Síndromes parkinsonianas

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ÁGATA BEOLCHI
Síndromes parkinsonianas
• Os gânglios da base regulam a iniciação, escalonamento e controle da amplitude e direção do movimento. Os distúrbios do movimento podem resultar de anormalidades bioquímicas ou estruturais nessas estruturas.
• Os gânglios da base são um complexo de núcleos profundos (corpo estriado[ núcleo caudado –putamên ], globo pálido e substância nigra ).
• O corpo estriado, (núcleo caudado e o putâmen), recebe informações do córtex cerebral e do tálamo e, por sua vez, se projeta para o globo pálido.
• A substância nigra é dividida na pars compacta rica em dopamina e na pars reticularis menos densa.
• A pars reticularis é semelhante histológica e quimicamente ao segmento medial do globo pálido, e ambos se projetam através do tálamo para o córtex pré-motor e motor.
• A substantia nigra pars compacta dá origem à via nigro-estriatal, que é o principal trato dopaminérgico.
Paradigmas do tratamento atual das MAS
Os estudos que avaliam o uso de drogas dopaminérgicas na farmacoterapia do parkinsonismo atípico apresentam resultados ambíguos.
• Por exemplo, alguns estudos avançados que a responsividade à levodopa é um sinal de um curso mais benéfico da MSA ( Ishida et al., 2021 ).
• O uso de agonistas dopaminérgicos, como a rotigotina, no PSP possui possibilidade de possuir habilidades cognitivas ( Schirinzi et al., 2019 )
• Outro ensaio clínico clínico melhora após a administração de pramipexol entre pacientes com MSA sem resposta à levodopa; no entanto, este é apenas um único relatório ( Ueda et al., 2013 ).
• Uma análise post-hoc mais recente do papel da amantadina (227,9 mg por dia) no PSP não apresentou qualquer correlação positiva entre o uso de amantadina e cognição ou eficiência da marcha ( Dale et al., 2020 ) = a análise post hoc de "potência observada" é conduzida depois que o estudo foi concluído e usa o tamanho de amostra obtido e o tamanho de efeito para determina qual foi a potência no estudo, assumindo que o tamanho de efeito na amostra é igual ao tamanho de efeito na população.
• Os sintomas de parkinsonismo atípico também foram tomados após o tratamento com o inibidor da monoaminoxidase rasagilina, mostrando neuroproteção em modelos transgênicos de MSA ( Stefanova et al., 2008 ).
• Uma vez que não há tratamento modificador da doença para paralisia supranuclear progressiva, a terapia está atualmente focada no alívio dos sintomas clínicos. As atuais incluem injeções de toxina botulínica A (BtxA) usadas na distonia focal ( Müller et al., 2002 ) e uma combinação de levodopa e agonistas de dopamina, que podem melhorar a levemente os sintomas motores, como bradicinesia e hipocinesia, tremor e comprometimento da marcha, mas geralmente apenas no início da doença ( Birdi et al., 2002 ).
• Educação sobre deglutição segura, equilíbrio e estratégia para cair são abordagens de proteção importantes para os pacientes para minimizar o risco de complicações e acidentes ( Agarwal e Gilbert, 2020 )No entanto, a busca por tipos de modificadores da doença é de grande interesse científico para muitos grupos.
Síndromes Parkinsonianas comuns na prática clínica
• Categoria 1: Parkinsonismo idiopático
• Doença de Parkinson
• Categoria 2: Parkinsonismo secundário Parkinsonismo
• Parkinsonismo vascular (VaP)
• Hidrocefalia idiopática de pressão normal
• Categoria 3: Síndromes Parkinsonianas
• Atrofia de múltiplos sistemas ( GB –Cerebelo –SNA )
• Demências de corpos de Lewy
•Paralisia supranuclear progressiva (PSP)
• Degeneração corticobasal DCB )
• Categoria 4: Parkinsonismo heredodegenerativo:
• Ataxia espinocerebelar (SCA)
• Doença de Wilson
Doença de Parkinson
A doença de Parkinson (DP)
• É uma doença neurodegenerativa comum caracterizada pela degeneração da pars compacta da substância negra e pelo acúmulo de α-sinucleína em corpos de Lewy.
• A DP é causada por uma combinação de fatores ambientais e variantes genéticas. Essas variantes variam de alelos Mendelianos altamente penetrantes a alelos que aumentam apenas modestamente o risco de doença. A genética da DP solidificou o papel da disfunção endossômica, lisossomal e mitocondrial na fisiopatologia da DP.
• Todas as três vias dopaminérgicas são afetadas pela α-sinucleína e como esse conhecimento pode ser aproveitado para o desenvolvimento de terapias
• Na DP, a apresentação clínica é multifacetada e inclui muitos sintomas não motores.
• O aconselhamento clinico sobre o diagnóstico, prognóstico deve ser orientado devido ao conhecimento dos subtipos de doenças.
• A doença de Parkinson clinicamente manifesta é precedida por um período prodrômico potencialmente longo. Atualmente, o estabelecimento dos sintomas prodrômicos não tem clínico além da supressão dos sintomas, embora o reconhecimento do parkinsonismo prodrômico provavelmente tenha consequências quando os modificadores da doença se tornarem disponíveis.
• Os objetivos do tratamento variam de pessoa para pessoa, enfatizando a necessidade de gerenciamento personalizado.
• Não há razão para adiar o tratamento sintomático em pessoas que desenvolvem deficiência devido à doença de Parkinson. Levodopa é o medicamento mais comum usado como terapia de primeira linha. O manejo ideal deve começar no diagnóstico e requer uma abordagem de equipe multidisciplinar, incluindo um repertório crescente de atividades não farmacológicas.
O tremor patológico
• O mais comum é o tremor essencial - um tremor familiar lentamente progressivo presente com intenção, ação e sustentação da postura. Pacientes com essa condição eventualmente desenvolvem ataxia leve e possivelmente outros sinais e sintomas, como comprometimento cognitivo e alterações emocionais.
• A patologia não é bem conhecida, mas provavelmente afeta os sistemas cerebelares. Os medicamentos às vezes são eficazes, e a estimulação cerebral profunda talâmica é um tratamento eficaz para pacientes com tremor incapacitante grave.
• Uma variedade de tremores são síndromes parkinsonianas associadas, incluindo tremores de repouso e ação, que podem responder a medicamentos anti-Parkinson, mas também podem melhorar com estimulação cerebral profunda do tálamo ou do núcleo subtalâmico.
• A disfunção cerebelar também pode resultar em uma variedade de tremores presentes em repouso e com ação e intenção.
No momento, nenhuma terapia pode retardar ou interromper a progressão da doença de Parkinson, mas informada por novas descobertas nas causas genéticas e mecanismos de morte neuronal, várias promissoras estão sendo testadas para o potencial de modificação da doença. 
O manejo ideal deve começar no diagnóstico e requer uma abordagem de equipe multidisciplinar, incluindo um repertório crescente de intervenções não farmacológicas. No momento, nenhuma terapia pode retardar ou interromper a progressão da doença de Parkinson, mas informada por novas descobertas nas causas genéticas e mecanismos de morte neuronal, várias promissoras promissoras estão sendo testadas para o potencial de modificação da doença
Doença de Parkinson nos últimos 20 anos - novos conceitos Roger Barker , MRCP, PhD, F.Med.Sci.,
A hipótese do prião alfa sinucleína
Em 2008, foi relatado que os pacientes que receberam aloenxertos mesencefálicos ventrais fetais humanos para sua DP tinha, na pós-morte, evidências de patologia de alfa-sinucleína dentro do transplante.Dado que essas células dopaminérgicas não tinham no máximo 10 anos ou mais, isso enfrentam problemas intrigantes sobre como essas células dopaminérgicas ter “contraído DP”.
