UCT XII - SP3 Intoxicação medicamentosa

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1. OK Sobre interação medicamentosa:
a. OK Ação dos medicamentos (geral)
Alguns medicamentos são alterados (metabolizados) quimicamente pelo corpo. As
substâncias resultantes do metabolismo (metabólitos) podem ser inativas, ter uma ação
terapêutica ou uma toxicidade semelhante ou diferente do medicamento original. Alguns
medicamentos, chamados pró-medicamentos, são administrados em uma forma inativa, que
é metabolizada em uma forma ativa. Os metabólitos ativos resultantes produzem os efeitos
terapêuticos desejados.
Os metabólitos podem sofrer metabolização adicional ao invés de serem eliminados
do corpo. Os metabólitos subsequentes são, então, excretados. A excreção envolve a
eliminação do medicamento do corpo, por exemplo, na urina ou bile.
A maioria dos medicamentos deve passar pelo fígado, que é principal local para seu
metabolismo. Uma vez no fígado, as enzimas convertem os pró-medicamentos em
metabólitos ativos ou convertem os medicamentos ativos em formas inativas. O principal
mecanismo do fígado para metabolizar medicamentos é através de um grupo específico de
enzimas do citocromo P-450. O nível dessas enzimas do citocromo P-450 controla a taxa em
que muitos medicamentos são metabolizados. Dado que as enzimas têm uma capacidade
limitada de metabolização, elas podem ficar sobrecarregadas quando os níveis sanguíneos de
um medicamento ficam altos.Muitas substâncias (como medicamentos e alimentos) afetam
as enzimas do citocromo P-450. Se essas substâncias diminuírem a capacidade de as enzimas
quebrarem um medicamento, os efeitos desse medicamento (inclusive os efeitos colaterais)
serão aumentados. Se as substâncias aumentarem a capacidade de as enzimas quebrarem
um medicamento, os efeitos desse medicamento serão reduzidos. Como os sistemas
metabólicos enzimáticos estão apenas parcialmente desenvolvidos no momento do
nascimento, os recém-nascidos têm dificuldade de metabolizar certos medicamentos.
Conforme as pessoas envelhecem, a atividade enzimática diminui, de modo que pessoas
idosas, assim como recém-nascidos, não conseguem metabolizar medicamentos tão bem
quanto jovens adultos e crianças. Por isso, recém-nascidos e pessoas idosas precisam de
doses menores por quilo de peso corporal do que os jovens adultos e adultos de meia-idade.
b. OK Defina interação medicamentosa (medicamento-
medicamento e medicamento-alimento).
https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1679-45082010000300298&script=sci_arttext&tlng=pt#:~:text=Considera-se%20interação%20entr
e%20alimentos,o%20estado%20nutricional%20do%20indivíduo.
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788595025271/cfi/68!/4/4@0.00:56.3
● Medicamento-medicamento:
○ Interações medicamentosas constituem alterações de respostas
farmacológicas, em que os efeitos de um ou mais medicamentos são alterados
pela administração simultânea ou anterior de outros medicamentos.
○ As interações entre medicamentos são decorrentes de mecanismos
farmacocinéticos ou farmacodinâmicos ou interações farmacêuticas
(físico-químicas).
https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1679-45082010000300298&script=sci_arttext&tlng=pt#:~:text=Considera-se%20intera%C3%A7%C3%A3o%20entre%20alimentos,o%20estado%20nutricional%20do%20indiv%C3%ADduo
https://www.scielo.br/scielo.php?pid=S1679-45082010000300298&script=sci_arttext&tlng=pt#:~:text=Considera-se%20intera%C3%A7%C3%A3o%20entre%20alimentos,o%20estado%20nutricional%20do%20indiv%C3%ADduo
○ As interações farmacocinéticas surgem quando um fármaco modifica a
absorção, a distribuição, o metabolismo ou a excreção de outro fármaco,
alterando, assim, a concentração desse fármaco ativo no organismo.
○ As interações farmacodinâmicas surgem quando um fármaco modifica a
resposta dos tecidos-alvo ou não alvo do outro fármaco.
○ Enquanto as interações físico-químicas ocorrem durante o preparo do
medicamento antes da administração ao paciente.
○ OBS: Metabolismo de primeira passagem (também conhecido como
metabolismo pré-sistêmico ou efeito de primeira passagem) é um fenômeno do
metabolismo dos fármacos no qual a concentração do fármaco é
significantemente reduzida (e inativada) pelo fígado antes de atingir a
circulação sistêmica.
■ Todos VO.
● Medicamento-nutriente:
○ A interação medicamento-nutriente é definida como uma alteração da cinética
ou da dinâmica de um medicamento ou nutriente, ou ainda, o
comprometimento do estado nutricional como resultado da administração de
um medicamento.
○ Farmacocinética:
■ Absorção:
● A maioria das drogas e dos nutrientes é absorvida no intestino
delgado.
● As interações droga-nutriente podem alterar essa absorção por
meio da redução do tempo de esvaziamento do trato digestório e
pela formação de quelatos, originados a partir de reações entre
cátions metálicos, presentes na matriz dos alimentos, com os
fármacos, devido às suas características físico-químicas, bem
como pelas mudanças na absorção de gorduras, das vitaminas
lipossolúveis e do colesterol devido às lesões produzidas na
mucosa intestinal.
● Cálcio, magnésio, ferro e zinco, por exemplo, formam complexos
com a tetraciclina e interferem na absorção e no efeito
farmacológico.
■ Distribuição:
● Estudos demonstram que a ligação da droga a uma proteína
plasmática pode ser alterada por uma dieta hiperlipídica.
