QF II - AINEs, AEs, antihistamínicos e anestésicos

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QF II 
• AINEs 
• Inflamação é uma resposta desencadeada após lesão tecidual para restabelecer as funções normais 
do tecido. Isso leva a liberação de mediadores químicos, que levam a uma resposta inflamatória. 
• Os mediadores podem ser celulares ou plasmáticos. 
 
• Eicosanoides: formados por um anel ciclopentano ramificado por 2 
cadeias alquilicas (alfa – ácido carboxílico; beta – trans em relação 
ao anel). É um tipo de ácido graxo 20;13. 
• Prostaglandinas: tipo de eicosanoide produzido a partir de um 
estímulo que desencadeia a clivagem dos fosfolipídeos da 
membrana por ação da fosfolipase A2 >> ác. Araquidônico clivado 
pela COX-1/COX-2 (que possuem dupla função de conversão em 
PGG2 por oxidação e em PGH2). 
• A isoforma COX-1 ou COX-2 depende do tipo de célula que a 
expressa e a COX-2 é maior expressada por estímulos inflamatórios. 
• A PGH2 é muito instável, por isso é convertida por isomerases 
sintetases terminais em prostaglandinas específicas. 
 
• A que tem maior contribuição em repostas inflamatórias é a PGE2, presente principalmente em 
macrófagos. 
• Os AINEs funcionam bloqueando as COXs, e consequentemente bloqueiam também as cascatas de 
protaglandinas. Os seletivos inibem apenas a COX-2 e os não seletivos inibem ambas. 
 
 
 
• As prostaglandinas são produzidas por estímulos diferentes: 
 
 
 
• A febre é uma elevação controlada da temperatura corporal por desregulação no ponto de ajuste 
no hipotálamo. Uma das razões para o desequilíbrio ocorre devido a alta concentração de PGE2 
nesse local durante uma inflamação, portanto alguns AINEs atuam reduzindo essas concentrações 
para reduzir a temperatura corporal e bloquear a produção dessas prostaglandinas induzidas pelo 
pirogênios. 
 
• Paracetamol (acetaminofeno): produzido a partir da acetanilina, que era composto por um anel 
aromático substituído por uma anilina com grupo acetil, que pós metabolização produzia anilina 
tóxica (metemoglobinemia). Portanto, surgiu a fenacetina substituída na sua posição -para por um 
éter dietílico, que apresentou efeitos nefro e hepatotóxicos. 
• Ambos geravam o acetaminofeno pós metabolização, permitindo a sua atividade sem toxicidade. 
• Percebeu-se que substituintes no N que reduziam a basicidade e atividade e a adição de éteres 
diminuíam a atividade e aumentavam os efeitos colaterais. 
 
• Seu metabolismo pode ocorrer de duas formas: 
• Conjugação (sulfatação e glicuronidação) – forma os glicuronídeos que inativam a molécula e 
permitir sua eliminação por via renal. 
• Oxidação – feita pela CYP450 2E1 que forma a iminoquinona (metabólito ativo), que por sua vez é 
inativado por uma conjugação com a glutationa. Porém, temos uma quantidade de glutationa finita 
no fígado, portando seu excesso, uso prolongado ou concomitante com álcool, isoniazida ou 
fenobarbital pode induzir a CYP450 e produzir uma quantidade muito maior de iminoquinona 
(ativa) do que temos de glutationa >>> hepatotoxicidade por necrose hepática. Em casos de 
intoxicação pode-se usar a N-acetilcisteína que irá conjugar a molécula e excretá-la. 
 
• Dipirona (metamizol): potente analgésico antipirético 
com possível efeito adverso de agranulocitose. Possui 
um anel central (pirazolona) substituído por um metil, 
anel aromático e um grupo pró-fármaco. 
 
 
• Ativação ocorre por hidrólise >> demetilação >> metabólitos inativados por oxidação >> eliminação 
• 4-MAA e 4-AA são ativos, porém não se conhece seus mecanismos de ação. Sabe-se que tanto a 
dipirona quanto o paracetamol causam a redução da PGE2, mas não se sabe como e onde. 
 
 
 
• Salicilatos 
• Ác. Salicílico possui o ácido carboxílico (ác. orgânico) que tem dupla injúria: 
primária por ter caráter ácido, e secundária por inibir a síntese das 
prostaglandinas citoprotetoras (mecanismo de ação). 
• Para consertar isso, foi produzido o ácido acetilsalicílico (AAS), onde foi 
adicionado um acetil com o objetivo de reduzir os danos. É o que se destaca 
pois tem uma interação covalente com a COX – a hidroxila do resíduo Ser530 
ataca a carbonila do grupo acetil, ligando-se de forma irreversível e acetilando o resíduo, dessa 
forma, ele libera o ácido salicílico e impede que o ác. araquidônico tenha acesso a esse sítio ativo 
(impedindo a formação de prostanoides importantes como a TXA2 na agregação plaquetária, que 
afeta a cascata de coagulação). Portanto, a aspirina previne a formação de trombos. 
 
