando com a resposta inicial imediata do gene, que é transitória 
e correspondente à transição G0/G1. Mais de 70 genes são ativados 
durante essa resposta, incluindo os proto-oncogenes c-FOS e c-JUN, 
cujos produtos se dimerizam para formar o fator de transcrição AP-1; o 
c-MYC, que codifica um fator de transcrição ativador de muitos genes 
diferentes; e outros fatores de transcrição, como NF-κB, STAT-3 e C/EBP. 
x A resposta inicial imediata do gene prepara o estágio para a ativação 
sequencial de múltiplos genes, quando os hepatócitos progridem para 
a fase G1. 
x Os hepatócitos quiescentes tornam-se competentes para entrar no 
ciclo celular através de uma fase de preparação, que é mediada 
principalmente pelas citocinas TNF e IL-6 e por componentes do sistema 
complemento. 
x Os sinais de preparação ativam várias vias de transdução de sinais 
como uma introdução necessária para a proliferação celular. Sob a 
estimulação do HGF, TGF-α e HB-EGF, os hepatócitos preparados 
entram no ciclo celular e sofrem replicação do DNA. 
x Norepinefrina, serotonina, insulina, hormônios do crescimento e da 
tireoide atuam como adjuvantes para a regeneração hepática, 
facilitando a entrada dos hepatócitos no ciclo celular. 
x Hepatócitos individuais replicam-se uma ou duas vezes durante a 
regeneração e retornam, então, ao estado quiescente em uma 
sequência de eventos estreitamente regulada. 
x Os inibidores do crescimento,como o TGF-β e as ativinas, podem estar 
envolvidos no término da replicação dos hepatócitos, mas seu modo de 
ação não está esclarecido. 
x As células-tronco ou progenitoras intra-hepáticas não exercem papel 
no crescimento compensatório que ocorre após hepatectomia parcial, 
e não há evidencia de geração de hepatócitos a partir de células 
derivadas da medula óssea durante este processo. Contudo, células 
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endoteliais e outras células não parenquimatosas, no fígado em 
regeneração, podem originar-se de células precursoras na medula 
óssea. 
 
Z Matriz Extracelular e Interações Célula-matriz 
 
x A MEC regula o crescimento, a proliferação, o movimento e a 
diferenciação das células que vivem no seu interior, 
x Ela está em constante remodelamento e sua síntese e degradação 
acompanham a morfogênese, a regeneração, a cura de feridas, os 
processos fibróticos crônicos, a invasão e a metástase de tumores. 
x Sequestra água, proporcionando turgor aos tecidos moles e minerais 
que dão rigidez ao osso, 
Dentre suas várias funções estão incluídas; 
x Suporte mecânico para a ancoragem da célula e migração celular, e 
manutenção da polaridade celular, 
x Controle do crescimento celular. Os componentes da MEC podem 
regular a proliferação celular sinalizando através de receptores 
celulares da família das integrinas, 
x Manutenção da diferenciação celular. O tipo de proteína da MEC 
pode influenciar o grau de diferenciação das células nos tecidos, 
atuando também via integrinas de superfície celular, 
x Arcabouço para renovação tecidual. A manutenção da estrutura 
normal do tecido requer uma membrana basal ou um arcabouço de 
estroma. A integridade da membrana basal ou do estroma de células 
parenquimatosas é essencial para a regeneração organizada dos 
tecidos. [É particularmente notável que, embora células lábeis e 
estáveis sejam capazes de regeneração, a lesão a esses tecidos resulta 
na restituição da estrutura normal apenas se a MEC não for lesada]. O 
rompimento dessas estruturas leva à deposição de colágeno e à 
formação de cicatriz, 
x Estabelecimento de microambientes teciduais. A membrana basal 
funciona como um limite entre o epitélio e o tecido conjuntivo 
subjacente e forma também parte do aparelho de filtração no rim, 
x Armazenamento e apresentação de moléculas reguladoras. Por 
exemplo, fatores de crescimento, como FGF e HGF, são secretados e 
armazenados na MEC, em alguns tecidos. Isto permite a rápida difusão 
de fatores de crescimento após lesão local ou durante a regeneração, 
x A MEC é composta por três grupos de macromoléculas: proteínas 
estruturais fibrosas, como os colágenos e as elastinas que promovem 
resistência à tensão e retração; glicoproteínas adesivas, que conectam 
os elementos da matriz uns aos outros e às células; e proteoglicanos e 
hialuronan, que fornecem elasticidade e lubrificação. 
 