• Uma teoria era que essas células enxertadas foram colocadas em um ambiente estressante com inflamação de baixo grau e que essa expressão de alfa-sinucleína regulada positivamente levando à patologia do corpo de Lewy. Uma teoria alternativa, e que gerou muito interesse, foi que as formas patológicas de alfa-sinucleína do cérebro PD hospedeiro se espalharam no tecido enxertado e semearam a patologia lá (revisado em Volpicelli-Daley et al, 2018).
• Posteriormente, muitos experimentos foram realizados mostrando que certas formas de alfa sinucleína (mais
notavelmentefibrilas pré-formadas) podem se espalhar e semear patologia no SNC adulto. Isso se juntou à descrição dos estágios patológicos da DP por Braak e colegas levou ao conceito de que a DP começa no sistema intestinal / olfativo e, em seguida, se espalha ao longo dos nervos de conexão para uma patologia de disseminação do cérebro. Isso significa que, com o tempo, os problemas sobem pelo tronco encefálico (eventualmente alcançando as células dopaminérgicas da substância negra) e depois pelo córtex. Isso tem duas hipóteses:
• (i) que há um estágio prodrômico com PD antes que as células dopaminérgicas adquiram patologia nigral e expressem isso através das características motoras precoces de tremor, bradicinesia e rigidez e
• (ii) direcionar esta espécie anormal de alfa sinucleína à que se encontra imunoterapia pode retardar diminuir ou mesmo interromper o processo da doença.
O conceito de doença de Parkinson prodrômica
• Há muito se pensa que deve existir um estado pré-motor para um DP, uma vez que ela só começa a se expressar quando 50% dos neurônios nigrais dopaminérgicos são perdidos e 80% de suas fibras no estriado.
• No entanto, os problemas eram: como seria isso clinicamente e como poderíamos detectá-lo - e isso importa, visto que não temos terapias modificadoras da doença?
• No entanto, isso foi agora revisitado, dada a hipótese de Braak sobre a evolução patológica da DP e o intenso interesse em testar novas terapias modificadoras de denúncias em parte no possível semelhante semelhante ao príon da alfa-sinucleína.
• Dado que a primeira patologia no estadiamento de Braak na DP tem como alvo o tronco cerebral inferior (e especialmente suas conseqüências com o intestino) e o sistema olfatório, seria de prever que um DP prodrômica seria caracterizada por alterações não olfato, mudanças na função intestinal e outros efeitos associados às redes de células afetadas na parte inferior do tronco cerebral – afetariam , sono e humor.
• Isso agora tende a se verdadeiro para muitos pacientes, pois eles relatam tais sintomas antes de desenvolver DP motora evidente. Além disso, estudos retrospectivos demonstraram que há patologia de alfa-sinucleína no intestino anos antes do desenvolvimento de PD 8 evidentee estudos prospectivos que mostram que pacientes com hiposmia e / ou distúrbio comportamental do sono REM (RBD) têm uma alta taxa de conversão para DP ou alfa sinucleinopatia semelhante.
• Este conceito foi agora formalmente reconhecido por meio do estabelecimento de critérios de pesquisa para PD10 prodrômico e do movimento em direção a pensar sobre terapias modificadoras de doença direcionadas a esse estágio da doença.
A estratificação da doença de Parkinson e a base de sua heterogeneidade
• A DP foi obtido pela primeira vez em 1817 por James Parkinson que nem todos os pacientes têm a mesma aparência e seguem o mesmo curso clínico e isso também tem sido usado para argumentar contra um caso de Braak, em que nem todos os pacientes apresentam este padrão temporal de patologia.
• A este respeito, uma nova classificação alternativa foi proposta em torno de se a doença começa no SNP e se espalha centralmente ou começa dentro do próprio SNC e depois para locais mais periféricos. Isso ganhou alguma força com estudos de imagem recentes que apóiam esse conceito de DP que se enquadra nos dois subtipos.
• Nos últimos vinte anos, porém, a heterogeneidade da doença foi estudada de duas maneiras principais: 
(i) usando clinicamente as características não motoras do DP tanto quanto os problemas motores e 
(ii) usando mecanicamente análises genéticas e de biofluidos para explicar as diferenças entre grupos de pacientes - todas as quais têm fundamento para terapias mais direcionadas em subgrupos de DP em ensaios clínicos . Várias metodologias diferentes foram utilizadas na tentativa de definir os subgrupos de DP, dos quais os mais poderosos são aqueles que usam estudos epidemiológicos baseados na comunidade, acompanhando pacientes ao longo do tempo até a morte.
• Esses estudos apresentam desafios, mas capturam a DP como ela existe no mundo real e evitam alguns dos vieses que existem quando esses estudos são feitos usando grupos de pacientes seletivos, como aqueles que se inscrevem em plataformas baseadas na web ou frequentam clínicas hospitalares. No entanto, todos esses estudos estão essencialmente que os pacientes mais jovens tendem a se sair melhor do que os pacientes mais velhos e aqueles com mais sinais e sinais relacionados à DP no momento do diagnóstico.
• A razão para isso está claramente relacionada em parte a: processos de envelhecimento (sejam eles quais são!); variantes genéticas (como a posse de uma mutação da glucocerebrosidase (GBA), por exemplo); outros problemas médicos gerais (como fatores de risco para doenças cardiovasculares) 14e possivelmente o sistema imunológico do paciente e sua resposta ao processo da doença.
A importância de tudo isso é que as terapias modificadoras ou restauradoras da doença podem agora ser mais bem direcionadas não apenas alguns grupos de pacientes (por exemplo, pacientes mais jovens menos avançados para terapias de dopamina baseada em células 16 ), mas a vias patogênicas específico - por exemplo, ambroxol para pacientes com DP e mutações GBA. 17 Embora curiosamente, a baixa atividade do GBA pode ser uma característica da DP, mesmo em pacientes sem mutação do GBA.
Inflamação e o microbioma
Há muito se sabe que a patologia cerebral da DP mostra um nível de inflamação, mas por muitos anos isso foi considerado secundário à perda de células e, portanto, de menor gerado para o processo da doença. No entanto, várias ferramentas mudaram essa percepção.
Em primeiro lugar, a descoberta de que genes relacionados ao sistema imunológico estavam associados ao risco de contrair DP em vários GWAS. Em segundo lugar, estudos epidemiológicos mostram que os pacientes que tomam certos antiinflamatórios ou imunossupressores têm um risco reduzido de contrair DP. Finalmente, a evidência de que a ativação imunológica aconteceu no início do curso da doença e pode até mesmo estar conduzindo o processo da doença, conforme evidenciado pelo fato de que os pacientes com mais ativação imunológica no diagnóstico tendiam a se sair menos bem (todos revisados Em Greenland et al, 2020). 19Ao mesmo tempo que esses dados estavam surgindo, se-se que o microbioma era intestinal um dos principais determinantes dos estados de doença em geral. Dado que a DP tem uma importante patologia GI, a atenção mudou naturalmente para se o microbioma era intestinal diferente na DP e poderia contribuir para o estado da doença e o curso clínico para o qual agora existem algumas evidências convincentes. 20 Assim, a ideia de tratar a DP com agentes que têm como alvo esse sistema agora está sendo testada, bem como com agentes antiinflamatórios / imunossupressores.
Tratamentos medicamentosos
Medicamentos dopaminérgicos
Os medicamentos dopaminérgicos são o método de tratamento típico para sintomas motores na DP, e a L-DOPA, uma droga antiparkinsoniana mais potente atualmente disponível, continua sendo ou "padrão ouro" para uma terapia da DP.
Como a falta de dopamina disponível para comunicação na via nigroestracial está na raiz de muitos sintomas de DP, especificamente os baseados em movimento, medicamentos dopaminérgicos são usados ​para ajudar a aumentar ou simular os níveis de dopamina. A dopamina não atravessa facilmente uma barreira hematoencefálica, mas seu precursor, L-DOPA pode. É metabolizado no intestino delgado e é convertido em dopamina pela aromática L-aminoácido descarboxilase (AADC) e catecol-O-metiltransferase (COMT), que pode então ser armazenadas em terminais nigroestatiais.