 
 
• Foram desenvolvidos derivados dos salicilatos para reduzir os 
efeitos colaterais por redução da acidez da molécula. A 
salicilamida teve uma troca do grupo ácido por uma amida, 
aumentando muito seu pKa reduzindo sua acidez, mas 
perdendo potência. A mesma coisa acontece com os sais 
(salsalato, salicilato de magnésio), aumentam a solubilidade 
mas perdem potência. Já o diflusinal, é mais potente e é 
competitivo reversível com a COX, além de ser menos lesivo. 
 
• REA: quanto mais ácido, mais potente e mais efeitos adversos (grupo ácido é ESSENCIAL pois faz 
interações no sítio ativo da COX com a Tyr355 por interação de hidrogênio e iônica com a Arg120). 
• Quando a hidroxila é movimentada há perda de atividade, portando sua presença na posição 2 é 
ESSENCIAL. 
• A adição de aneis aromáticos na posição 5 há um aumento da potência. 
• Halogênio no anel aumenta a potência e toxicidade. 
• Sais de ác. salicílico diminuem distúrbios TGI 
 
 
• Derivados do ácido arilalcanóico 
• Maior classe química dos AINEs, possuem sempre um grupo ácido (podendo ser enol, tetrazol, 
sulfonamidas...), um grupo espaçador (metil. Alquil ou H) e um anel aromático. Aumentar a 
distância do grupo farmacofórico diminui a atividade. 
 
• Mimetiza-se as interações do substrato com o sítio ativo da COX por semelhança de estruturas. 
Portanto, mimetizando o ácido araquidônico (insaturações 5 e 8), o anel aromático tem essa 
função. Um segundo anel aromático adicional mimetiza a insaturação 11. Isso tudo torna o fármaco 
mais potente devido as interações hidrofóbicas. 
 
• Primeiro representante: indometacina 
• Anel indol não é essencial, mas essa região é flexível e gera 2 potenciais conformações (cis e trans), 
sendo instável pois não garante-se uma mimetização completa. A conformação bioativa é a trans. 
 
• Foi feita uma troca bioisostérica para consertar isso, trocando o anel indol por um anel indendo 
(com insaturação) que gera uma restrição conformacional >> SULINDACO. Além disso, trocou-se o 
cloro por um sulfóxido, aumentando a solubilidade e diminuindo os efeitos colatrais e a troca do 
OCH3 pelo F, que aumentou a potência. 
• O sulindaco é um pró-fármaco por redução (metabólito ativo) ou oxidação (inativo). 
 
 
 
• Diclofenaco 
• Mais consumido no Brasil e no mundo. É mais potente do que a aspirina 
e indometacina. 
• Tem o segundo anel aromático substituído por 2 cloros em posição não 
coplanares, permitindo que isso aumente a complementariedade do 
fármaco no sítio ativo da COX. 
• Sódio e potássico: quimicamente suas diferenças estão nos sais, não 
alterando o mecanismo de ação mas apresentando diferenças farmacocinéticas. 
• Para dores mais intensas indica-se o voltarem. 
 
 
• Derivados do ácido arilpropiônico (profenos) 
Tem a adição do grupo metil, gerando um C quiral e aumentando a ação anti-inflamatória e 
redução dos efeitos colaterais. 
• Normalmente comercializados como uma mistura racêmica que ocorra bioconversão, pois apenas o 
isômero (S) é ativo. 
 
• Derivados do ácido antranílico (ác. mefenâmico é o principal) 
• Bioisosterismo: troca da hidroxila por uma amina 
• Também há a substituição por 2 metilas no local onde 
havia 2 cloros no diclofenaco. 
• Utilizado principalmente como analgésicos. 
 
 
• Derivados do ácido enólico – oxicans 
• O mais recentes, equipotentes a indometacina, mais potentes que os profenos e não possuem o 
ácido em suas estruturas. Apresentam inibição das prostaglandinas. 
• Piroxicame meloxicam (mais seletivo para COX-2). 
• Importante se ter substituintes heteroaril (pirimidina, tiazol) no R1 e não simplesmente aromáticos 
pois diminuem o pKa do grupo ácido (liberação do hidrogênio), aumentando a meia-vida e 
atividade. A carboxiamida é mais ácida e na presença do heteroaril têm-se a estabilização desse 
enolato, permitindo a saída do H mais facilmente. 
• Em R2 têm-se atividade máxima pela substituição com metila. 
 
• Mecanismo de ação diferente com a COX e inibem a mPGES (sintetase específica da PGE2). 
• Seletividade: quanto menor a barra, mais seletividade para COX-2. 
 
 
 
 
 
 
• AINEs seletivos para COX-2 (sulidas e coxibes) 
• Planejados baseados no alvo receptor: COX-2. 
• A alteração da isoleucina pela valina é capaz de bloquear a interação na COX-1 no bolsão 
hidrofóbico. Não existe complementariedade do fármaco com o sítio ativo. 
• Grandes efeitos colaterais cardiovasculares, pois ao inibir apenas a COX-2, diminui-se a produção 
de PGI2 e estimula-se a agregação plaquetária pois a concentração de TXA2 aumenta. 
 