 
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x Essas moléculas se organizam para formar duas formas básicas de MEC: 
A matriz intersticial é encontrada em espaços entre as células epiteliais, 
endoteliais e células musculares lisas, bem como no tecido conjuntivo. 
Consiste principalmente em colágeno fibrilar e não fibrilar, elastina, 
fibronectina, proteoglicanos e hialuronan. As membranas basais estão 
intimamente associadas às superfícies celulares e consistem em 
colágeno não fibrilar (principalmente tipo IV), laminina, heparansulfato 
e proteoglicanos. 
 
Z Colágeno 
 
Conhecemos 27 tipos diferentes de colágenos, sendo 
cada um composto por três cadeias que formam uma 
hélice tripa. Essa cadeia se repete e é composta por 
Glicina, X e Y, sendo X e Y qualquer aas menos 
triptofano e cisteína. Contém a hidroxiprolina e 
hidroxilisina também. 
Os tipos I, II, III, V, XI são os colágenos fibrilares, quase 
não são interrompidos, 
O tipo IV é longo e são interrompidos, formando bainhas em vez de fibrilas, 
constituindo a membrana basal (principal componente) em associação com 
a laminina. 
O tipo VII forma as fibrilas de ancoragem entre algumas estruturas epiteliais e 
mesenquimais, como na epiderme e derme. 
 
 
 
 
 
 
 
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Como ocorre a formação do colágeno; 
Os RNA mensageiros transcritos dos genes para colágeno fibrilar são traduzidos 
em cadeias pré-pró-α que se arranjam, de maneira tipo-específica, em 
trímeros. A hidroxilação dos resíduos de prolina e lisina e a glicosilação da lisina 
ocorrem durante a tradução. Três cadeias de um determinado tipo de 
colágeno arranjam-se para formar uma hélice tripla. O prócolágeno é 
secretado da célula e clivado por proteases, formando a unidade básica das 
fibrilas. A formação da fibrila colágena está associada à oxidação dos 
resíduos de lisina e hidroxilisina por uma enzima extracelular, a lisil-oxidase. Este 
processo resulta em ligações cruzadas entre cadeias de moléculas 
adjacentes, estabilizando o arranjo e sendo o principal fator contribuinte para 
a resistência à tensão do colágeno. A vitamina C é necessária para a 
hidroxilação do prócolágeno, uma necessidade que explica a cicatrização 
deficiente de feridas no escorbuto. 
 
 
 
 
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Z Elastina, fibrilina e fibras elásticas; 
 
Vasos sanguíneos, pele, útero e pulmão precisam de elasticidade para 
aumentar e diminuírem de tamanho. Essa característica de “expansibilidade” 
desses tecidos é dada pelas fibras elásticas. 
As fibras elásticas consistem em um eixo central com elastina circundado 
por uma rede periférica de microfibrilas (fibrilina). 
Defeitos na fibrilina causam a Síndrome de Marfan manifestada por 
alterações no sistema cardiovascular e no esqueleto. 
Z Proteínas de adesão celular 
As CAM (moléculas de adesão celular) são divididas em quatro principais 
famílias das imunoglobulinas que atuam como receptores transmembrana e 
algumas vezes são armazenadas no citoplasma; 
 
 
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� Caderinas, 
� Integrinas ligam-se a proteínas da MEC, estabelecendo contato 
célula-filha, 
� Selectinas, interação entre leucócito e endotélio, 
As CAM podem se ligar a moléculas semelhantes (homotípica) ou 
diferentes (heterotípicas), promovendo interação entre as células. 
A fibronectina se liga a muitas moléculas como o colágeno, a fibrina, os 
proteoglicanos e receptores de superfície celular têm a fibronetina celular e a 
plasmática. 
A fibronectina plasmática se une a fibrina ajudando na estabilização do 
coágulo e atua como substrato para deposição de MEC e formação de matriz 
provisória durante a cura de feridas 
A laminina é a mais abundante na membrana basal, sendo que se une ao 
colágeno tipo IV formando redes ligadas. 
As caderinas e integrinas ligam a superfície celular ao citoesqueleto através 
da ligação a actina e filamentos intermediários. Essas ligações, 
particularmente para as integrinas, fornecem um mecanismo para a 
transmissão de força mecânica e para ativação de vias intracelulares de 
transdução de sinais que respondem a essas forças. 
Os complexos integrina-citoesqueleto funcionam como receptores 
ativados e desencadeiam um número de vias de sinais de transdução, 
incluindo a MAP cinase, a PKC e vias PI3k, que são também ativadas por 
fatores de crescimento. Não existe apenas uma sobreposição entre integrinas 
e receptores de fatores de crescimento, mas uma interação entre eles que 
transmite sinais ambientais para a célula que regulam a proliferação, a 
apoptose e a diferenciação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Z Glicosaminoglicanos (gags) e proteoglicanos; 
 