■ Metabolismo:
● Já as alterações no metabolismo das drogas são geralmente
afetadas pela inibição enzimática ou pela formação de complexos
insolúveis com os nutrientes.
■ Excreção:
● Algumas drogas podem aumentar ou diminuir a excreção renal
de certos nutrientes, por meio da filtração glomerular,
interferindo na reabsorção renal dos nutrientes.
● Medicamentos podem alterar as concentrações fisiológicas dos
minerais em razão de diminuição da absorção, aumento da
excreção ou alteração do metabolismo de tais micronutrientes.
○ Os resultados de tais interações podem ser clinicamente
insignificantes ou graves.
○ O tratamento prolongado com diuréticos tiazídicos e
diuréticos de alça pode levar a deficiências totais de
potássio e magnésio, que não são detectáveis utilizando
os métodos padrão de análise sérica e podem ocorrer
apesar dos suplementos de potássio.
○ A prednisona e outros glicocorticoides causam má
absorção de cálcio e aumento da excreção renal, que pode
levar à perda óssea e ao hiperparatireoidismo secundário
■ As possíveis interações dos medicamentos com a alimentação dos
pacientes podem levar ao prejuízo da ação do medicamento e/ou
alimento, podendo causar um aumento da necessidade de utilização dos
fármacos em tratamentos crônicos ou desnutrição, ocasionado
aumentos no custo e no tempo de internação hospitalar.
c. OK Cite quais são os tipos.
● As interações medicamentosas são classificadas de acordo com os mecanismos pelos
quais os fármacos interagem, em que temos:
○ Interações físico-químicas ou incompatibilidade farmacêutica: os
medicamentos interagem durante o preparo e ocorrem antes mesmo de serem
administrados ao paciente;
○ Interações farmacocinéticas: por meio de alteração do processo de absorção,
distribuição, metabolismo/biotransformação e excreção.
■ Absorção:
● A absorção gastrintestinal de fármacos pode ser afetada pelo uso
concomitante de outros fármacos, seja em razão da quelação das
moléculas ou da alteração do pH gástrico ou alteração da
motilidade intestinal, em que a absorção pode ser aumentada ou
diminuída, acelerada ou retardada.
● No caso de uma absorção diminuída ou retardada, o resultado
é que o fármaco pode não atingir os níveis eficazes na corrente
sanguínea.
● No caso de uma absorção aumentada, esses níveis podem ser
mais elevados do que o desejável, potencializando os efeitos
colaterais.
■ Distribuição:
● Os fármacos são transportados na corrente sanguínea por meio
de ligação às proteínas plasmáticas (como albumina).
● O principal mecanismo pelo qual as interações medicamentosas
alteram a distribuição dos fármacos está relacionado à
competição por ligação às proteínas plasmáticas, resultando
em deslocamento do fármaco da ligação às proteínas e,
consequentemente, aumento dafração livre do fármaco no
plasma e aumento do efeito farmacológico, dessa forma
podendo causar efeitos adversos.
● Por exemplo, o deslocamento da varfarina dos sítios de ligação às
proteínas plasmáticas, causado pela interação com o ácido
acetilsalicílico, pode induzir ao aumento do efeito anticoagulante
da varfarina com risco de causar sangramentos e/ou hemorragias
no paciente. Esse efeito pode ser intensificado em uma situação
na qual os níveis circulantes de albumina estão baixos, como em
insuficiência hepática, desnutrição (síntese diminuída de
albumina) ou síndrome nefrótica (excreção aumentada de
albumina).
■ Metabolismo:
● O metabolismo dos fármacos pode ser estimulado ou inibido
pelo uso concomitante de fármacos em um mesmo regime
terapêutico.
● As enzimas do citocromo CYP450 podem sofrer indução ou
inibição, ou seja, um fármaco pode induzir ou inibir enzimas
metabolizadoras do outro fármaco e, ainda, competir pelos
mesmos sítios de metabolização, alterando a quantidade
disponível da forma ativa.
● Interações que levam à indução enzimática geralmente resultam
em aumento do metabolismo do fármaco, o que, por
consequência, pode resultar em falha na terapia.
○ Exemplos clássicos de indutores enzimáticos são
fenobarbital, fenitoína, carbamazepina e rifampicina.
● Por outro lado, interações envolvendo a inibição enzimática
resultam em diminuição do metabolismo e aumento da
possibilidade de efeitos tóxicos.
● Quando dois fármacos são metabolizados pela mesma enzima
P450, a inibição competitiva ou irreversível dessa enzima pode
provocar aumento na concentração plasmática do segundo
fármaco.
● Por outro lado, a indução de uma enzima P450 específica por um
fármaco pode resultar em diminuição das concentrações
plasmáticas de outros fármacos metabolizados pela mesma
enzima.
○ Exemplos de inibidores enzimáticos incluem a cimetidina e
o antifúngico cetoconazol, um potente inibidor da enzima
3A4 do citocromo P450.
■ Excreção:
● A excreção renal do fármaco ativo também pode ser alterada por
tratamento concomitante com outros fármacos.
● Interações que afetam a excreção podem ocorrer quando há a
administração simultânea de fármacos ácidos fracos ou bases
fracas e outros fármacos que afetem o pH urinário.
● Porém, interações em nível de excreção podem também se
manifestar por meio da competição entre fármacos, em especial
pela glicoproteína P e por transportadores de íons orgânicos.
● Em algumas situações clínicas, pode ser necessária uma interação
farmacocinética, como a associação de penicilina e probenecida.
A penicilina é eliminada por secreção tubular nos rins e o seu
tempo de ação pode ser aumentado se for administrado de
modo concomitante com probenecida (um inibidor do transporte
tubular renal).
○ Interações farmacodinâmicas: são aquelas em que o efeito de um fármaco é
alterado pela presença de outro fármaco no sítio de ação.