 
 
 
• AEs sistêmicos 
• São utilizados principalmente no tratamento de doenças autoimunes e inflamatórias (lúpus, 
psoríase, asma alégica...) 
• Seu uso prolongado leva a muitos efeitos colaterais de forma sistêmica e sua dose deve ser 
equilibrada com seus benefícios. 
• Esteroides endógenos são produzidos no córtex das glândulas adrenais: 
 
• O precursor endógeno é o colesterol, portanto possuem um alto logP que permite uma difusão pela 
membrana celular. 
• Mecanismo de ação é intracelular/nuclear por interação com o receptor, ativando-o por mudança 
conformacional que entra núcleo da célula por sinalização celular, interagindo com o ácido nucleico 
por alteração de seu estado oligomérico para que impeça a transcrição e tradução de proteínas que 
desencadeiam os efeitos relacionados à ação glicocorticóide de produção de citocinas pró-
inflamatórias. 
 
• Todos os esteroides possuem um núcleo básico de 4 anéis fundidos, variando seus substituintes – 
que irão definir se vai ser mais glico ou mineralocorticoide. 
• Possuem centros assimétricos que apresentam estereoquímica, porém é rígido devido a 
composição dos anéis conjugados. 
• Trans é a forma ativa e cis é a forma pós metabolização, inativa. 
• Há pontos de metabolização: 5a >> 5b, C6 e C17. 
• O bloqueio desses pontos de metabolização permitem efeitos mais prolongados. 
 
 
• A quantidade de carbonos irá diferenciar também os esteroides. 
• Ao glicocorticoides possuem 21C. 
• Por terem um alto logP, esses fármacos possuem uma alta absorção oral, baixo efeito de primeira 
passagem, alta biodisponibilidade e muita ligação a proteína plasmática. 
 
• Cortisona/hidrocortisona 
• Meia vida baixa, indicação para pessoas com deficiência na 
adrenocortical e tem como efeitos colaterais a retenção de sódio, 
edemas (ambos devidos à alta atividade mineralocorticóide) e 
aumento da acidez estomacal. 
• Para diminuir esses efeitos, a estratégia adotada foi adicionar novos 
substituintes que proporcionariam maior afinidade com o receptor 
glicocorticoide e reduzir com o receptor mineralocorticoide, já que 
os que já tinham era todos essenciais para suas atividades. 
 
• Surgiu então a Fludrocortisona 
• Adicionou-se um F na posição 9, aumentando sua potência 11x em relação a 
cortisona, mas aumentou-se em 300x a ação mineralocorticoide devido a 
presença do halogênio. 
• Indicação é para reposição mineralocorticoide. 
 
 
• Prednisona/Prednisolona (diferença metabólica) 
• Descobriu-se que a insaturação em C1 aumentava a potência do efeito glicocorticoide, pois provoca 
uma alteração conformacional que potencializa a afinidade do fármaco pelo 
receptor glicocorticoide. 
• Indicação: artrite reumatóide. 
• Efeitos colaterais: síndrome de Cushing, ansiedade e acne. 
• A prednisona é um pró-fármaco. 
 
• Metil prednisona 
• Manteve-se a insaturação em C1. 
• Houve a adição de uma metila em C6 (um dos pontos de metabolização), portanto bloqueia-se esse 
local e têm-se um efeito mais prolongado. Além disso, aumenta seu logP, aumentando também a 
meia vida do fármaco. 
 
• Dexametasona/Betametasona 
• A diferença é a adição de um metil na posição 16, isso causa um aumento da estabilidade 
metabólica pois a posição 17 do lado também é um dos pontos de metabolização, portanto isso 
retarda o processo de metabolização, aumenta a lipofilicidade e provoca maior afinidade pelo 
receptor glicocorticoide >>> maior atividade anti-inflamatória e menor retenção de sódio. 
• Dexa (alfa) para fora do plano. 
• Beta para dentro do plano. 
• Efeitos colaterais: aumento do apetite, ganho de peso e síndrome de Cushing. 
 
 
 
AEs tópicos 
• Aumento da lipofilicidade e potência de forma com que o fármaco consiga passar a derme, porém 
com menos efeitos sistêmicos. 
• O halobetasol usado sistemicamente causa supressão da adrenal pela sua potência. A modificação 
feita foi a substituição por um cloro no C21 e por um metileno dioxi no C16 e/ou C17. Isso levou a 
uma maior afinidade ao receptor glicocorticoide com baixa atividade sistêmica. 
• Na sua estrutura manteve-se o flúor e a insaturação no C1. 
• Indicação: psoríase, dermatites e dermatoses. 
 
AEs inaláveis/intranasais 
• Pulmão tem uma alta área de absorção e alta concentração plasmática, portanto todos esses 
fármacos devem ter uma baixa biodisponibilidade oral para não causarem efeitos colaterais 
sistêmicos. 
• Porém, o uso prolongado pode causar candidíase da orofaringe, aftas e disfonia. 
• A estratégia foi reduzir a biodisponibilidade oral e aumentar o clerance para que sejam eliminados 
mais rapidamente e aumentar a afinidade pelos receptores por alteração do logP. 
 