Os GAGs constituem o terceiro tipo de componente da MEC, além das 
proteínas estruturais fibrosas e das proteínas de adesão celular. 
x Os GAGs consistem em longos polímeros repetidos de dissacarídeos 
específicos, 
x Com exceção do hialuronan, os GAGs estãoligados a uma proteína 
central, formando moléculas chamadas proteoglicanos. Os 
proteoglicanos são notáveis em sua diversidade. 
x A MEC contém, na maioria dos locais, várias proteínas centrais 
diferentes, cada uma delas contendo GAGs diferentes. 
x Os proteoglicanos; essas moléculas possuem diversos papéis na 
regulação da estrutura e permeabilidade do tecido conjuntivo. 
x Os proteoglicanos podem ser proteínas integrais de membrana e, 
através da ligação a outras proteínas e ativação de fatores de 
crescimento e quimiocinas, 
x Atuam como moduladores da inflamação, das respostas imunes e do 
crescimento e diferenciação celular. 
Há quatro famílias estruturalmente distintas de GAGs: heparansulfato, 
condroitina/dermatansulfato, queratan-sulfato e hialuronan (AH). As primeiras 
três famílias são sintetizadas no retículo endoplasmático granular e arranjadas 
no aparelho de Golgi como proteoglicanos. Em contraste, o AH é produzido 
na membrana plasmática por enzimas chamadas hialuronan-sintases e não 
está ligado a uma proteína central. 
x O AH é um polissacarídeo da família das GAGs, encontrado na matriz 
de muitos tecidos, sendo abundante nas valvas cardíacas, na pele e 
 
 
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nos tecidos esqueléticos, no líquido sinovial, no humor vítreo do olho e 
no cordão umbilical. É uma molécula enorme, constituída por 
numerosas repetições de um único dissacarídeo distendido de uma 
extremidade a outra. O AH se liga a uma grande quantidade de água 
(cerca de 1.000 vezes o seu próprio peso), formando um gel hidratado 
viscoso que confere ao tecido conjuntivo a capacidade de resistir às 
forças de compressão. O AH ajuda a proporcionar elasticidade e 
lubrificação a muitos tipos de tecido conjuntivo, notavelmente o da 
cartilagem das articulações. Sua concentração aumenta nas doenças 
inflamatórias, como artrite reumatoide, esclerodermia, psoríase e 
osteoartrite. 
x Enzimas denominadas hialuronidases fragmentam o AH em moléculas 
de peso molecular mais baixo que possuem funções diferentes da 
molécula original. A LMW HA produzida pelas células endoteliais se liga 
ao receptor CD44 nos leucócitos, promovendo o recrutamento dos 
leucócitos para os locais de inflamação. Além disso, as moléculas LMW 
HA estimulam a produção de citocinas e quimiocinas inflamatórias 
pelos leucócitos recrutados aos locais de lesão. O processo de 
recrutamento dos leucócitos e a produção de moléculas pró-
inflamatórias pelas LMW HA são estreitamente regulados; essas 
atividades são benéficas quando de curta duração, mas sua 
persistência leva à inflamação prolongada. 
 
Z Cicatrização 
 
É o processo pelo qual um tecido lesado substituído por um tecido 
conjuntivo vascularizado, numa tentativa de remendar e não efetivamente de 
recuperar a função. 
Quando a lesão é grave ou crônica e resulta em lesão das células 
parenquimatosas ou do estroma então é preciso reparar, sendo através de 
uma resposta fibroproliferativa. 
Na cicatrização a quantidade de miofibroblastos é muito maior que na 
regeneração, pois eles são responsáveis pela contração da ferida. 
Cada tecido possui sua capacidade regenerativa, sendo classificados em 
tecidos lábeis, estáveis e permanentes. 
 Na maioria dos processos ocorre uma combinação de regeneração e 
reparo. 
 