■ Quando são administrados simultaneamente medicamentos com efeitos
farmacológicos semelhantes, pode ocorrer resposta farmacológica
aditiva, sinérgica ou antagônica.
■ Aditiva:
● Fármacos que atuam no mesmo receptor ou no mesmo processo
fisiológico, quando administrados concomitantemente, podem
apresentar efeito aditivo, como benzodiazepínicos e barbitúricos,
ambos depressores do sistema nervoso central (SNC).
● A + B sozinhos = A + B juntos.
■ Sinérgico:
● Os fármacos que atuam em receptores ou processos sequenciais
diferentes podem atuar sinergicamente, como a associação de
sulfonamida + trimetoprima.
● Ex. ferro com suco de laranja (meio ácido).
○ Também pode-se citar a interação de álcool com
depressores do SNC: o álcool deprime o SNC e, se ingerido
de forma moderada em pacientes que fazem uso de doses
terapêuticas de medicamentos como benzodiazepínicos,
pode ter aumento da depressão do SNC;
○ Outro exemplo refere-se à ingestão de álcool e
fitoterápicos (como valeriana), em que pode ocorrer
aumento da sonolência.
● Porém, em algumas situações clínicas, podem ocorrer interações
farmacodinâmicas tóxicas quando dois fármacos ativam vias
fisiológicas complementares, resultando em aumento do efeito
farmacológico.
○ Por exemplo, esse tipo de interação é observado com a
coadministração de sildenafila (para disfunção erétil) e
nitroglicerina (para angina de peito), aumentando o risco
de hipotensão grave.
● A + B sozinhos < A + B juntos.
■ Antagônico:
● Quando dois fármacos, ou fármaco e nutriente, apresentam
atividades contrárias um do outro, pode ocorrer anulação ou
diminuição dos efeitos resultantes esperados para cada um
individualmente.
○ Por exemplo, a vitamina K (que tem efeito na coagulação
sanguínea), proveniente de alimentos e/ou dieta enteral,
pode interferir no efeito anticoagulantes das cumarinas,
como a varfarina.
● A diminuição de efeito farmacológico pode ocorrer em razão da
competição no mesmo receptor celular (antagonismo
farmacodinâmico).
● Também pode haver antagonismo farmacocinético: um exemplo
é o uso de rifampicina com anticoncepcionais orais (etinilestradiol
e noretindrona), em que a rifampicina aumenta a atividade
enzimática do fígado e, consequentemente, a taxa da
metabolização dos hormônios, podendo comprometer o nível
plasmático destes e diminuir sua eficácia contraceptiva.
● Por outro lado, em algumas situações, as interações antagônicas
podem ser usadas para a obtenção de efeitos antagônicos
terapêuticos, como a administração da N-acetilcisteína para o
tratamento dos efeitos tóxicos causados por uma dose excessiva
de paracetamol.
d. OK Interações medicamentosas clássicas (metronidazol,
varfarina e aminofilina).
http://www2.far.fiocruz.br/farmanguinhos/images/stories/phocadownload/metronidazol.pdf
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp
● Metronidazol:
○ Indicação:
■ Está indicado na profilaxia e tratamento das infecções causadas por
bactérias anaeróbias como Bacteroides fragilis e outros bacteróides,
Fusobacterium sp; Clostridium sp; Eubacterium sp; e cocos anaeróbios.
Está indicado, também, na prevenção e tratamento das infecções
pós-cirúrgicas, nas quais os anaeróbios tenham sido identificados ou
suspeitados.
○ Mecanismo de ação:
■ O produto da redução do metronidazol tem propriedades citotóxicas (de
vida curta), interage com o DNA, inibindo a síntese do ácido nucléico,
causando a morte da célula.
○ Álcool: bebidas alcoólicas e medicamentos contendo álcool não devem ser
ingeridos durante o tratamento com metronidazol e, no mínimo, 1 dia após o
mesmo, devido à possibilidade de reação do tipo dissulfiram (efeito antabuse),
com aparecimento de rubor, vômito e taquicardia.
○ Dissulfiram: foram relatadas reações psicóticas em pacientes utilizando
concomitantemente metronidazol e dissulfiram.
○ Terapia com anticoagulante oral (tipo varfarina): potencialização do efeito
anticoagulante e aumento do risco hemorrágico, causado pela diminuição do
catabolismo hepático. Em caso de administração concomitante, deve-se
monitorizar o tempo de protrombina com maior frequência e realizar ajuste
posológico da terapia anticoagulante durante o tratamento com metronidazol.
○ Lítio: os níveis plasmáticos de lítio podem ser aumentados pelo metronidazol.
Deve-se, portanto, monitorizar as concentrações plasmáticas de lítio, creatinina
e eletrólitos em pacientes recebendo tratamento com lítio, enquanto durar o
tratamento com metronidazol.
○ Ciclosporina: risco de aumento dos níveis plasmáticos de ciclosporina. Os
níveis plasmáticos de ciclosporina e creatinina devem ser rigorosamente
monitorizados quando a administração concomitante é necessária.
○ Fenitoína ou fenobarbital: aumento da eliminação de metronidazol,
resultando em níveis plasmáticos reduzidos.
○ 5-fluorouracil: diminuição do clearance do 5-fluorouracil, resultando em
aumento da toxicidade do mesmo.
○ Bussulfano: os níveis plasmáticos de bussulfano podem ser aumentados pelo
metronidazol, o que pode levar a uma severa toxicidade do bussulfano.