• Budenosida: apresenta um efeito prolongado, não há a substituição pelo F, mas têm-se a 
insaturação em C1 e substituintes nos anéis C16 e C17 extremamente lipofílicos. 
• O aumento da lipofilicidade nos glicocorticoides tópicos e inalatórios facilita a difusão simples e 
reduz os efeitos colaterais (mineralocorticoides). 
 
 
 
ANTI HISTAMÍNICOS 
Antialérgicos 
 
• Histamina: mediador da resposta alérgica imediata armazenada em mastócitos e basófilos que 
possuem na membrana receptores para IgE (desencadeamento da resposta alérgica) que quando 
são dimerizados, liberam a histamina e outros agentes químicos. 
• Tem estrutura composta por uma amina primária (pKa básico), um grupo etilênico e um anel 
imidazólico (também básico). 
• O anel pode existir em 2 formas tautoméricas: tele e pros que têm relação com a localização do H 
(N1 ou N3 respectivamente). A mais frequente é a forma tele. 
• Grupamentos básicos podem ser ionizados, portanto 
fisiologicamente a histidina está na forma de monocátion, com a 
amina protonada e o anel neutro, pois está em pH sanguíneo, que é 
maior que seu pKa. 
• Já em meio ácido, ambos estarão em um pH mais baixo que seus 
pKas, portanto a histidina estará na forma de dicátions. 
• Em meio alcalino, ambos estão neutros, pois o pH é maior que seus 
pKas. 
• A histamina é biossintetizada a partir de um aminoácido, a histidina, por descarboxilação. 
• Existem 4 diferentes receptores histaminérgicos, que serão determinados de acordo com a 
localização celular. 
 
 
• A 4-metil histamina tem maior seletividade para os receptores H2 e H1, pois tem conformação 
trans. 
• A 2-metil histamina tem maior seletividade para o receptor H3, com conformação gauche. 
 
• Anti-histamínicos de 1 geração 
• São considerados agonistas inversos, ou seja, maior ligação ao receptores inativos. 
• Compartilham uma estrutura geral composta por 2 anéis aromáticos (fenil e pirimidil, com exceção 
do tiofeno devido a toxicidade) ligados à um átomo X (vai denominar as classes, podendo ser um N, 
CHO ou CH), separados por um espaçador, seguido por uma amina terciária substituída por grupos 
alquil ou aromáticos (aminaalifática ou aromática). 
 
• Primeiro fármaco foi o piperoxan, pois causa inibição do broncoespasmo. Porém, por ter ação em 
muitos receptores, havia muitos efeitos colaterais. 
• Composto por um anel de piperazina e por 2 anéis conjugados chamados de benzodialoxânico. 
 
 
 
• Etilenodiaminas 
• Grande efeito de sedação no SNC por ação de diversos 
receptores. 
 
• Éteres etanolamina 
• Dramin, usado como antiemético (Parkinson) devido a sua grande ação 
central anti-colinérgica. 
• Mesmo com a troca da amina pelo éter, não se atingiu o objetivo de 
conseguir um fármaco potente anti-alérgico. 
• Além disso, foi observado que dependendo da posição orto ou para dos substituintes no anel 
aromático ligado ao C central, poderia-se potencializar a ação anticolinérgica (aquílicos em R2) ou 
anti-histamínica (aquílicos em R4). 
 
 
• Alquilaminas 
• Polaramine, gera-se um centro assimétrico com um enantiômero mais ativo (S). 
• Teve uma redução do efeito sedativo e aumento da potência 
anti-histamínica devido a uma maior seletividade dos 
receptores H1. 
• Para melhorar ainda mais a seletividade, foi adicionada uma 
insaturação no grupo etilênico para enrijecer a estrutura. Gerou-
se então uma isomeria geométrica (Z e E – mais potente). 
 
• Piperazina 
• Tem 2 anéis aromáticos, mas não se tem mais a cadeia alquílica 
distanciando do N do núcleo piperazina. 
• Isso garantiu um início de ação mais lento, mas um tempo de ação mais 
prolongado. 
• São utilizados como antieméticos, pois não possuem seletividade pelos 
receptores histamínicos. 
 
• Tricíclicos 
• Os mais potentes são as fenotiazinas. São usados na terapêutica, mas ainda não garantem 
seletividade e potência aos receptores H1. 
 
 
• Anti-histamínicos de 2 geração 
• O sucesso desses fármacos foi dado por estruturas mais hidrofílicas e maior seletividade H1. 
• Terfenadina causava arritmia. 
• A oxidação do grupo terbutil permitiu a redução do logP, perdendo a toxicidade a receptores 
(ERG?) e aumentando a sua potência anti-histamínica. 
• Possuem atividade anti-H1 periférica, reduzida atividade anticolinérgica e baixa penetração na BHE. 
 
 
• Loratadina 
• Seu metabólito por perda da região polar gera a desloratadina como fármaco ativo – mais 
seletivos. 
 