Em contraste, os agonistas da dopamina agem diretamente nos receptores pós-sinápticos, mitigando a necessidade de produção de dopamina.
A responsividade à levodopa ocorre em 80% dos pacientes com DP idiopática, relacionada a bradicinesia e rigidez. No entanto, é ineficaz ou insatisfatório no tratamento de vários sintomas proeminentes da DP: problemas depostura e marcha, problemas de fala, congelamento, disfunção autonômica, distúrbios cognitivos, distúrbios afetivos e problemas do sono .
Conforme estabelecido anteriormente sobre o DP de início precoce, existem preocupações sobre a discinesia relacionada à levodopa. Enquanto a discinesia está correlacionada com o uso de L-DOPA,a própria doença (DP), e uma administração pulsátil de droga são necessária para que a discinesia se desenvolva.
L-DOPA geralmente não induz discinesia no parkinsonismo com envolvimento pós-sináptico, e a administração de gel intestinal reduzir a discinesia pré-existente. Portanto, pode ser mais apropriado ver como resultado do método de administração de levodopa em vez de um efeito intrínseco da própria levodopa.
Com a DP de início tardio, há um risco maior de efeitos neuropsiquiátricos adversos dos agonistas da dopamina, então a levodopa é preferida como tratamento inicial.
Ambos os tipos de DP afetam a medicação conforme a doença progride, pois os pacientes que usam agonistas da dopamina precisam começar a tomar levodopa após dois a cinco anos; A L-DOPA também permite sua eficácia com o tempo.
Junto com o controle dos sintomas motores da DP, os sintomas não motores, como a depressão, também podem ser tratados com agonistas da dopamina. Drogas como o Pramiprexol são eficazes e clinicamente úteis para controlar a depressão e os sintomas depressivos para pessoas com DP. No entanto, nem todos os agonistas da dopamina são eficazes; A Rotigotina, por exemplo, é ineficaz e investigativa na prática. A maioria dos medicamentos que tratam os sintomas não motores usam outros neurotransmissores além da dopamina. O tratamento da depressão com agonistas da dopamina não deve ser universal, mas específico para o medicamento e conforme necessidade do paciente.
Apesar de ser o “padrão ouro” para o tratamento da DP, uma levodopa apresenta uma série de problemas. Não se sabe se os benefícios sintomáticos da Levodopa estão associados a efeitos neurotóxicos e deterioração a longo prazo. No entanto, tem complicações de longo prazo, sendo as mais problemáticas: desgaste, discinesias, episódios de congelamento e flutuações “on-off” que são impossíveis de prever. Dentro de cinco anos de tratamento crônico com L-DOPA, 40% -50% dos pacientes desenvolverão discinesias e flutuações motoras.
Após 10 anos, esse número aumenta para 70% -80% dos pacientes. A eficácia da L-DOPA também permaneceu na DP avançada devido aos períodos de medicação flutuante e à meia-vida curta da levodopa. Os pacientes são comumente solicitados a aumentar as quantidades de dosagem, bem como a frequência das doses, exigindo uma dose a cada 2-3 h, por exemplo. Com o aumento resultante da dosagem da medicação, a apresentação de discinesias também aumenta.
O alívio dos sintomas de DP com a levodopa também pode dificultar a avaliação precisa da condição honesta do paciente, tornando difícil supervisionar a progressão da doença. Para fazer comentários da progressão ou deterioração da doença, a administração de L-DOPA deve ser suspensa por pelo menos duas semanas.
Esta opção não é prática, especialmente em estágios avançados de DP. A busca por marcadores substitutos biológicos está em andamento, e houve desenvolvimentos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) e técnica de tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), que estava correlacionado com a gravidade global do DP. Além de encontrar novos marcadores biológicos substitutos, alternativas e uma melhor gestão do uso de L-DOPA estão sendo investigadas. A estimulação dopaminérgica contínua é necessária para aqueles com DP avançado, que pode ser estabelecida por meio de gel intestinal de levodopa-carbidopa e estimulação cerebral profunda como uma alternativa para L-DOPA oral.
Gel intestinal de levodopa-carbidopa, também conhecido como Duodopa, é uma opção para aqueles com DP avançado, em comparação com L-DOPA oral, com o gel intestinal menos flutuações motoras e discinesias, embora não sejam completamente eliminados. O gel é injetado no jejuno, com o gel administrando uma dosagem contínua de levodopa- carbidopa equivalente à dose oral de L-DOPA. Existe uma absorção mais rápida sem a preocupação de absorção reduzida.
Como as drogas são liberadas continuamente, os períodos “off” são reduzidos e os períodos “on” aumentados. Em um estudo, 90% dos pacientes apresentam uma melhora na QV. Os hábitos noturnos de sono melhoraram em todos os pacientes que mudaram para injeções de gel de levodopa-carbidopa, com melhora nos sintomas de motores à noite, sintomas de DP à noite e distúrbios durante o sono.
A sonolência diurna também melhorou. Foram observadas melhorias em outros sintomas não motores, incluindo atenção, memória, gastrointestinal, urológico e dor. Um benefício do gel intestinal de levodopa-carbidopa em comparação com alternativas para DP avançado é que não há limite de idade para sua administração. Os efeitos adversos são principalmente devidos a problemas técnicos, como deslocamento, torção, obstrução e quebra do cateter duodenal.
A apomorfina é um agonista não seletivo da dopamina que ativa os receptores D1 e D2, é usado como medicamento para pacientes com DP que recebe de flutuações motoras e, possivelmente, tem efeitos positivos sobre os sintomas não motores. Ao contrário de outros agentes antiparkinsonianos, é o único comparável à levodopa em sua capacidade de controlar os sintomas motores . O uso de apomorfina não é limitado pela idade, mas é limitado pela necessidade de DP confirmada com resposta à levodopa. A apomorfina é uma opção para pacientes com períodos “off”, incluindo atrasos nos efeitos ao tomar medicamentos administrados por via oral, como levodopa, ou períodos “off” ao acordar. A infusão intermitente ou contínua administrada por via subcutânea aplicada aos processos de aplicação mais eficaz e suportáveis. A infusão intermitente é administrada por injeção via caneta para alívio rápido das flutuações “off” e discinesia bifásica no final da dose. A infusão contínua é administrada por meio de uma bomba de insulina modificada, mais comumente dispensada em um regime de 12-16 horas, embora possa ser administrada durante as 24 horas e não preciso ser interrompida à noite. Isso pode reduzir os horários de “desligamento” à noite . Os efeitos colaterais adversos podem incluir nódulos no lado da injeção, que podem ser vistos em até 70% dos pacientes, hematomas, coceira ou dor. Uma vantagem da apomorfina para aqueles com DP avançado é que ela é menos invasiva que a estimulação cerebral profunda ou gel intestinal de levodopa-carbidopa.
Suspeita-se que uma dor frequente experimentada por pacientes com DP pode ser parcialmente devido à modificação central da nocicepção. Um estudo randomizado, controlado e duplo-cego de 25 pacientes com DP por Dellapina et al. [ 51 ], compararam a apomorfina com o placebo para testar seus efeitos nos
limiares de dor e na atividade cerebral induzida pela dor. A apomorfina não apresenta qualquer alteração determinável nos limiares subjetivos ou objetivos da dor ou nos perfis de ativação da dor quando comparada com o placebo. Em conclusão, a apomorfina não tem efeito no processamento da dor em pacientes com DP, sugerindo assim que outros sistemas de monoaminas podem estar envolvidos.
Inibidores da monoamina oxidase, inibidores da catecol O-metiltransferase e antagonistas do receptor N-metil D-aspartato
Inibidores da monoamina oxidase (IMAO), como Rasagilina ou Selegilina, e inibidores da COMT, como Entacapona, atuam inibindo a degradação da dopamina e L-DOPA para prolongar seus efeitos.