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp
● Varfarina:
○ Indicação:■ A varfarina sódica é indicada para a prevenção primária e secundária do
tromboembolismo venoso, na prevenção do embolismo sistêmico em
pacientes com prótese de válvulas cardíacas ou fibrilação atrial e na
prevenção do acidente vascular cerebral, do infarto agudo do miocárdio
e da recorrência do infarto. Os anticoagulantes orais também estão
indicados na prevenção do embolismo sistêmico em pacientes com
doença valvular cardíaca.
○ Mecanismo de ação:
■ A varfarina atua inibindo a síntese de fatores de coagulação
dependentes da vitamina K, incluindo os fatores II, VII, IX e X, e as
proteínas anticoagulantes C e S. A vitamina K é um cofator essencial
para a síntese pós-ribossômica dos fatores de coagulação dependentes
dela. A vitamina K promove a biossíntese de resíduos do ácido
gama-carboxiglutâmico nas proteínas que são essenciais para a
atividade biológica. Supõe-se que a varfarina interfira na síntese do fator
de coagulação através da inibição, redução e regeneração da vitamina
K1-epóxido.
○ Interação medicamento-medicamento:
■ Deve-se ter cuidado no uso em conjunto de qualquer fármaco em
pacientes recebendo tratamento com anticoagulante oral.-
■ A atividade da varfarina pode ser potencializada por esteroides
anabólicos, amiodarona, amitriptilina/nortriptilina, azapropazona,
aztreonam, benzafibrato, cefamandol, cloranfenicol, hidrato de coral,
cimetidina, ciprofloxacino, clofibrato, cotrimoxazol, danazol,
destropropoxifeno, destrotiroxina, dipiridamol, eritromicina, neomicina,
feprazona, fluconazol, glucagon, metronidazol, miconazol,
oxifenilbutazona, fenformina, fenilbutazona, feniramidol, quinidina,
salicilatos, tolbutamida, sulfonamidas (ex: sulfafenazol, sulfinpirazona),
tamoxifeno, triclofos, diflunisal, flurbiprofeno, indometacina, ácido
mefenâmico, piroxicam, sulindaco e, possivelmente, outros analgésicos
anti-inflamatórios, cetoconazol, ácido nalidíxico, norfloxacino,
tetraciclinas e outros antibióticos de largo espectro, alopurinol,
dissulfiram, metilfenidato, paracetamol, fármacos para tratamento de
disfunções da tireoide e qualquer fármaco potencialmente tóxico ao
fígado.
■ Mulheres em uso de varfarina devem consultar o médico antes do uso
concomitante de creme vaginal ou supositório de miconazol, pois pode
haver potencialização do efeito anticoagulante.
■ Tanto a potencialização quanto a inibição do efeito anticoagulante têm
sido relatadas com fenitoína, ACTH e corticosteróides.
■ A colestiramina e o sucralfato acarretam diminuição da atividade da
varfarina.
■ A Colestiramina pode também diminuir a absorção de vitamina K sem,
no entanto, aumentar a atividade anticoagulante da varfarina.
■ O efeito anticoagulante pode ser diminuído pela administração de
vitamina K, inclusive como constituinte de alguns alimentos, como
saladas verdes.
■ A atividade anticoagulante da varfarina pode ser inibida por alguns
fármacos, tais como: aminoglutetimida, barbiturato, carbamazepina,
etclorvinol, glutetimida, griseofulvina, dicloralfenazona, primidona,
rifampicina e contraceptivos orais.
○ Interação medicamento-substância:
■ A atividade anticoagulante pode também ser aumentada com grandes
quantidades ou ingestão crônica de álcool, particularmente em
pacientes com insuficiência hepática.
○ Interação medicamento-alimento:
■ Alimentos contendo vitamina K alteram a eficácia anticoagulante.
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp
● Aminofilina:
○ Indicação:
■ A aminofilina está indicada para o alívio sintomático da asma brônquica
aguda e para o tratamento do broncoespasmo reversível associado com
bronquite crônica e enfisema.
○ Mecanismo de ação:
■ A aminofilina causa dilatação dos brônquios e dos vasos pulmonares
através do relaxamento da musculatura lisa.
■ Dilata também as artérias coronárias e aumenta o débito cardíaco e a
diurese.
■ A aminofilina exerce efeito estimulante sobre o SNC e a musculatura
esquelética.
■ Seu mecanismo de ação ainda não está totalmente esclarecido, mas
envolve a inibição da fosfodiesterase e o consequente aumento das
concentrações de AMP cíclico no músculo liso, bloqueio dos receptores
da adenosina, alteração da concentração dos íons cálcio e inibição dos
efeitos das prostaglandinas bem como da liberação de histamina e
leucotrienos.
■ Estimula o centro respiratório medular, talvez por aumentar a
sensibilidade do mesmo às ações estimulantes do dióxido de carbono e
aumentar a ventilação alveolar.
○ Adrenocorticóides, glicocorticóides e mineralocorticóides: o uso simultâneo
com a aminofilina e injeção de cloreto de sódio pode resultar em
hipernatremia.
○ Fenitoína, primidona ou rifampicina: o uso simultâneo pode estimular o
metabolismo hepático, aumentando a depuração da teofilina.
■ O uso simultâneo da fenitoína com as xantinas pode inibir a absorção da
fenitoína, resultando em concentrações séricas menores de fenitoína; as
concentrações séricas dessas substâncias devem ser determinadas
durante a terapia, podendo ser necessários ajustes na posologia, tanto
da fenitoína como da teofilina.
○ Betabloqueadores: o uso simultâneo pode resultar em inibição mútua dos
efeitos terapêuticos; além disso, pode haver diminuição da depuração da
teofilina, especialmente em fumantes.
○ Cimetidina, eritromicina, ranitidina ou troleandomicina: o uso simultâneo
com as xantinas pode diminuir a depuração hepática da teofilina, resultando
em concentrações séricas aumentadas de teofilina e/ou toxicidade.