O reparo é dividido em estágios; 
 
Inflamação, 
Angiogênese, 
Migração e proliferação de fibroblastos, 
Formação de cicatriz, 
Remodelamento do tecido conjuntivo. 
 
A cura de feridas cutâneas é dividida em três fases: 
 
 
Inflamação 
Proliferação 
 
 
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Maturação 
 
 
1º - Coágulo/Inflamação; --------> Ferida de Segunda Intensão. 
 
� Coágulo contém; Fibrina, fibronectina e componentes do 
complemento. 
� O coágulo serve de arcabouço para células em migração, 
� VEGF: funciona para aumentar a permeabilidade do vaso e do edema, 
� Ocorre desidratação na superfície externa do coágulo, formando uma 
crosta que cobre a ferida. Em feridas que causam grandes perdas de 
tecido, o coágulo de fibrina é maior e há mais exsudato e restos 
necróticos na área ferida. 
 
Lesão tecidual mais extensa Æ Extravasamento de substâncias como 
hemácias, fibrinas, fibronectinas formando um coágulo para „estancar‟ a 
ferida, 
 
Liberação de sinalizadores da inflamação, como citocinas, fazendo a 
quimiotaxia do local do acidente Æ Desencadeia a cascata da resposta 
inflamatória Æ Vasodilatação dos vasos adjacentes Æ Fenômenos exudativos 
Æ Leucócitos chegam ao local e migram para o tecido fazendo o papel de 
„limpar‟ restos celulares ou agentes estranhos com a liberação de enzimas 
proteolíticas e também liberam citocinas para chamar outras células. 
 
Até 24h após a lesão... 
 
Chegam mais leucócitos e fibroblastos Æ liberação de fatores de crescimento 
Æ Induz a proliferação do endotélio vascular Æ VEGF, TGF, PDGF Æ Assim 
inicia-se a formação do tecido de granulação. 
 
2º Tecido de Granulação; 
 
Em 24h – 72h... 
 
� Tecido de granulação; é um tecido róseo e macio. Característico pela 
presença de novos vasos (Angiogênese) e proliferação de fibroblastos. 
� Esses vasos são permeáveis, permitindo a passagem de líquido e 
proteínas plasmáticas para o espaço extravascular, 
� Frequentemente há presença de edema no novo tecido, 
� A quantidade de tecido de granulação que é formado depende do 
tamanho do defeito no tecido criado pela ferida e da intensidade da 
inflamação, 
� Por volta de 5 a 7 dias, o tecido de granulação preenche a área da 
ferida e a neovascularização atinge seu ponto máximo, 
� Vasos recém-formados, macrófagos, leucócitos e fibroblastos fazem 
parte da composição do tecido de granulação. 
 
Fibroblasto libera metaloproteases Æ elas degradam as estruturas que 
estavam lesadas da MEC, para que a nova seja formada Æ Fibroblasto 
 
 
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secreta Colágeno tipo III e outras substâncias da MEC (Ex; ác hialurônico) que 
vão preenchendo a estrutura lesada. 
 
Por volta de 48-96 horas... 
 
Há substituição dos neutrófilos por macrófagos Æ remove resíduos 
extracelulares, fibrina e outros materiais estranhos do local de reparo e 
promovendo Angiogênese e deposição de MEC. 
 
3º Remodelamento; 
 
Corresponde a degradação das substâncias lesadas, 
 
Com o tempo há substituição do colágeno Tipo III pelo Tipo I que é mais 
resistente e aumenta a resistência da ferida. 
 