 
Antiúlceros 
• A liberação do ácido gástrico é regulada por 3 mecanismos: 
1. Gastrina: hormônio que ao se ligar ao receptor CcK2 estimula as bombas de próton. 
2. Acetilcolina: se liga aos receptores muscarínicos. 
3. Histamina: se liga aos receptores H2. 
 
• Para os receptores H1, a histidina interage de forma com que a amina protonada fazia uma 
interação iônica com o receptor e o N pros interage com o resíduo presente no receptor. Dessa 
forma, conclui-se que para ter atividade em H1, precisava-se de qualquer heterocíclico 
substituído por um nitrogênio, 
espaçado por um grupo etilênico 
flexível da amina protonada. 
• Para os receptores H2, a única 
diferença é que ambos os 
nitrogênios do heterociclo são 
essenciais para interagir. 
 
• Buscava-se um fármaco antagonista, e não um agonista inverso. Portanto, queria impedir a 
ativação dos receptores quando a histamina se ligasse a eles. 
• Portanto, houve a adição um grupo fosfanal extra para que o fármaco se ligasse ao receptor 
inativo sem causar uma mudança conformacional para sua forma ativa. Impedindo assim a 
mudança conformacional e a ligação do ligante endógeno. 
• A adição de grupos hidrofóbicos conjugados ao anel imidazol e substituintes na amina 
terminal foram estratégias criadas para fazer isso. A adição de grupamentos hidrofóbicos não 
antagonizava a produção de histamina, potencializava (agonistas). 
 
 
 
• Porém, o único que apresentou atividade foi a molécula com um grupo metil em C5. Se esse 
grupo Me estiver na mesma orientação do grupo amino, ocorre um impedimento estérico e se 
liga ao receptor H1. Na outra conformação, esse grupo está afastado do grupo amino e se liga 
ao receptor H2. 
• Então, tentou-se adicionar grupos polares: adicionou-se o grupo guanidil, que possui formas 
tautoméricas onde a carga pode estar entre os diferentes N. 
• Percebeu-se que fármacos com o N guanil substituído eram antagonistas fracos ou agonistas 
parciais. 
 
 
• Como a ligação do grupo N guanil ao receptor se dá pela interação com um aminoácido com íon 
carboxilato, foram feitas substituições: 
a. Pela tiouréia é possível ter 2 interações de hidrogênio e íons pareados. (FORTE) 
b. Pelo grupo metílico, o padrão de interação é alterado possuindo apenas uma interação de 
hidrogênio (FRACO). 
• Ambos ainda possuíam atividade agonista parcial, mas o “a” possuía atividade antagonista maior. 
 
• Então foi feita a estratégia de estender a cadeia lateral. 
• Se substituirmos a guanidina por um grupo neutro (tiouréia) 
capaz de manter as interações de hidrogênio com o receptor, 
conseguimos nenhuma atividade agonista e uma fraca atividade 
antagonista. A burinamida é o primeiro antagonista H2. 
• Apresentou baixa administração oral. 
• Essas alterações causaram um aumento do valor de pKa da 
molécula que conseguia proporcionar a ionização da histidina 
devido as 2 formas tautoméricas da histidina. 
• Quando se tem substituintes eletrosacadores na cadeia do grupo espaçador, é possível influenciar 
o pKa da molécula e na estabilidade do tautômero. Então foi adicionado um enxofre eletrosacador 
e uma metila como eletrodoador no anel para estabilizarem e ter a forma neutra da molécula. 
(ESSENCIAIS) 
• Isso possibilitou a administração por via oral, mas apresentou alta toxicidade. (Metiamida) 
 
 
 
• Buscou-se, então, substituintes menos tóxicos como a guanidina, pois é 
um grupo presente nos nossos aminoácidos para que não seja tóxico já 
que é uma molécula biológica. 
• O que garantiu um aumento da complementariedade dos antagonistas 
no sítio ativo se deu pelo aumento da cadeia espaçadora. 
• A segunda estratégia adotada foi feita pela substituição por grupos 
eletrosacadores, pois diminuíam o pKa e estabilizavam a carga para 
garantir atividade apenas antagonista - CIMETIDINA 
 
 
• Foi feito o estudo de metabolismo, e conclui-se que é um fármaco estável 
excretado majoritariamente inalterado devido a inibição da CYP450. 
• Seus pontos de metabolismo são no enxofre ou na oxidação da metila, isso é 
importante pois pode haver alteração dos parâmetros farmacocinéticos se for 
utilizado concomitantemente a outros fármacos. 
 
• Então, foram produzidos fármacos “mee too”, que possuem o 
mesmo mecanismo de ação mas com diferenças estruturais. – 
RANITIDINA – apresentou maior meia-vida, mais atividade e 
redução dos efeitos colaterais. 
• Na guanidina, ao invés do grupo ciano tem-se o grupo nitro. 
• Anel furano substituído por uma amina terciária. 
 
 
• Análogos a cimetidina: 
• Famotidina/nizatidina – as alterações foram centradas no grupo básico e no anel imidazólico (pelo furano e 
tiazol. 
 