○ Fumo: a cessação do hábito de fumar pode aumentar os efeitos terapêuticos
das xantinas, diminuindo o metabolismo e consequentemente, aumentar a
concentração sérica; a normalização da farmacocinética da teofilina pode
demorar de 3 meses a 2 anos para ocorrer, podendo ser necessários ajustes da
posologia. O uso das xantinas em fumantes resulta em depuração aumentada
da teofilina e concentrações séricas diminuídas de teofilina, sendo que os
fumantes podem requerer uma posologia 50 a 100% maior.
e. OK Doenças que alteram o metabolismo dos medicamentos
(renal e hepática) → grupos de risco.
● Pacientes idosos, pacientes em polifarmácia e os pacientes portadores de patologias
crônicas (como epilepsia, diabetes e hipertensão).
● Insuficiência renal e hepática, doenças cardíacas, problemas respiratórios (como
asma), epilépticos e diabéticos.
● Pacientes imunossuprimidos, com AIDS e transplantados.
● As crianças também constituem grupo de risco em razão da falta de maturidade de
algumas vias metabólicas.
● Interações medicamentosas também têm sido associadas a variáveis como sexo,
idade, peso, etnia, etilismo e tabagismo.
● Além da variabilidade individual e das características fisiopatológicas do
paciente, também é importante conhecer os fármacos com maior propensão a
precipitar interações, especialmente aqueles que têm baixo índice terapêutico (em que
a dose terapêutica é próxima da dose tóxica), como anticoagulantes, digitálicos,
hipoglicemiantes, lítio, antineoplásicos e agentes nefrotóxicos.
● Alguns fármacos, de classes e mecanismos farmacológicos diferentes, são os mais
frequentemente envolvidos em interações: ciclosporina, tolbutamida, digoxina,
carbonato de lítio, metotrexato, fenitoína, teofilina, heparina e varfarina.
● Portanto, é extremamente importante que os profissionais da área da saúde saibam
reconhecer potenciais interações entre medicamento-medicamento,
medicamento-nutrientes e possíveis interações entre medicamentos e plantas
medicinais ou fitoterápicos.
● Insuficiência hepática, desnutrição grave e síndrome nefrótica podem causar
diminuição da albumina, aumentando a concentração plasmática livre e ativa.
● Hipertireoidismo.
● Farmacologia e fígado:
○ Os distúrbios hepáticos podem alterar o modo de metabolização de um
medicamento.
○ Alguns medicamentos podem lesionar o fígado.
○ Muitos fatores (como comida ingerida, a genética da pessoa e o uso de outros
medicamentos) podem afetar como o fígado metaboliza os medicamentos.
● Os distúrbios do fígado frequentemente alteram o efeito dos medicamentos no
organismo,por exemplo, alterando:
○ A quantidade de medicamento absorvido do intestino;
○ A rapidez e a eficiência de metabolização de um medicamento pelo fígado —
por exemplo, alterar o medicamento para uma forma ativa ou inativa (uma
forma que não provoque efeitos ao organismo);
○ A quantidade de medicamento transportado em todo o organismo;
○ A rapidez com que o medicamento é eliminado do organismo;
○ A sensibilidade do organismo aos efeitos dos medicamentos
○ Relação com os distúrbios
■ O modo pelo qual os distúrbios hepáticos afetam um medicamento
depende do tipo de medicamento.
■ O efeito do medicamento é aumentado se o fígado tiver menos
capacidade de inativar um medicamento.
■ O efeito do medicamento é diminuído se o fígado tiver menos
capacidade de alterá-lo para a forma ativa ou se o fígado tornar o
corpo menos capaz de absorver o medicamento ou de transportá-lo
pelo corpo.
■ Um distúrbio hepático crônico pode fazer com que as pessoas fiquem
mais sensíveis aos efeitos dos medicamentos, mesmo quando o
distúrbio não aumenta a quantidade de medicamento no organismo.
● Por exemplo, se as pessoas com distúrbios hepáticos tomarem
até mesmo pequenas doses de analgésicos opióides (como
morfina) ou sedativos (como lorazepam), o funcionamento
mental pode se deteriorar, e elas podem ficar confusas,
desorientadas e menos alertas.
● O funcionamento mental se deteriora provavelmente porque o
distúrbio hepático torna o cérebro mais sensível aos efeitos
desses medicamentos.Como os distúrbios hepáticos são
complicados, os médicos frequentemente não podem prever
como eles afetarão um determinado medicamento.
● Portanto, pode ser difícil o ajuste das doses do medicamento em
pessoas com distúrbios hepáticos.
● Lesão hepática por medicamento:
○ Alguns medicamentos, como estatinas (usadas para tratar altos níveis de
colesterol), podem aumentar os níveis de enzimas hepáticas e provocar lesão
hepática (geralmente, pequena), mas sem sintomas.
○ Os médicos usam o termo lesão hepática induzida por medicamento
(drug-induced liver injury, DILI) para se referir a qualquer dano hepático
causado por medicamento, independentemente de provocar ou não sintomas.
Esse termo também inclui danos provocados por drogas recreativas, ervas
medicinais, plantas e suplementos nutricionais.
○ https://www.msdmanuals.com/pt/casa/doenças-hepáticas-e-da-vesícula-biliar/
medicamentos-e-o-fígado/lesão-hepática-causada-por-medicamento
○ Medicamentos que podem lesionar o fígado → tabela.
https://www.msdmanuals.com/pt-pt/profissional/farmacologia-clínica/farmacocinética/visão-geral-da-farmacocinética
● Farmacocinética:
○ A farmacocinética, às vezes descrita como o que o corpo faz com o fármaco,
refere-se ao movimento do fármaco dentro, através e fora do corpo:
■ O tempo de evolução de sua absorção, biodisponibilidade, distribuição,
biotransformação e excreção.