Alguns fatores de crescimento que estimulam a síntese de colágeno e de 
outras moléculas do tecido conjuntivo modulam também a síntese e ativação 
das metaloproteases (Metaloproteases de matriz), enzimas que degradam 
esses componentes da MEC. Essas enzimas são formadas por fibroblastos, 
macrófagos, neutrófilos, cél sinoviais e algumas cél epiteliais. 
Outras metaloproteases importantes; 
� Colagenases intersticiais, Æ degrada colágeno I, II e III, 
� Gelatinases Æ degrada colágeno amorfo e fibronectina, 
� Estromelisinas Æ agem em vários componentes da MEC, 
� Família de metaloprot ligados à membrana. 
As colagenases clivam o colágeno em condições fisiológicas. Elas são 
sintetizadas como um precursor latente (prócolagenase) que é ativado por 
substâncias químicas, como os radicais livres produzidos durante o surto 
oxidativo dos leucócitos e proteinases (plasmina). Uma vez formadas, as 
colagenases ativadas são rapidamente inibidas por uma família de inibidores 
de metaloproteases, que são produzidos pela maioria das células 
mesenquimais, impedindo, assim, a ação descontrolada dessas proteases. As 
colagenases e seus inibidores são essenciais no desbridamento de locais 
lesados e no remodelamento do tecido conjuntivo necessário para reparar o 
defeito. 
A maioria das ADAM está ancorada à superfície celular por um único domínio 
transmembrana. A ADAM-17 (conhecida também como TACE, enzima 
conversora do TNF) cliva as formas precursoras ligadas à membrana do TNF e 
do TGF-α, liberando as moléculas ativas. 
 
Se for um epitélio... Processo de reepitelização. 
Epitélio se prolifera para unir as extremidadesda ferida. 
 
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Desfazer o tecido de granulação e o desenvolvimento de miofibroblastos que 
servem para tracionar as regiões da ponta da ferida. 
 
O equilíbrio entre síntese e degradação da MEC resulta no remodelamento da 
trama de tecido conjuntivo 
 
Se há formação de cicatriz... 
 
Empalidecimento Æ acúmulo de colágeno Æ Regressão dos canais vasculares 
Æ deixando avascular o tecido e também colaboram para seu aspecto 
pálido. 
 
Composição da cicatriz: fibroblastos fusiformes, avascular, colágeno denso, 
fragmentos de tecido elástico, outros componentes da MEC. A parte dérmica 
é perdida por completo e é substituída. Se a cicatriz for tratada pode vir a 
formar novos folículos pilosos. 
 
Se a ferida for de grande extensão... 
 
Na margem da ferida há formação de uma rede de miofibroblastos que 
expressam alfa-actina de músculo liso e vimentina. Elas possuem 
características de músculos lisos Æ contração e produção de grande 
quantidade de componentes da MEC como; 
� Colágeno tipo I, 
� Tenascina-C, 
� SPARC, 
� Fibronectina de domínio extra. 
 
Fibroblastos teciduais ou fibrócitos da MO ou cél epiteliais Æ influencia de 
fatores PDGF, TGF-b, FGF-2 são liberados por macrófagos no local da ferida Æ 
formam os miofibroblastos. 
 
Quando as suturas são removidas 
de uma incisão cirúrgica, 
geralmente no final da primeira 
semana, a resistência da ferida é 
de aproximadamente 10% 
daquela apresentada pela pele 
intacta. A resistência da ferida 
aumenta rapidamente durante as 
4 semanas seguintes, mas esse 
aumento reduz-se 
aproximadamente no terceiro 
mês após a incisão e alcança um 
platô de cerca de 70% a 80% da 
força tênsil da pele intacta. A 
menor força tênsil na área da 
ferida curada pode persistir pelo 
 
 
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resto da vida. A recuperação da força tênsil resulta do excesso da síntese de 
colágeno que ultrapassa a sua degradação durante os primeiros 2 meses e, 
em tempos posteriores, de modificações estruturais das fibras colágenas 
(ligação cruzada e aumento do tamanho das fibras) quando a síntese de 
colágeno cessa posteriormente. 
 
Z Fatores que influenciam no reparo tecidual; 
 
Fatores Locais; infecção, características da lesão, estresse mecânico. 
 
Fatores Sistêmicos; tabagismo, etilismo, diabetes mellitus, neoplasia, 
desnutrição, idade. 
 
Z Tipos de reparo; 
 
x Primeira intenção: incisão cirúrgica, limpa não infectada, aproximada 
por suturas cirúrgicas. Essa incisão provoca a morte de um limitado 
número de células epiteliais e células do tecido conjuntivo, bem como 
a ruptura da continuidade da membrana basal. A reepitelização para 
fechar a ferida forma cicatriz bem fina, 
x Segunda intenção: há perda excessiva de células e tecidos. Há grande 
formação de tecido de granulação, maior inflamação e extensa 
deposição de colágeno e formando uma cicatriz que se contrai. 
 