 
 
REVISÃO ANTAGONISTAS H1 X H2: 
 
 
 
 
 
 
Anestésicos 
• O efeito da anestesia é garantido por 4 estágios, sendo que os fármacos variam entre eles. 
• O 4 estágio é o indesejado. 
• O estágio 3 é o desejado, de preferência sem ter que passar pelo estágio 2. 
 
 
• Atualmente, conjuga-se diferentes fármacos com diferentes mecanismos de ação para alcançar o 
estágio 3, já que um fármaco isolado não consegue todos os efeitos do estágio 3. 
 
• Anestésicos inalatórios 
• Estruturalmente inespecíficos, dependem apenas de suas propriedades físico-químicas para 
promover o efeito. 
• Nesse caso, a principal propriedade é a lipofilicidade, quanto maior, mais efeito e mais potente. 
• Observa-se o início da ação e a sua manutenção, que são determinados pelos coeficientes de 
partição sangue:gás e óleo:gás – relaciona a afinidade do gás. 
• Quando o fármaco atravessa a BHE atingindo o SNC, a 
interação com os receptores GABA que vão determinar a 
sua potência.• O GABA ao se ligar com o receptor promove a abertura 
dos íons de cloro que hiperpolarizam a célula >>> 
inativando o SNC. 
• Na presença de um anestésico inalatório, a ligação do 
GABA ao receptor é potencializada e a concentração de 
cloro aumenta no interior da célula, mantendo a célula 
hiperpolarizada e reduzindo a excitabilidade neuronal. 
 
 
• CAM (Concentração Alveolar Mínima): necessária para cessar 
os movimentos em 50%. Depende da lipofilicidade – 
coeficiente de partição óleo:gás. 
• É a passagem do gás do sangue para o SNC que determinará o 
tempo de indução e recuperaçã do paciente. 
 
 
 
• Anestésicos intravenosos - propofol 
• Possuem rápida metabolização e recuperação. 
• Anel fenol substituído por 2 grupos isopropílicos, possui baixa solubilidade em água, portanto é 
administrado na forma de emulsão. 
• Foi feito um pró-fármaco, fosfopropol, com o objetivo de melhorar as propriedades físico-químicas 
por proteção, alterando apenas a farmacocinética. 
 
 
• Tiopental: barbitúrico, possui alta lipofilicidade, rápida ação e recuperação e é lentamente 
metabolizado (se acumula no tecido adiposo) – por isso é pouco utilizado já que pode trazer 
muitos efeitos adversos. 
 
• Etomidato: similar ao tiopental, porém é metabolizado mais rápido. Comercializado como mistura 
racêmica embora o isômero D tenha atividade farmacológica. Pouco hidrossolúvel e é 
comercializado em solução com PEG. Possível risco de supressão das suprarrenais. Perde atividade 
rapidamente pois o grupo éster é suscetível a metabolização. 
 
• Cetamina: não se liga apenas aos receptores GABA, se liga também ao receptor NMDA – esses 
canais são responsáveis pelo transporte de Na e Ca por ação do glutamato, e quando abertos 
ocorre a despolarização celular inibindo a transmissão nervosa. O fármaco mantém esse canal 
aberto (antagonista). 
• Tem ação analgésica também e é solúvel em água. 
• Quando ocorre uma desmetilação na metabolização, o metabólito é capaz de se ligar a outros 
receptores, portanto é um potente anestésico. 
 
• Anestésicos locais 
• Bloqueiam reversívelmente a condução de impulsos nervosos através da 
fibra nervosa, restringe-se o local. 
• As modificações estruturais basearam-se na estrutura química da cocaína – 
anel aromático ligado a um éster substituído por uma porção de amina 
terciária com um éster. 
• Todos compartilham de uma estrutural geral: 
 
 
• Os derivados dos ésteres, como a procaína, e os derivados da amida, como a lidocaína, podem estar 
protonados dependendo do pKa básico que possuem e do pH em que se encontram. 
• Os grupos espaçadores interferem na complementariedade das moléculas com o sítio ativo dos 
canais. 
• Qual o mais estável? É a amida, pois no organismo temos mais esterases do que amidases. 
 
 
• Mecanismo de ação se dá pela interação com os canais de sódio e isso só se dá quando o fármaco 
se encontra protonado. 
• Na presença do anestésico, há diferentes afinidades pelas conformações do receptor, quando o 
canal está em repouso o anestésico tem baixa afinidade, quando está fechado, inativo ou aberto 
tem alta afinidade. 
 
• REA do grupo aromático: fármacos com lipofilicdade moderada são melhores do que aqueles com 
alta lipofilicidade, pois não haverá equilíbrio com a forma ionizada e não conseguirá interagir 
com o recptor após a passagem pela membrana. 
 
• REA do grupo hidrofílico: é essencial para a atividade. 
• Por que anestésicos locais não possuem muita atividade em tecidos inflamados? Porque tecidos 
inflamados apresentam grande quantidade de citocinas e quimiocinas que reduzem o pH local, 
consequentemente a molécula estará mais ionizada, o que dificulta a passagem pela membrana e 
o acesso ao canal de sódio. 
 