○ A farmacocinética de um fármaco determina o início, a duração e a intensidade
de seu efeito.
○ A farmacocinética de um fármaco depende de fatores relacionados com o
paciente, bem como de suas propriedades químicas.
■ Alguns fatores relacionados ao paciente (p. ex., função renal,
constituição genética, sexo e idade) podem ser utilizados para prever os
parâmetros farmacocinéticos em populações.
■ Por exemplo, a meia-vida de alguns fármacos, em especial os que
exigem biotransformação e excreção, pode ser notavelmente longa no
idoso.
○ Outros fatores estão relacionados com a fisiologia individual.
■ Os efeitos de alguns fatores individuais (p. ex., insuficiência renal,
obesidade, insuficiência hepática e desidratação) podem ser
razoavelmente previsíveis, mas outros fatores são idiossincráticos e,
assim, têm efeitos imprevisíveis. Em decorrência de diferenças
individuais, a administração dos fármacos deve basear-se na
necessidade de cada paciente — tradicionalmente, ela é feita pelo ajuste
empírico da dose até que se alcance o objetivo terapêutico. Essa
https://www.msdmanuals.com/pt/casa/doen%C3%A7as-hep%C3%A1ticas-e-da-ves%C3%ADcula-biliar/medicamentos-e-o-f%C3%ADgado/les%C3%A3o-hep%C3%A1tica-causada-por-medicamento
https://www.msdmanuals.com/pt/casa/doen%C3%A7as-hep%C3%A1ticas-e-da-ves%C3%ADcula-biliar/medicamentos-e-o-f%C3%ADgado/les%C3%A3o-hep%C3%A1tica-causada-por-medicamento
abordagem é, com frequência, inadequada, pois pode retardar a
resposta ótima ou resultar em efeitos adversos.
● Farmacodinâmica:
○ A farmacodinâmica (às vezes descrita como o que o fármaco faz no corpo), é o
estudo dos efeitos bioquímicos, fisiológicos e moleculares dos fármacos no
corpo e diz respeito à ligação ao receptor (incluindo a sensibilidade do
receptor), aos efeitos pós-receptor e às interações químicas.
○ A farmacodinâmica de um fármaco pode ser modificada por alterações
fisiológicas decorrentes de:
■ Um distúrbio ou uma doença;
● Incluem mutações genéticas, tireotoxicose, má nutrição,
miastenia gravis, doença de Parkinson e algumas formas de
diabetes melito resistentes à insulina.
● Essas doenças podem alterar a ligação ao receptor e o nível de
proteínas ligantes ou diminuir a sensibilidade do receptor.
■ Processo de envelhecimento;
● Tende a afetar as respostas farmacodinâmicas por meio de
alterações na ligação ao receptor ou na sensibilidade da resposta
pós-receptor.
■ Outros fármacos;
● Interações farmacodinâmicas fármaco-fármaco resultam em
competição por sítios de ligação de receptor ou alteram a
resposta pós-receptor.
● Sinergia:
○ Nos casos em que dois ou mais fármacos administrados conjuntamente têm o
mesmo efeito farmacológico. Por exemplo, a administração de trimetoprima e
sulfametoxazol tem efeito benéfico pela atuação dos fármacos em etapas
diferentes do metabolismo bacteriano cujo resultado é o aumento do espectro
bacteriano e o aumento na atividade antimicrobiana, que passa de
bacteriostática para bactericida.
○ De outra forma, o efeito aditivo pode ser prejudicial, como nos casos do uso
concomitante de depressores do SNC, cujos efeitos vão desde a redução das
habilidades psicomotoras até coma e morte. Um importante depressor do SNC
é etanol).
○
● Antagonismo:
○ A administração conjunta de fármacos pode levar à diminuição do efeito, por
exemplo, por competição ou bloqueio do receptor.
○ A administração conjunta de levodopa, usada no tratamento da doença de
Parkinson, com antipsicóticos, que apresentam parkinsonismo como efeito
adverso, leva à redução do efeito da levodopa; hipoglicemiantes têm efeito
reduzido pela administração conjunta de glicocorticóides.
○ De outra forma, o antagonismo é benéfico quando uma substância é
empregada como corretivo e como antídoto.
○
2. Sobre intoxicação medicamentosa:
https://www.saudedireta.com.br/docsupload/1334795987Protocolos%20DF_Intox.pdf
http://revistas.cff.org.br/infarma/article/view/134
a. Conceito.
Intoxicação medicamentosa consiste em uma série de sinais e sintomas produzidos,
quando um medicamento é ingerido, inalado, injetado ou entra em contato com a pele, olhos
ou membranas mucosas em dose(s) acima da(s) terapêutica(s).
As intoxicações medicamentosas podem ser classificadas como agudas ou crônicas e
cada droga apresenta um quadro de sinais e sintomas peculiares, de acordo com suas
características específicas, incluindo a toxicocinética.
Efeitos tóxicos locais dependem apenas de ocorrência de contato e tamanho da dose;
já os sistêmicos dependem de absorção, distribuição, biotransformação e excreção do agente
tóxico.
b. Epidemiologia.
● Notificações segundo:
○ Ano 1º Sintoma(s)
○ Agente Tóxico: Medicamento
○ Período: 2015-2020
○ Total de notificações: 344.834
● Nos registros mais recentes do Sistema Nacional de Informações
Tóxico-Farmacológicas (Sinitox), da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), de 2016, foram
apurados no Brasil 80.082 casos de intoxicação, sendo 27.261 provocados por
medicamentos, o que corresponde a 34% do total.