Os IMAOs causar a quantidade de dopamina quebrada na sinapse. Os inibidores da COMT impedem um conversor de COMT prematuramente L-DOPA em dopamina. Ele reduz a perda periférica de L-DOPA antes que ela alcance o cérebro. Pacientes com sintomas podem ser tratados com IMAO primeiro, devido aos seus efeitos causados ​mais níveis, doses menos frequentes e para atrasar o tratamento de medicamentos dopaminérgicos. Eles também podem ser usados ​em estágiosposteriores para reduzir sintomas específicos, como tremor ou discinesias. Os IMAOs são administrados de 1 a 3 vezes ao dia ao longo do curso da doença, não sendo necessário aumentar a dosagem ao longo do tempo, como a levodopa.
O tratamento com inibidores da colinesterase, como a Rivastigmina, pode ajudar no declínio cognitivo ou alucinações / delírios associados a estágios avançados ou posteriores de DP.
Antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) putativos, como Amantadina e memantina, também são medicamentos tomados como adjuvantes de outro tratamento. Eles bloqueiam os receptores de acetilcolina e NMDA, o que tem dois efeitos: o primeiro é que eles se sinergizam com os agentes dopaminérgicos, aumentam a liberação e o turnover da dopamina nos neurônios estriatiais; em segundo lugar, a DP interrompe como transmissões glutamatérgicas causando uma hiperativação dos receptores NMDA, o que pode causar o agravamento das discinesias. Os agonistas causar uma quantidade de sinalização anormal do glutamato no núcleo subtalâmico. Em um estudo, uma Amantadina foi capaz de reduzir a gravidade da discinesia em 60% na DP em estágio avançado, quando tomada com doses regulares de L-DOPA.A liberação prolongada de Amantadina é atualmente o único medicamento aprovado pela FDA para o tratamento de sustentabilidade da discinesia relacionada à levodopa, permitindo maior da terapia com levodopa e dado o tempo “off”.
• Nenhum medicamento existente tem efeitos extensos sobre os sintomas que se desenvolvem nas fases posteriores da doença, como instabilidade postural, disfagia, disfonia, discinesias, bem como constipação.
• O agonista do receptor NMDA pode ser neuroprotetor. Eles podem prevenir a progressão da doença ao inibir a excitotoxicidade mediada pelo glutamatérgico e estimular uma sinaptogênese / liberação neurotrófica.
Anticolinérgicos para o início de tratamento –DP
Os primeiros agentes farmacológicos usados ​na terapia de DP foram drogas anticolinérgicas.
Eles derivam a atividade da acetilcolina agindo como antagonistas nos receptores de colina, na esperança de restaurar o equilíbrio entre os níveis de dopamina e acetilcolina que foi perturbado pela DP.
Esses medicamentos foram substituídas por L-DOPA e outros agonistas dopaminérgicos de ação central, mas ainda permanecem disponíveis para uso no tratamento de DP. Benztropina, Biperideno, Difenidramina, Etopropazina, Orfenadrina, Prociclidina e Triexifenidila estao incluidos Nesta classe Terapêutica de drogas, embora exista Pouca information farmacocinética.
Normalmente, os medicamentos anticolinérgicos têm um papel maior na DP com predominância de tremor e podem ser uma monoterapia nos estágios iniciais, mas geralmente são feitos em conjunto com levodopa ou outros medicamentos prescritos.
A administração oral dessa classe de drogas tem rápida absorção em humanos. Há variabilidade na biodisponibilidade oral entre os diversos medicamentos dessa classe, variando de 30% a 70%. O volume de distribuição dessas drogas humanos e animais é grande e a distribuição nos tecidos é rápida. Uma caracterização dessas drogas é sua depuração relativamente baixa quando comparada ao fluxo sanguíneo hepático. Esses medicamentos parecem ser amplamente metabolizadas, principalmente em metabólitos N-desalquilados e hidroxilados .
Há menos tolerância a esses medicamentos em idosos do que em pacientes mais jovens. Em idosos devido há risco de confusão. Uma vez que a maioria dos estudos se restringiu a voluntários jovens saudáveis ​a quem foram administradas doses únicas, existe uma falta de informação farmacocinética relativamente a estes medicamentos em idosos. Além disso, a falta de informação para administração de doses múltiplas e administração em idosos pode ser um possível impedimento no uso seguro e competente fármacos em pacientes com DP.
Fatores neurotróficos
• As células nervosas manipulativas neurotróficas (NTFs), que são pequenas proteínas naturais, para seu desenvolvimento e desenvolvimento contínuo.
• Além disso, os NTFs consolidam o fenótipo morfológico e funcional das células nervosas. Como redes neuronalmente afetadas pelas NTFs nas estruturas alvo. Os NTFs são absorvidos pelos terminais nervosos e movidos retrogradamente para o soma dos neurônios que se projetam para sua formação e preservação. Isso é descrito pela “hipótese neurotrófica”.
• A relevância neuronal do fenótipo são estimuladas pela indução de um gene após a chegada de NTFs ao núcleo. Várias proteínas foram classificadas como NTFs com base nos efeitos que exercem sobre a neuronal, a diferenciação, a maturação das propriedades eletrofísicas e a plasticidade. A evidência de GDNF e seu efeito nos neurônios implica a estimulação da geração de GDNF endógeno e / ou administração de GDNF exógeno pode servir como terapia competente para PD.
• O fator neurotrófico derivado da linha de células da glia (GDNF) é um dos NTFs mais intimamente relacionados associados à DP como resultado da potente ação trófica que exerce sobre os neurônios dopaminérgicos em cultura. A produção de GDNF é feita por neurônios estriados e é necessária para a sustentação de neurônios dopaminérgicos nigroestriatais adultos e outros núcleos centrais e periféricos afetados na DP. A administração exógena de GDNF também demonstrou habilidades preventivas de danos neurotóxicos de neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo e neurônios noradrenérgicos no locus coeruleus.
Tratamentos cirúrgicos
Existem três tratamentos cirúrgicos principais para o DP:
1- Cirurgia ablativa: A cirurgia ablativa é o mais antigo dos três principais procedimentos cirúrgicos e apresenta os maiores riscos. A cirurgia ablativa tenta aliviar esses sintomas criando uma lesão dentro do globo pálido interno, tálamo ou núcleo subtalâmico para interromper a via hiperativa, seja próximo ao início, como nas palidotomias, ou as talamotomias
Beneficios : alívio completo ou quase completo de rigidez e hipocinesia em 92% dos paciente - 81% tiveram alívio completo ou quase completo do tremor no pós-cirurgia - a marcha e da fala também melhoraram.
Complicações: hemianopsia homônima parcial permanente;disfagia transitória e fraqueza facial.
• Palidotomia,
• talamotomia
• e subtalamotomia
2- Estimulação cerebral profunda (DBS)
3- Enxerto de células mesencefálicas fetais no corpo estriado – e terapia gênica
Figura. As opções de cirurgia ablativa incluem Palidotomia - destruindo o pálido global (GPE, GPI em marrom e rosa, respectivamente), Talamotomia - destruindo o tálamo (roxo) e subtalamotomia - destruindo o núcleo subtalâmico (STN, azul).
Procedimentos podem ser bilaterais ou unilaterais e são realizados para reduzir a produção inibitória excessiva do globo pálido interno (rosa) e da substância negra reticulada (verde), e suas vias mostradas em vermelho. Imagem - Harris et al .2020
Avanços recentes na doença de Parkinson
• Uma vez que os gânglios da base (GB) estão envolvidos em movimentos voluntários e automáticos, sua disfunção pode resultar em distúrbios hipocinéticos ou hipercinéticos ( Obeso et al., 2002 ).