Hipnóticos sedativos 
 
• Utilizados para distúrbios de sono, ajudando o paciente a dormir, mas podem ser utilizados na 
anestesia também – barbitúricos, que não possuem grande uso devido a elevada incidência de 
efeitos colaterais. 
 
• Barbitúricos 
• Atuam nos receptores de GABA (neurotransmissor inibitório) potencializando-o. 
• O receptor GABA é formado por 5 subunidades (heteropentâmero), 2 subunidades 
alfa, 2 betas com variações e 1 gama. 
• Mecanismo de ação: depende da passagem dos íons de cloreto, que permitem a 
hiperpolarização da célula para que o canal se abra e a passagem do GABA na fenda pós 
sináptica, desencadeando o efeito sedativo. 
• Esses fármacos se ligam ao receptor GABA de forma alostérica, pois se ligam em um local diferente 
de onde o ligante endógeno se liga no canal, alterando a conformação do receptor permitindo que 
o canal se mantenha aberto por mais tempo e consequentemente que a concentração de cloreto 
seja maior no SNC. 
• Isso diminui o tempo de adormecimento, aumenta o tempo total de sono e diminui a ocorrência de 
despertares noturnos. 
 
 
• Quimicamente o grupo ácido barbitúrico é formado por um anel substituído com 2 aminas (anel 
pirimidina) e 3 carbonilas (=O). Porém, sem a adição de substituintes ele não possui ação 
farmacológica. 
• Pode apresentar 2 formas tautoméricas, variando pela presença do hidrogênio no nitrogênio (grupo 
enolato, sal) ou na hidroxila (grupo enolíco) – mais estável. Mas o enolato é mais solúvel, sendo 
melhor para preparações farmacêuticas. 
 
 
 
 
• REA – Barbitúricos 
• Quando dissubstituído em 5,5 possui a atividade farmacofórica. 
• Grupos polares na posição 5: perda total da atividade sedativa-hipnótica. Ou 
seja, isso altera também propriedades físico-químicas (lipofilicidade). 
• Adição de substituintes em N: redução da atividade sedativa-hipnótica. 
• Precisa-se de um logP adequado para que consiga atravessar a BH. 
• Com exceção do secobarbital (possui um alilíco), todos têm a presença 
de um grupo etílico em R1, e o que vai variar é o R2. 
• Dessa forma, tem-se um carbono assimétrico em C5, interferindo diretamente na estereoquímica e 
consequentemente na interação e ligação com os receptores GABA. Apesar de normalmente serem 
comercializados como misturas racêmicas, sabe-se que o estereoisômero L é o mais potente. 
• A substituição/troca bioisostérica do O por S (tiobarbitúrico): há um aumento da lipofilicidade e a 
passagem pela BH é maior – início de ação mais rápido, porém duração menor. Por isso são 
utilizados mais como anestésicos do que como sedativos. 
• As estratégias foram manter um logP equilibrado para conseguir controlar sua duração. 
 
 
 
• Agonistas dos receptores de melatonina 
• Melatonina é um neurotransmissor produzida pela glândula pineal no SNC, com 
função de regulação do sono – maior concentração no momento contrário ao 
cortisol. Interage com 2 receptores. 
• Possui baixa biodisponibilidade oral 
• Primeiro fármaco dessa classe: ramelteona 
• REA: anel aromático é essencial, pois no receptor há resíduos de aminoácido (triptofano) 
que permite interação do tipo hidrofóbica. 
• Grupos essenciais: amida pois ocorre interação com resíduos polares; metoxi. 
• Quando substituímos o grupo metoxi por idano, há um aumento da lipofilicidade e alterando a 
potência (afinidade 12x maior). 
 
 
 
 
Opioides/hipnoanalgésicos e antagonistas dos hipnoanalgésicos 
 
• Utilizados para o tratamento de dores moderadas a intensas 
• Têm ação central, analgésico, mas com efeitos colaterais importantes – depressão respiratória, 
efeito narcótico... 
• A físico-química é muito importante para sua ação, precisa-se de uma alta lipofilicidade (BH) 
• Todos os estudos feitos têm como objetivo identificar os grupos farmacofóricos para fazer 
mudanças estruturais que possibilitem a redução dos efeitos adversos apresentados 
• Protótipo: morfina, composta por 5 anéis – 1 anel aromático (fenólico) ligado à uma hidroxila 
fenólica (A), um ciclohexano, um anel alquílico com insaturação e ligado a uma 
hidroxila alílica (C) e os anéis B, D e E. Além disso, tem-se uma amina substituídacom uma metila 
 
• A conjugação dos 4 anéis determinam uma conformação em formato de T, atribuída pela presença 
de diversos (5) centros assimétricos que vão determinar a esteroquímica essencial da molécula 
para interagir com os receptores opioides. Sabe se que a conformação racemato tem 50% de 
atividade já que o “espelho” da molécula não consegue interagir com receptores opioides, assim 
a conformação afeta diretamente a complementariedade. 
• Foram feitas então mudanças nos centros assimétricos. 
 