Z Aspectos patológicos do reparo 
 
A formação inadequada do tecido de granulação ou a organização da 
cicatriz pode levar a dois tipos de complicações: deiscência da ferida e 
ulceração. 
x A deiscência ou ruptura de uma ferida é mais comum após cirurgia de 
abdome, sendo devida a um aumento da pressão abdominal. Vômitos, 
tosse ou íleo podem produzir um estresse mecânico sobre a ferida 
abdominal. 
x As feridas podem ulcerar em consequência de uma vascularização 
inadequada durante a cura. Por exemplo, as feridas nos membros 
inferiores de indivíduos com doença vascular periférica aterosclerótica 
tipicamente ulceram. 
 
 
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x Feridas que não cicatrizam também se formam em áreas destituídas de 
sensação. Ocasionalmente, essas úlceras neuropáticas são observadas 
em pacientes com neuropatia periférica diabética. 
A formação excessiva dos componentes do processo de reparo pode 
originar cicatrizes hipertróficas e queloides. 
x O acúmulo de quantidades excessivas de colágeno pode gerar uma 
cicatriz saliente conhecida como cicatriz hipertrófica. Geralmente, as 
cicatrizes hipertróficas se desenvolvem após lesão traumática ou 
térmica, envolvendo as camadas mais profundas da derme. O 
colágeno é produzido pelos miofibroblastos, que persistem na lesão 
através da produção autócrina de TGF-β e do estabelecimento de 
adesões focais. 
x Quando a cicatriz cresce além das margens da ferida original, sem 
regredir, é chamada de queloide. A formação de queloide parece ser 
uma predisposição individual e, por motivos desconhecidos, essa 
aberração é um pouco mais comum em negros. 
A Granulação exuberante (carne esponjosa). A granulação excessiva deve 
ser removida por cauterização ou por excisão cirúrgica para permitir a 
restauração da continuidade do epitélio. 
 Por fim (raros casos) as cicatrizes incisionais ou as lesões traumáticas 
podem ser acompanhadas de proliferação exuberante de fibroblastos e 
outros elementos do tecido conjuntivo que, de fato, podem recidivar após a 
excisão. São chamadas de desmoides ou fibromatoses agressivas e situam-se 
na interface entre as proliferações benignas e os tumores malignos (embora 
de baixo grau). 
Com frequência, a linha entre hiperplasias benignas características do 
reparo e as neoplasias é muito tênue. 
A contração no tamanho de uma ferida constitui uma parte importante do 
processo normal de cicatrização. Um exagero desse processo origina a 
contratura e resulta em deformidades da ferida e dos tecidos circundantes. As 
contraturas são particularmente propensas a desenvolverem-se nas palmas 
das mãos, plantas dos pés e face anterior do tórax. As contraturas são 
comumente observadas após queimaduras graves e podem comprometer o 
movimento das articulações. 
 
 
Z Fibrose 
 
 
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O termo fibrose é usado mais amplamente para denotar a deposição 
excessiva de colágeno e outros componentes da MEC em um tecido. 
Fibrose indica, mais frequentemente, a deposição de colágeno em 
doenças crônicas. Os mecanismos básicos que ocorrem no desenvolvimento 
da fibrose associada a doenças inflamatórias crônicas são geralmente 
semelhantes aos mecanismos de cura de feridas cutâneas. Contudo, em 
contraste aos estímulos de curta duração que desencadeiam as etapas 
ordenadas da cura de feridas cutâneas, o estimulo nocivo causado por 
infecções, reações autoimunes, trauma e outros tipos de lesão tecidual 
persiste nas doenças crônicas, causando a disfunção do órgão e, com 
frequência, a insuficiência do órgão. 
A persistência da lesão leva à inflamação crônica, que está associada à 
proliferação e ativação de macrófagos e linfócitos e com produção de uma 
gama de fatores de crescimento fibrogênicos e inflamatórios, além das 
citocinas. 
Z Angiogênese ou Neovascularização 
Envolve o processo de ramificação e extensão de vasos preexistentes, mas 
pode ocorrer também por recrutamento de células progenitoras endoteliais 
(EPC) da medula óssea. 
Ela participa de processos fisiológicos (menstruação, cura de feridas, 
regeneração, vascularização de tecidos isquêmicos) e patológicos 
(desenvolvimento de tumores, metástase, retinopatia diabética e inflamação 
crônica). 
Angioblastos ou Hemangioblastos Æ Vasculogênese Æ Formação de vasos 
no período embrionário. 
x Angiogênese a partir de vasos preexistentes; 
 
� Há vasodilatação e aumento da permeabilidade dos vasos 
existentes, degradação da MEC e migração das células endoteliais. 
 