• Dentre os distúrbios hipocinéticos, os sintomas da doença de Parkinson (DP) estão relacionados principalmente à perda de neurônios dopaminérgicos na pars compacta da substância negra (SNc), que se traduz em perda de dopamina ( Lotharius e Brundin, 2002 ; Schroll e Hamker, 2013 ). No entanto, nos últimos anos, os avanços na pesquisa da fisiopatologia do TP introduziram novos atores na disfunção do BG. Na verdade, de acordo com a hipótese de Braak de PD ( Braak et al., 2003), a patologia da alfa-sinucleína se espalha da periferia (intestino e / ou bulbo olfatório) para o sistema nervoso central (SNC), envolvendo assim várias outras estruturas, como a medula espinhal, o núcleo pedunculopontino (PPN), uma substância negra par reticulada (SNr), a retina, o colículo superior (SC), o cerebelo, o núcleo parabraquial (PBN) e o núcleo de Meynert (NBM) ( Braak et al., 2003 ; Rietdijk et al., 2017 ; Visanji et al. ., 2013 ).
• Aqui, ilustraremos as redes anatomofuncionais que ligamas estruturas do SNC acima entre elas e com o BG. Além disso, discutiremos como as mudanças patológicas em sua anatomia e / ou fisiologia podem contribuir para a disfunção do BG e como alguns tratamentos cirúrgicos podem ajudar a restaurar ou comprometer o motor em pacientes com DP. Esses atores novos na disfunção de BG fornecem novos insights com a melhor compreensão da patogênese subjacente às características motoras e não motoras da DP e podem ajudar a encontrar novos biomarcadores úteis de diagnóstico precoce, gravidade da doença e progressão da DP.
O parkinsonismo vascular
•“Parkinsonismo vascular (VP)” é uma condição que se apresenta com as características de parkinsonismo que são presumivelmente causadas por doença cerebrovascular.
• É classicamente descrito como parkinsonismo simétrico na parte inferior do corpo com instabilidade da marcha e ausência de tremores e geralmente está associado a sinais piramidais. O tratamento para VP continua desafiador, pois os dados disponíveis sobre a eficácia das opções de tratamento atuais são controversos. O VP geralmente é considerado pouco responsivo à levodopa, a mais eficaz das modalidades de tratamento atuais para o parkinsonismo. No entanto, há evidências de que alguns pacientes se beneficiam da terapia com levodopa. Este artigo analisa o lugar da levodopa no tratamento da VP.
• Os parkinsonismos são condições que causam sintomas semelhantes aos da DP, mas não são DP. Os outros tipos principais são:
· Parkinsonismo induzido por drogas
· Atrofia de múltiplos sistemas
· Paralisia supranuclear progressiva
· Hidrocefalia de pressão normal
• A VP é classicamente carregado como uma entidade caracterizada por parkinsonismo predominante na parte inferior do corpo, instabilidade postural, arrastada ou congelada, ausência de tremor de repouso, ausência ou resposta fraca à dopamina e presença de sinais do trato corticoespinhal.
• Anormalidades da marcha predominam com um VP - uma base (distância entre os pés) nem sempre é tão estreita no parkinsonismo da parte inferior do corpo quanto no DP idiopático e a postura é instável, com respostas posturais para manter o equilíbrio insuficientes. Como ocorrências de demência, paralisia pseudobulbar e incontinência são outras características reconhecidas.
• As características clínicas que são associadas ao padrão observado na DP idiopática também foram consideradas como sendo atribuíveis a infartos lacunares nos gânglios da base. Embora o parkinsonismo seja frequentemente apenas clinicamente evidente no lado contralateral do corpo à lesão cerebral, características clínicas ipsilaterais também foram relatadas.
O diagnóstico é apoiado pela história de AVC anterior e fatores de risco vascular, nomeadamente hipertensão, diabetes mellitus, hipercolesterolemia ou estenose carotídea.
Existem critérios diagnósticos para parkinsonismo vascular
Zijlmans et al . [3] propuseram critérios possíveis para o diagnóstico clínico de PV e são os seguintes: Parkinsonismo, definido como bradicinesia e pelo menos um dos seguintes: tremor de repouso, rigidez ou instabilidade postural
a.Doença cerebrovascular, definida como evidência de doença cerebrovascular relevante por imagem do cérebro ou a presença de sinais ou sintomas focais consistentes com acidente vascular cerebral
b.Uma relação entre (a) e (b): início progressivo agudo ou retardado de parkinsonismo ≤1 ano após acidente vascular cerebral com evidência de infartos na imagem em ou perto de áreas que aumentam o débito motor do gânglio basal ou diminuem o impulso tálamo- cortical diretamente (ou seja, lacunas gânglios basais), ou um início insidioso de parkinsonismo com extensões subcorticais de substância branca, sintomas bilaterais no início e a presença de marcha arrastada precoce ou disfunção cognitiva precoce.
Quais são as características clínicas do parkinsonismo vascular
• Síndromes sobrepostas com patologias mistas tornam o VaP difícil de distinguir do parkinsonismo neurodegenerativo primário.
• Para compreender as características clínicas e patológicas do VaP,
• Casos de difícil diagnóstico de Parkinsonismo vascular vai ser confirmado por autópsia.
• Nos casos clínicos com sintomas mistos podem iniciais de demência, distúrbio comportamental e parkinsonismo que eram semelhantes a Demência com corpo lewy (DLB) e Demência de doença de Parkinson (PDD).
Atrofia severa nos lobos temporal e frontal bilateral, atrofia leve nos lobos parietais, bem como infarto lacunar na radiação bilateral coronal, gânglios basais, tálamo esquerdo e tronco encefálico. Hiperintensidades leves de substância branca (WMHs) podem ser encontradas em ambos os lados do ventrículo lateral.
Achados macroscópicos : a Muitos microinfartos na cápsula interna, putemano, núcleo caudado e tálamo de ambos os lados. b Um microinfarto no mesencéfalo, ao nível do colículo superior. c Despigmentação leve na substância negra.
Achados microscópicos. a Necrose do tecido perivascular com várias células de hemossiderina. b Ligeiramente despigmentação e nenhum corpo de Lewy na substância negra. c Nenhum corpo de Lewy ou fios de Lewy na substância negra. d Emaranhados e limites neurofibrilares no segmento CA1 do hipocampo. Coloração HE ( a , b ), imunocoloração de α-sinucleína (c), imunocoloração AT ( d ). Barras de escala: 100 μm ( a, b, c, d )
A hidrocefalia idiopática de pressão normal (iNPH) (G91.2)
• Uma causa potencialmente reversível de demência, é a forma mais comum de hidrocefalia em adultos. iNPH é um distúrbio do idoso que se apresenta caracteristicamente com comprometimento progressivo da marcha, déficits cognitivos e urgência e / ou incontinência urinária (tríade de Hakim-Adams - classicamente ativada pelo neurocirurgião colombiano Salomon Hakim e RD Adams em 1965).
• A perturbação da marcha com uma característica adicional é essencial para considerar o diagnóstico; no entanto, uma apresentação clínica requer avaliação de suporte adicional (ou seja, imagem e drenagem do líquido cefalorraquidiano (LCR)) para confirma. Alguns questionaram o termo iNPH, pois a pressão intracraniana nem sempre é normal no iNPH.
• A hidrocefalia de pressão normal (NPH) refere-se a uma condição de tamanho ventricular patologicamente aumentado com pressões de abertura normais na punção lombar. A NPH é uma forma de hidrocefalia comunicante e se distingue da hidrocefalia obstrutiva ou não comunicante, na qual há um bloqueio estrutural da circulação do líquido cefalorraquidiano (LCR) dentro do sistema ventricular (por exemplo, estenose do aqueduto de Sylvius).