• Derivados da morfina: houve mudanças de potência, mas não de dependência 
• Codeína: houve a substituição da hidroxila fenólica (ESSENCIAL) por um grupo metoxi, 
ocasionando a redução da potência (0,2x) 
• Heterocodeína: houve a substituição da hidroxila alílica por um grupo metoxi, aumentando a 
potência (5x) 
 
 
 
• Mudanças estruturais 
1) Variação dos substituintes: -OH aromática é essencial para atividade e deve ser espaçada da amina 
quaternária, acetilação ou metilação no C6 (pois retarda a metabolização, aumentando a meia-
vida) e hidrogenação C7=C8 podem resultar em um aumento da potência (isso acontece pois há 
uma rigidez conformacional ??????). A adição de uma cetona pode manter ou aumentar a 
atividade. Além disso, a molécula possui muitos grupos polares e uma amina carregada, o que 
resulta em uma baixa biodisponibilidade oral, sendo assim deve-se ter uma dose parenteral. 
A heroína (diamorfina) possui a adição de 2 grupos acetis, aumentando a potência em relação a 
morfina, talvez por causa do aumento de logP. A nomorfina (ausência da amina) causa redução a 
atividade analgésica. E se temos um N-oxido ou uma amina quaternária tem-se uma perda de 
atividade completa. 
 
 
2) Extensão dos fármacos: a extensão possibilita interações com regiões extras no receptor, então 
adicionou-se uma hidroxila em C14 (dioximorfina, 2.5x) que fez com que houvesse um aumento nas 
interações de hidrogênio. Depois, foram feitas substituições no nitrogênio da amina: etilfenil 
aumentou a atividade analgésica 14x e permitiu mais interações de Van der Waals. 
 
 
 
 
 
 
Então observou se que a adição de grupos alquílicos saturados, insaturados e anéis com grupos 
espaçadores menores potencializavam ação antagonista, enquanto grupos espaçadores maiores 
potencializam a ação agonista da morfina. 
Ação antagonista – importante devido a crise dos opioides, a overdose e ao vício. 
 
3) Simplificação molecular: a redução dos centros assimétricos e o aumento da flexibilidade 
conformacional implica em uma perda entrópica, pois diminui a interação e afinidade pelos 
receptores opioides, dependentes de fatores termodinâmicos. Por isso, foi feita uma dissecação 
molecular, retira-se o máximo de substituintes possíveis. Retirada dos anéis: 
 
• A retirada do anel E (piperidina) leva a perda total da atividade, pois a amina é essencial. 
• Morfinanos (sem o anel D) - perda da hidroxila do fenol faz com que não haja atividade e a adição 
de uma hidroxila aumentou a potência em 8x. São mais potentes, mas não reduzem os efeitos de 
dependência. 
 
• Remoção dos anéis C e D (benzomorfanos) mostra que é essencial a manutenção das 2 metilas, 
relacionado com a complementariedade ao receptor, já que a metila mantém o centro assimétrico. 
A pentazocina mantém o N com grupo espaçador com insaturação e 2 metilas, aumentando a 
potência, diminuindo a dependência e a duração do efeito e apresentou potencial alucinógeno. 
 
 
• O anel ligado ao N aumentou a ação antagonista e a hidroxila aumentou a afinidade pelos 
receptores kapa (objetivo) e reduziu a depressão respiratória. 
 
 
 
• Remoção dos anéis B, C e D (4-fenil piperidinas) – são muito mais flexíveis e conseguem manter a 
analgesia, porém perdem potência, têm início de ação rápido e meia vida curta. Para tentar 
contornar isso, adicionou-se na amina um anel aromático responsável por adicionar interações 
apolares aumentando a complementariedade ao receptor. Não se obteve redução dos efeitos 
colaterais. 
 
• O derivado de morfina tem 0 atividade, mas o derivado de 4-fenil 
piperidina tem 30x mais atividade quando substituídos com um 
grupo retirador de elétrons (=O), portanto eles não seguem o 
mesmo padrão de REA das morfinas. 
• Além disso, a substituição do anel piperidina pelo pirrolidina causa 
um aumento na potência e na dependência. Portanto percebeu-se 
que o aumento do anel é responsável pela incidência de efeitos 
colaterais. 
PS: SUBSTITUINTES NO ANEL NÃO AUMENTARAM A POTÊNCIA, MAS SIM A ADIÇÃO DE UM ANEL 
4) Rigidificação: adição de 1 anel com insaturação no anel C (etorfina) causou um aumento no logP, 
afinidade e potências maiores. Apenas são usados na veterinária devido a potência. A 
brupendorfina recupera a atividade analgésica e reduz a dependência, agonista parcial do M e 
antagonista do delta e kapa. 
 
 
• Os receptores opioides possuem subtipos e diferem na sua localização, 
estão distribuídos de forma diferente no SNC e na medula espinhal. 
 
 
• Os ligantes endógenos são as encéfalinas (endorfinas), compartilham uma similaridade estrutural 
com os pentapeptídeos – tirosina, glicina, glicina, fenilalanina e em R pode-se ter leucina ou 
metionina. 
 
 
• Percebeu-se que a morfina compartilha quimicamente uma porção do ligante endógeno, 
justificando o padrão de interação com os receptores.