● Esse número é cerca de 20% superior ao da pesquisa realizada uma década antes,
quando foram computados 22.552 casos desse tipo.
● Entre as principais causas dasintoxicações medicamentosas, os acidentes individuais
predominam (8.911 casos ou 32,7%), seguidos das tentativas de suicídio (8.888
–32,6%), uso terapêutico (5.855 – 21,5%), erro de administração (1.368 – 5%) e
automedicação (919 – 3,4%).
c. Tratamento geral sobre as intoxicações.
● Identificação:
○ Comumente é difícil, tendo em vista que grande parte dos sintomas iniciais é
inespecífico.
○ Assim, se algum das seguintes situações se confirmar devemos considerar que,
provavelmente, estaremos perante um caso de intoxicação:
■ História de overdose ou abuso de fármacos ou drogas;
■ Ideação suicida ou prévia tentativa de suicídio;
■ História de outros distúrbios psiquiátricos;
■ Agitação e alucinações;
■ Estupor ou coma;
■ Nistagmo rotatório;
■ Confusão ou delírio;
■ Convulsões;
■ Rigidez muscular;
■ Distonia;
■ Parada Cardio-respiratória;
■ Arritmia cardíaca inexplicável;
■ Hiper ou hipotensão;
■ Insuficiência respiratória;
■ Aspiração do vômito;
■ Broncoespasmo;
■ Insuficiência hepática e/ou renal;
■ Hiper ou hipotermia;
■ Rabdomiólise;
■ Alterações na osmolalidade plasmática;
■ Acidose devido a desequilíbrios eletrolíticos;
■ Hiper ou hipoglicemia;
■ Hiper ou hiponatremia;
■ Hiper ou hipocalcemia;
■ Polimedicação.
● Tratamento geral:
○ Antes de tentar diagnosticar uma intoxicação e de tentar perceber qual o tóxico
envolvido, os profissionais de saúde devem analisar os sinais vitais do doente e
verificar se este precisa ou não de cuidados urgentes.
○ Assim, primeiro estabiliza-se o doente e só depois se analisa se realmente se
trata de uma intoxicação ou não.
○ Desta forma, o tratamento do doente intoxicado num serviço de urgência
divide-se em 6 etapas:
■ Realização do ABCDE do trauma e estabilização do paciente.
■ Acesso venoso.
■ Avaliação clínica por anamnese e exame físico minucioso.
■ Análise laboratorial e de exames de imagem.
■ Pode-se utilizar carvão ativado se VO.
■ Raramente é feito o esvaziamento gástrico.
○ O conhecimento das síndromes toxicológicas é essencial para o
reconhecimento do agente intoxicante. A síndrome toxicológica é uma
constelação de sinais e sintomas que sugerem uma classe específica de
envenenamento:
Principais grupos causadores de intoxicação medicamentosa:
file:///C:/Users/Sabrina%20Angheben/Desktop/Medicina%20T2/Materiais/Geral/MANUAL%20DE%20TOXICOLOGIA%20CLÍNICA%20-%20C
OVISA%202017.pdf
● Ácido valpróico:
○ Indicação: tratamento de epilepsia, transtorno bipolar e profilaxia de
enxaqueca.
○ Efeito tóxico:
■ Bloqueia canais de sódio e cálcio voltagem-dependentes,estabilizando a
membrana e inibindo a condutância responsável pelas crises epiléticas.
Antagoniza neuro receptores excitatórios de NMDA
(N-metil-D-aspartato) e aumenta níveis de GABA (ácido gama
aminobutírico) no SNC, resultando em depressão da atividade neuronal.
■
○ Manifestações:
■ Intoxicação leve a moderada:
● Letargia, sedação, vômitos e taquicardia.
■ Intoxicação grave:
● Depressão do SNC, coma, pupilas podem estar mióticas,
hipotensão, taquicardia, prolongamento de QT no ECG e
depressão respiratória.
● Alterações menos comuns: pancreatite, insuficiência hepática e
renal. Encefalopatia por hiperamonemia pode ocorrer após
overdose ou uso terapêutico; é caracterizada por deterioração do
estado mental (letargia, confusão, coma, níveis séricos elevados
de amônia); podem também ocorrer alterações metabólicas tais
como: hipernatremia, hipercalcemiae acidose metabólica com
aumento do anion gap;º
● Depressão da medula óssea: pode ocorrer após 3 a 5 dias de
intoxicações graves.
○ Tratamento:
■ Medidas de suporte:
● Desobstruir vias aéreas e administrar oxigênio suplementar
quando necessário;
● Monitorizar sinais vitais;
● Manter acesso venoso calibroso;
● Hidratação adequada;
● Correção de alterações eletrolíticas.
■ Descontaminação:
● Lavagem gástrica + carvão ativado devem ser realizados
precocemente, até 2 horas da exposição.
■ Antídoto:
● Não há antídoto específico, mas podem ser usadas duas
medicações em casos selecionados:
● Naloxona: apesar de ser questionável a sua eficácia,pode ser
utilizada a dose de 0,8 a 2 mg IV para a reversão da depressão do
SNC em casos graves.
● L-carnitina: indicação em situações de coma, hepatotoxicidade,
hiperamonemia ou níveis séricos de ácido valproico acima de 450
mg/mL.
■ Medidas de eliminação:
● Carvão ativado em dose múltipla: administrar a cada 4 horas nos
pacientes com ingestão de formulações de liberação prolongada
ou quando os níveis séricos de ácido valpróico permanecem em
constante elevação apesar do tratamento. Associar catárticos
pela sonda nasogástrica a cada duas doses de carvão;
● Hemodiálise: reservada para os casos graves resistentes às
medidas de suporte, especialmente quando há alterações
metabólicas e níveis séricos de ácido valpróico superiores a 1000
mg/L.