• A HPN está associada a uma tríade clássica de demência, distúrbio da marcha e incontinência urinária. Como essa síndrome clínica é potencialmente reversível pela colocação de um shunt ventriculoperitoneal (VP), é importante reconhecer e diagnosticar com precisão. No entanto, há pouco consenso sobre o diagnóstico de NPH e a seleção de pacientes para colocação de shunt, e uma minoria considerável de pacientes tem evidência de patologia neurodegenerativa no momento do shunt ou recebe um diagnóstico revisado de doença de Alzheimer (DA) ou outro tipo neurodegenerativo demência dentro de vários anos após o shunt [ 1 ]. Isso não é surpreendente, pois aproximadamente um terço dos adultos não dementados na idade média da cirurgia de shunt (75 anos) têm patologia de DA significativa no momento da autópsia.
Etiologia
Existem duas formas de hidrocefalia de pressão normal:
1.NPH idiopática (primária) - Não há causa identificável.
2.NPH sintomática (secundária)
• Os casos com fatores de risco de infecção cerebral anterior, hemorragia, lesão cerebral traumática ou radiação contribuindo para a hidrocefalia se enquadrado nesta categoria.
• As caracteristicas comuns da iNPH e da hidrocefalia de pressão normal secundária são os tipos comunicantes de hidrocefalia e apresentam prognóstico semelhante. A diferença diminuiu entre eles é que a NPH secundária afeta as pessoas de todas as idades, enquanto a NPH é principalmente uma doença de idosos.
• A pressão intracraniana basal deve ser considerada elevadapor pelo menos algum período de tempo para que a NPH se desenvolva.
Neuroimagem em NPH
(A) Ressonância magnética FLAIR axial mostrando uma ventriculomegalia significativa com índice de Evans aumentado, a proporção da largura máxima dos cornos frontais dos ventrículos laterais e o diâmetro interno máximo do crânio no mesmo nível em imagens axiais de tomografia computadorizada ou ressonância magnética . Nesse caso, o índice de Evans é 0,39 (anormal> 0,3)
(B) RM coronal com realce com gadolínio ponderada em T1 mostrando redução do ângulo caloso.
(C) Ressonância magnética FLAIR axial revelando ventrículos laterais aumentados com sinal brilhante na substância branca circundante, sugestivo de edema transependimal.
(D) Ressonância magnética FLAIR axial mostrando estreitamento dos sulcos e espaços subaracnóideos sobre a alta convexidade e superfície da linha média nas regiões frontoparietais.
O Protocolo Román para o teste de diagnóstico LVLP para NPH
1.Neuropsicologia. No dia anterior ao LVLP, um neuropsicólogo clínico avalia os seguintes domínios cognitivos: cognição global, memória, orientação, linguagem, práxis e função executiva. Vinte e quatro horas após o LVLP, o mesmo especialista realiza a segunda avaliação, modificada para evitar efeitos de aprendizagem e prática.
2.Fisioterapia. No dia da admissão para o LVLP, um fisioterapeuta pré-treinado examina a marcha e o equilíbrio do paciente antes do LVLP usando os escores do teste de Tinetti e a escala de equilíbrio de Berg (BBS).
3.Controle do esfíncter. Durante o período de observação hospitalar (24 horas), pré e pós-LVLP, o familiar acompanhante do paciente é instruído a notificar a enfermeira se o sujeito pedir para urinar ou evacuar, ou se ocorrer incontinência. O número de tais eventos nas 24 horas pré e pós-LVLP é registrado.
4.Ressonância magnética cerebral aprimorada com CBF-ASL: O teste de ressonância magnética cerebral não aprimorada de base é realizado nos dias que antecederam o LVLP e é repetido dentro de 24 horas após o teste de tap. Geralmente é bem tolerado; não expõe o paciente à radiação de raios-X, não requer meio de contraste intravenoso e pode ser repetido com a freqüência necessária. A única limitação é que a ressonância magnética não pode ser realizada em pacientes com marcapassos ou desfibriladores cardíacos.
5.Punção lombar de grande volume. Um neurorradiologista realiza uma punção lombar de rotina sob fluoroscopia com uma agulha espinhal de calibre 18 ou 20; idealmente, um total de 50 mL de CSF é coletado. As pressões de abertura e fechamento são registradas e os exames laboratoriais do LCR são obtidos, incluindo os níveis de b-amilóide e proteína Tau.
O diagnóstico final e a decisão terapêutica devem ser profissional do neurologista ou neurocirurgião.
Atrofia de múltiplos sistemas - sinucleinopatias
• A atrofia de múltiplos sistemas é uma doença neurodegenerativa fatal caracterizada por rápido progresso e baixa expectativa de vida. A taxa média é estimada em 6–10 anos ( Monzio Compagnoni e Di Fonzo, 2019 ).
• Até recentemente, a atrofia de múltiplos sistemas (AEM) era considerada uma doença esporádica, mas alguns casos foram observados entre famílias, sugerindo uma potencial predisposição genética ( Gilman et al., 2008 ; Jellinger e Lantos, 2010 ; Jellinger, 2018 ; Palma et al., 2018)
• A sintomatologia da MSA consiste em sintomas motores parkinsonianos clássicos acompanhados de disautonomia e ataxia cerebelar. O início dos sintomas autonômicos ocorre mais cedo em comparação com a doença de Parkinson.
• ]Descrição da manifestação clínica, existem dois subtipos principais distintos: MSA-P e MSA-C. A MSA-P, diagnosticada em 80% de todos os casos na Europa, é caracterizada por sintomas motores predominantemente parkinsonianos.
• Na MSA-C, os sintomas cerebelares, como ataxia da marcha, disartria, disfunção oculomotora e tremor de intenção são predominantes ( Jellinger, 2018) Raramente, o subtipo MSA-A apresentará insuficiência autonômica que consiste em hipotensão ortostática, incontinência urinária, disfunção erétil e constipação.
• De acordo com os atuais critérios de consenso para o diagnóstico de MSA, um diagnóstico definitivo só pode ser feito por meio de exame post mortem do cérebro mostrando inclusões citoplasmáticas de α-sinucleína em células e neurônios de oligodendroglia ( Gilman et al., 2008 ) . Com base apenas na manifestação clínica, um diagnóstico possível ou provável pode ser feito.
• A atrofia de sistemas múltiplos, como uma das sinucleinopatias, é caracterizada pelo acúmulo e agregação patológica de α-sinucleína principalmente no citoplasma de célulasde oligodendroglia ( Monzio Compagnoni e Di Fonzo, 2019 ).
• Essas chamadas “inclusões citoplasmáticas gliais” (GCIs) consistem principalmente de agregados e algumas outras proteínas, como ubiquitina, proteína tau, p62 e proteína de choque térmico ( Jellinger e Lantos, 2010 ).
• A α-sinucleína é nativamente desdobrada, mas é considerada agregadora e alterada devido ao estresse oxidativo, mutações, diminuição de fatores neurotróficos e inflamação ( Monzio Compagnoni e Di Fonzo, 2019)
• As disfunções mitocondriais, especialmente como mutações de base mitocondrial, também sofreram causar a patogênese das doenças neurodegenerativas ( Schapira, 2008 ).
• Assim, direcionar essas causas impulsionadas uma abordagem razoável para o desenvolvimento de novas terapias para MSA e outras sinucleinopatias. Uma vez que a patogênese exata da MSA persistente obscura, as abordagens terapêuticas atuais são novamente limitadas a controlar os sintomas clínicos e melhorar a qualidade de vida.
Degeneração Corticobasal (Taupatia)
• A degeneração corticobasal é uma forma de parkinsonismo atípico histopatologicamente caracterizada por agregados de proteína tau com quatro repetições de ligação a microtúbulos semelhantes às observadas na paralisia supranuclear progressiva ( Reich e Grill, 2009 ; Chahine et al., 2014 ).