1. Vasodilatação em resposta ao óxido nítrico e aumento da 
permeabilidade dos vasos preexistentes induzido pelo fator de 
crescimento endotelial vascular (VEGF), 
2. Degradação proteolítica da membrana basal do vaso original pelas 
metaloproteinases de matriz (MMP) e rompimento do contato célula-
célula entre células endoteliais pelo ativador do plasminogênio, 
3. Migração das células endoteliais em direção ao estímulo angiogênico, 
4. Proliferação de células endoteliais, logo atrás da frente de células 
migratórias, 
 
 
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5.Maturação das células endoteliais, que inclui inibição do crescimento e 
remodelagem em tubos capilares, 
6. Recrutamento de células periendoteliais (pericitos e células musculares 
lisas vasculares) para formar o vaso maduro. 
 
x Angiogênese a partir de Células Precursoras Endoteliais (EPC); 
 
� EPC são recrutadas da MO para angiogênese, 
� Células expressam marcadores de células-tronco hematopoiéticas, 
bem como VEGFR-2 e caderina-endotelial vascular (caderina-VE), 
� As EPC contribuem para a reendotelização de implantes vasculares 
e a neovascularização de órgãos isquêmicos, feridas cutâneas e 
tumores, 
� O número de EPC circulantes aumenta grandemente em pacientes 
com condições isquêmicas, sugerindo que as EPC influenciam a 
função vascular e determinam o risco de doenças cardiovasculares. 
 
Z Fatores de Crescimento e Receptores Envolvidos na Angiogênese: 
 
x O VEGF é o fator mais importante, nos tecidos adultos, 
x Esse fator é secretado por cél mesenquimais e do estroma, 
x O receptor mais importante que capta é o VEGFR-2 (KDR) e é expresso 
por células endoteliais, cél tumorais e outras cél, 
x Os circulantes são o VEGF121 e o VEGF165, 
x Esse fator induz a migração das EPC da MO e aumenta a proliferação e 
diferenciação dessas células nos locais de Angiogênese, 
x No processo de angiogênese que se origina de vasos locais 
preexistentes, a sinalização do VEGF estimula a sobrevivência das 
células endoteliais, sua proliferação e motilidade, iniciando o 
brotamento de novos capilares. 
x A proliferação, diferenciação e migração das células endoteliais 
podem ser estimuladas também pelo FGF-2. 
Um mecanismo para a modulação da vasculogênese, recém identificado, 
é a via Notch, que promove a ramificação apropriada de novos vasos e 
impede a angiogênese excessiva, reduzindo a sensibilidade ao VEGF. 
x Os ligantes e receptores de Notch são moléculas ligadas à membrana, 
conservadas entre as espécies. 
x Em mamíferos, há cinco ligantes de Notch (Jagged 1 e 2, e ligante 
semelhante a Delta [Dll] 1, 3 e 4) e quatro receptores transmembrana 
(Notch 1-4). 
x Os receptores contêm repetições semelhantes ao EGF na sua superfície 
extracelular e funcionam como locais de ligação ao ligante. 
x O ligante 4 semelhante a Delta (Dll4) é especifico de célula endotelial e 
é expresso em artérias e capilares, mas não em veias; a importância 
deste ligante é demonstrada pela letalidade embrionária de 
 
 
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camundongos com ausência de um único alelo para o ligante 4 
semelhante a Delta. 
x Durante a angiogênese, a célula de condução, conhecida como 
célula da extremidade, sofre proliferação e migração, mas as células-
eixo mantêm sua conexão com o vaso existente. 
x O VEGF induz o ligante 4 semelhante a Delta nas células da 
extremidade, enquanto Notch 1 e Notch 4 são expressos nas células-
eixo. 
x A interação entre ligante 4 semelhante a Delta e os receptores Notch 
nas células da extremidade e do eixo adjacentes leva a uma clivagem 
proteolítica do receptor, em duas etapas, liberando o domínio 
intracelular de Notch, que se transloca para o núcleo e ativa genes que 
diminuem a sensibilidade ao VEGF. 
x O bloqueio do ligante 4 semelhante a Delta aumenta a proliferação 
das células endoteliais e o brotamento de capilares, enquanto o 
bloqueio do VEGF tem efeitos opostos e diminui também a 
sobrevivência das células endoteliais.