• Por causa de uma patologia subjacente semelhantes, novas abordagens terapêuticas para CBD e PSP podem ser discutidas em conjunto. Além disso, vários outros fenótipos clínicos relacionados ao CBD podem ser distintos: síndrome corticobasal (CBS), variante não fluente / agramática de uma afasia progressiva primária (naPPA), síndrome comportamental-espacial frontal (FBS) e síndrome semelhante à paralisia supranuclear progressiva ( PSPS) ( Armstrong et al., 2013)
• Clinicamente, o diagnóstico de CBD é agora referido como CBS, que pode ser uma manifestação de patologias além do CBD, visto que se sobrepõe a várias formas de demência de diferentes neuropatologias ( Armstrong et al., 2013 ). Como resultado de suas diversas manifestações clínicas e da falta de biomarcadores que possibilitem o diagnóstico precoce, estima-se que apenas 25-56% dos pacientes são diagnosticados corretamente com CBS antes da morte ( Lee et al., 2011 ; Alster et al., 2018 , 2020 ; Svenningsson, 2019 ; Caixeta et al., 2020 ).
• As causas da degeneração corticobasal ainda não são claras. O haplótipo H1 do gene MAPT expresso em CBD e PSP é um deles ( Houlden et al., 2001 ; Chahine et al., 2014 ). Em vários casos de CBS, uma mutação específica (p.V363I) no gene MAPT também foi identificada ( Ahmed et al., 2019 ).
• As características clínicas de CBS, PSP e demência frontotemporal (FTD) estão incluídas no espectro de FTLD ( Armstrong et al., 2013 ). É importante mencionar que o FTLD mais frequentemente se manifesta com inclusões contendo ubiquitina, não proteína tau como visto em PSP.
• Mutações no gene da progranulina (PGRN), já conseguiram em FTLD, também foram descobertas em pacientes com ocorrência familiar de CBS ( Masellis et al., 2006 ) Ao afetar diferentes áreas do cérebro humano, a agregação de tau pode se manifestar não apenas pela presença de atividades involuntárias, como mioclonia e rigidez, mas também por comprometimento cognitivo ( Chahine et al., 2014 ).
• A assimetria é um elemento característico do exame físico para o TCC, que é um critério útil para o diagnóstico ( Reich e Grill, 2009 ). Alteraçõeshistopatológicas típicas no CBS se manifestam como uma composição esparsa de pequenos filamentos realizados no cérebro ( Foltynie e Athauda, 2018 ).
• Portanto, é preferível diagnosticar CBS com base em suas características clínicas, e um diagnóstico definitivo de CBD deve ser reservado para histológica pós-morte ( Reich e Grill, 2009 ).
• A prevalência de paralisia supranuclear progressiva, síndrome corticobasal e demência frontotemporal é estimada em 10,8 / 100.000.
• Seu índice de incidência não diverge muito da mortalidade ( Coyle-Gilchrist et al., 2016 ). Embora os estudos comparando a ocorrência de TCC entre os sexos tenham sido ambíguos, a maioria frequente ( Dickson, 1999 ). Infelizmente, não existe nenhum tratamento específico contra o CBD . (nd) ].
• Pesquisa com nível modesto de resultado de CBD e sintomas inespecíficos, apenas um pequeno grupo de ensaios foi conduzido em CBD. Esses ensaios incluem Fasudil (inibidor de ROCK) (US National Library of Medicine, 2021 ), TPI-287 (molécula estabilizadora de microtúbulos) ( US National Library of Medicine, 2014-2020 ; Tsai et al., 2020 ), e gosuranemab (anticorpo anti-tau) ( US National Library of Medicina, 2018–2019 ), seção na seção PSP. O tratamento atual com CBD se baseia principalmente no alívio dos sintomas por meio de farmacoterapia ( Caixeta et al., 2020 ).
Paralisia Supranuclear Progressiva (Taupatia )
• A prevalência de paralisia progressiva supranuclear é estimada por diferentes estudos em aproximadamente 6 por 100.000 O tempo médio de início da doença é de 65-69 anos ( Coyle- Gilchrist et al., 2016 ) com predominância masculina
• A paralisia supranuclear progressiva é uma forma acinética rígida de parkinsonismo causada pelo acúmulo intracerebral da proteína tau associada a microtúbulos hiperfosforilada (MAPT). A agregação anormal de tau, uma proteína de ligação aos microtúbulos, resulta em atividade defeituosa dos microtúbulos, uma característica citada desta doença ( Liu e Gong, 2008 ).
• A forma 4R de tau é mais prevalente patologicamente e é morfologicamente definida como emaranhados neurofibrilares e astrócitos em tufos ( Borroni et al., 2011 ; Höglinger et al., 2017 ; Agarwal e Gilbert, 2020 ). Devido a esta patologia, a modificação da proteína tau é um potencial terapêutico no tratamento de PSP ( Schneider e Mandelkow, 2008)
• O fenótipo clínico da PSP varia. Além disso, não há base histológica que forneça a distinção correta e precisa entre os diferentes fenótipos de PSP, excluindo a avaliação da distribuição de agregados de tau ( Dickson et al., 2010 ; Agarwal e Gilbert, 2020 ).
• Diagnostico precose PSP parece ser um papel significativo não apenas na estimativa do prognóstico do paciente, mas também na realização de ensaios terapêuticos inovadores ( Borroni et al., 2011 ). A pesquisa em andamento está focada em potenciais desencadeadores de doenças, como estresse oxidativo e mutações genéticas, uma vez que a causa primária da doença antiga desconhecida (Rampello et al., 2005; Borroni et al., 2011 ).
Tratamento
As novas abordagens terapêuticas do PSP estão focadas em retardar ou interromper a progressão da doença, além de apenas controlar seus sintomas físicos, comportamentais e emocionais.
• Estudos recentes têm se concentrado no tratamento em nível molecular, não apenas examinando genes responsáveis pela síntese e agregação da proteína tau, mas também controlando moléculas que participam da degradação do tau mal dobrada e prevenção do estresse oxidativo ( Boxer et al., 2017 )
• Outra abordagem que tem potencial para ser eficaz no PSP é a transferência de células mesenquimais autólogas derivadas da medula óssea ( US National Library of Medicine, 2016 ) ou do tecido adiposo ( Choi et al., 2014 ).
Microglia é o modulador imunológico mais importante no sistema nervoso humano ( Maphis et al., 2015 ); essas células liberam citocinas cruciais para processos relacionados à atividade do sistema nervoso e respostas imunológicas ( Hanisch, 2002 ).
• Outra droga considerada importante para o futuro tratamento do PSP é o ácido tolfenâmico (AT) - AINE, o AT é eficaz na redução da dor e na redução da temperatura corporal, potencialidades de uma possível molécula antineoplásica ( PubChem, 2021 ). Estudos recentes demonstraram que o TA (tiamina) altera a fosforilação da tau e reduz a distribuição total da tau no sistema nervoso central do camundongo, melhora melhora da memória ( Chang et al., 2018 ) Os resultados futuros de um estudo de fase 2a avaliação de segurança e A eficácia da ingestão oral de TA (50, 300 ou 600 mg por dia, em comparação com placebo) em pacientes com PSP podem fornecer evidências para uma aplicação bem-localizada de TA na terapia com PSP.A segurança do tratamento com AT será medida pelo número de eventos adversos, alterações no ECG, exame nasal e testes de laboratório clínico ao longo de 12 semanas. O ensaio está planejado para incluir 24 participantes e ser concluído até 31 de dezembro de 2022 ( US National Library of Medicine, 2020a ).
A demência com corpos de Lewy (LBD)
• Engloba duas entidades clínicas, demência com corpos de Lewy e demência com doença de Parkinson. É um distúrbio cerebral degenerativo progressivo alterado por demência, psicose e características de parkinsonismo. Os sintomas variam com o tempo e variam entre os diferentes pertencentes. O diagnóstico de DCL requer exame clínico completo, pois muitas de suas características se sobrepõem a outros transtornos demenciais. Esta atividade analisa a causa e a apresentação da demência por corpos de Lewy.
• É o terceiro tipo mais comum de demência depois da doença de Alzheimer e da demência vascular.
• Caracteriza-se pela deposição de corpos de Lewy no cérebro que são corpos de inclusão citoplasmática intraneuronais contendo agregados de alfa-sinucleína e ubiquitina
• O mais recente consórcio LBD tem definindo uma regra arbitrária de 12 meses para diferenciar LBD da doença de Parkinson com demência.
Epidemiologia
• LBD é uma condição subdiagnosticada, pois é mal compreendida e suas características clínicas se sobrepõem às outras doenças mais comuns, como a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer.
• Estudos têm indicação, no entanto, que é responsável por até 20% a 30% de todos os casos de demência. É mais comum em homens e um aumento com o avançar da idade. É prevalente em raças asiáticas, africanas e europeias. Uma história familiar de DCL e doença de Parkinson aumenta o risco do paciente.
• A doença de Alzheimer, o LBD se apresenta com deficiência de acetilcolina, mas é mais pronunciado no LBD. Níveis diminuídos de acetilcolina no córtex temporal e parietal resultam em alucinações visuais (uma característica proeminente do LBD), enquanto a regulação positiva dos receptores M1 muscarínicos no lobo temporal resulta em delírios. Os níveis de dopamina também diminuem.
História e manifestação clínica
• Há uma grande variação nos sintomas que se manifestam entre os pacientes e no tempo de início. As principais
características incluem demência progressiva (afeta principalmente a atenção e as funções executivas, perda de memória não é comum, mas pode ocorrer mais tarde no processo da doença), flutuação da função cognitiva (com variação na atenção e episódios de sonolência), alucinações visuais (categorias e recorrentes), delírios, sincópio e características de parkinsonismo como rigidez muscular, tremores e bradicinesia. Outras características menos comuns, incluindo transtorno de comportamento do sono REM, disfunção autonômica, quedas inexplicáveis, depressão e sensibilidade a medicamentos antipsicóticos.
Critério de diagnóstico
•Provável DCL: demência progressiva + 2 características principais.
•Possível DCL: demência progressiva + 1 característica principal.
Tipos
1.Demência com corpos de Lewy: demência que ocorre primeiro ou dentro de um ano após distúrbio de movimento.
2.Doença de Parkinson Demência: demência que ocorre em um paciente que recebe um diagnóstico de doença de Parkinson e desenvolver sintomas de demência após um ano ou mais do diagnóstico.• O Mini-Exame do Estado Mental revela prejuízo na cognição em pacientes com LBD. No entanto, devido às flutuações nos sintomas do paciente, os resultados do teste podem variar. Freqüentemente, o paciente pode ter algumas características da doença de Parkinson, mas os sintomas costumam ser leves. Uma característica do DCL é uma presença de hipotensão ortostática, que costuma ser observada no início da doença. Outras características que devem ser rastreadas incluem hipersonia, hiposmia, apatia e ansiedade.
Avaliação Clínica
Nenhum teste preciso pode diagnosticar com precisão o LBD. Normalmente, uma avaliação completa, incluindo o seguinte, é útil para chegar a um diagnóstico de trabalho alternativo ou descarta condições semelhantes:
•História detalhada e exame
•Avaliação da função mental
•Exames de sangue (por exemplo, níveis de vitamina B12, painel químico, perfil da tireoide, sífilis, HIV) para descartar outras causas de demência
•Estudos de imagem (por exemplo, tomografia computadorizada, ressonância magnética, varredura SPECT, varredura PET)
•Os exames do líquido cefalorraquidiano não têm papel significativo quando realizados nos pacientes
•Avaliação do sono para transtorno de comportamento do sono REM
• Os estudos de imagem não são úteis porque as mudanças no cérebro muitas vezes imitam as observadas em pacientes com demência vascular.
• O escore de risco composto de Lewy foi desenvolvido para avaliar pacientes com DCL. A lista de verificação cobre 10 questões que tratam de sintomas motores, equilíbrio, rigidez e sintomas não motores.
Requerido à especificidade e da definição patológica da doença, uma biópsia ou autópsia post-mortem é o único método para garantir um diagnóstico definitivo.
Tratamento Manejo Farmacológico
1.Inibidores da colinesterase: usados ​para tratar os sintomas cognitivos da LBD e são a base do tratamento. Estes incluem rivastigmina, galantamina e donepezil.
2.Carbidopa-Levodopa: Usado para tratar sintomas de movimento.; no entanto, tem efeitos colaterais graves e pode levar a delírios, alucinações e confusão e os médicos devem aparecer-los com cautela nesses pacientes, e eles devem começar com doses baixas, se necessário.
3.Antipsicóticos atípicos: usados ​para tratar as alucinações que causam sofrimento significativo em pacientes que não exercem os inibidores da colinesterase padrão. Os medicamentos comumente usados ​incluem pimavanserina, clozapina, quetiapina e aripiprazol. Use com cuidado devido à sensibilidade neurológica nesses pacientes.
4.Clonazepam / melatonina: usado para transtorno de comportamento do sono REM.
5.SSRIs: a depressão é comum em pacientes com LBD e geralmente terapia antidepressiva com SSRIs.
6.Uma memantina foi investigada em ensaios clínicos e pode funcionar em pacientes com doença precoce.
Suporte e terapias
É necessária a educação do paciente e do cuidador sobre os sintomas de uma doença e seu manejo. Compreender a doença ajuda os cuidadores a enfrentar os desafios do dia a dia. Eles requerem modificações em casa ocasionalmente e as necessidades individuais do paciente devem orientá-los especificamente. 
Os pacientes podem participar de diferentes terapias para melhorar sua qualidade de vida, incluindo:
•Fisioterapia
•Terapia ocupacional
•Terapia de fala
•Grupos de apoio
•Psicoterapias individuais e familiares.
•Exercício
Diagnóstico diferencial
É de extrema importância diferenciar LBD de condições semelhantes, uma vez que responde melhor a certos medicamentos se usado no início do curso da doença.
Condições semelhantes incluem:
•Doença de parkinson
•Doença de Alzheimer
•Demência frontotemporal
•Doenças relacionadas com príons
Prognóstico
O prognóstico de LBD é razoável a ruim. Os pacientes morrem de complicações múltiplas, como quedas, imobilidade, complicações cardíacas, efeitos colaterais de medicamentos, pneumonia, problemas de deglutição e depressão que leva ao suicídio. A média expectativa de vida é de apenas cinco a oito anos após o diagnóstico inicial. Isso também pode ser devido à falta de conhecimento sobre DCL por parte dos médicos e da população e dificuldade em diferenciar-se de outras condições semelhantes, o que leva a um atraso no diagnóstico que retarda o início da terapia específica. Os profissionais de saúde precisam aumentar a conscientização em relação à DCL e devem desenvolver métodos de investigação para garantir seu diagnóstico precoce.
As ataxias espinocerebelares (SCAs)
• São um grupo de doenças hereditárias dominantes que compartilham a característica definidora de ataxia cerebelar progressiva.
• O processo da doença, entretanto, não se limita ao cerebelo; outras áreas do cérebro, em particular o tronco encefálico, também são afetadas, ocorrem em uma alta carga de morbidade e mortalidade.
• Atualmente, não há tratamentos modificadores da doença para as SCAs, mas a pesquisa pré-clínica levou ao desenvolvimento de agentes terapêuticos prontos para testes em pacientes.
• Infelizmente, devido à raridade dessas doenças e sua progressão lenta e variável, existem substâncias substanciais a serem superados na realização de ensaios. Embora as características epidemiológicas das SCAs sejam imutáveis, a viabilidade da realização de ensaios clínicos está sendo abordada por meio de uma combinação de clínica.Isso inclui melhorias nas medidas de resultados clínicos, a identificação de imagens e biomarcadores de fluidos e inovações sem desenho de ensaios clínicos.