■ Sintomáticos:
● Convulsão: administrar benzodiazepínicos;
● Hipotensão: tratar com hidratação e drogas vasoativas, se
necessário.
● Antagonistas de canal de cálcio:
○ Indicação:
■ Os antagonistas de canal de cálcio (ACC) são fármacos utilizados no
tratamento da hipertensão arterial sistêmica, cardiopatia isquêmica
arritmias cardíacas.
○
3. OK Intoxicação por paracetamol:
https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/lesões-intoxicação/intoxicação/intoxicação-por-paracetamol#:~:text=Intoxicação%20pelo
%20paracetamol%20pode%20causar,prevenir%20ou%20minimizar%20a%20hepatotoxicidade.
https://ciatox.es.gov.br/Media/toxcen/Aulas/Paracetamol-1.pdf
a. OK Apresentação.
● Termos:
○ Paracetamol ou acetaminofeno ou N-acetil-aminofenol;
● Isolado:
○ Tylenol ®, Dôrico ®, Tylaflex ®
● Associação:
○ Tandrilax ®, Tylex ®, Buscopan Plus ®
● Visão geral:
○ É um analgésico de ação central e antipirético, com propriedades anti
inflamatórias periféricas mínimas.
○ O paracetamol é um inibidor seletivo da ciclooxigenase e sabe-se que ele tem
capacidade analgésica porque é capaz de modular o sistema canabinóide
endógeno.
○ Por outro lado, este fármaco tem ação no centro da termorregulação do
hipotálamo, pois é capaz de inibir o efeito dos pirogênios e deste modo atuar
no mecanismo da febre → antitérmico.
○ No entanto possui um fraco poder anti-inflamatório.
b. OK Epidemiologia.
http://docs.bvsalud.org/biblioref/2018/03/880510/intoxicacao-por-paracetamol.pdf
https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/7221/1/Felipe%20Miranda%20Santos%20%20Potencial%20terapeutico%20das%20S-nitroglut
ationa-.pdf
● A intoxicação por paracetamol está entre as principais causas de falência hepática no
mundo, sendo importante o diagnóstico precoce para o estabelecimento do
tratamento adequado e consequente diminuição da mortalidade.
● A hepatotoxicidade por paracetamol é a principal causa de IHA nos EUA (BRONSTEIN
et. al, 2008)
● No Brasil, não há dados publicados sobre a incidência de IHA. Recentemente, a
Sociedade Brasileira de Hepatologia realizou um inquérito sobre hepatotoxicidade
induzida por drogas nos cinco maiores centros de transplantes do país. De um total
de 1.622 transplantes, somente 84 (5%) foram por IHA. Apenas 25 casos de IH foram
ocasionados por medicamentos. Os principais agentes envolvidos foram os
tuberculostáticos, paracetamol, fitoterápicos e a metildopa.
c. OK Mecanismo de ação.
● Analgésico:
○ O mecanismo de ação analgésica não está totalmente determinado.
https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/les%C3%B5es-intoxica%C3%A7%C3%A3o/intoxica%C3%A7%C3%A3o/intoxica%C3%A7%C3%A3o-por-paracetamol#:~:text=Intoxica%C3%A7%C3%A3o%20pelo%20paracetamol%20pode%20causar,prevenir%20ou%20minimizar%20a%20hepatotoxicidade
https://www.msdmanuals.com/pt/profissional/les%C3%B5es-intoxica%C3%A7%C3%A3o/intoxica%C3%A7%C3%A3o/intoxica%C3%A7%C3%A3o-por-paracetamol#:~:text=Intoxica%C3%A7%C3%A3o%20pelo%20paracetamol%20pode%20causar,prevenir%20ou%20minimizar%20a%20hepatotoxicidade
http://docs.bvsalud.org/biblioref/2018/03/880510/intoxicacao-por-paracetamol.pdf
○ O paracetamol pode atuar predominantemente inibindo a síntese de
prostaglandinas-2 ao nível do Sistema Nervoso Central e em menorgrau
bloqueando a geração do impulso doloroso ao nível periférico.
○ A ação periférica pode ser decorrente também da inibição da síntese de
prostaglandinas-2 ou da inibição da síntese ou da ação de outras
substâncias que sensibilizam os nociceptores ante estímulos mecânicos
ou químicos.
○ Seu efeito tem início 15 a 30 minutos após a administração oral e permanece
por um período de 4 a 6 horas.
● Antipirético:
○ O paracetamol provavelmente produz a antipirese atuando ao nível central
sobre o centro hipotalâmico regulador da temperatura para produzir uma
vasodilatação periférica que dá lugar a um aumento do fluxo de sangue na
pele, de sudorese e da perda de calor.
○ A ação ao nível central provavelmente está relacionada com a inibição da
síntese de prostaglandinas-2 no hipotálamo.
d. Metabolismo do paracetamol.
● Após ser absorvido, o paracetamol sofre reações de biotransformação no fígado,
nomeadamente de Fase I e de Fase II do metabolismo.
○ As reações de Fase II, como a de Glucuronidação e a de Sulfatação, são
predominantes no metabolismo do paracetamol.
■ A Glucuronidação é catalisada pelas Uridina5’-difosfato (UDP)-glucuronil
transferasas, que transferem um grupo glucuronosil do UDP ácido
glucurónico para moléculas alvo, como o paracetamol, tornando-as
mais hidrossolúveis.
■ Por outro lado, a Sulfatação é catalisada por sulfotransferases, que
transferem um grupo sulfo (proveniente do
3’-fosfoadenosina-5’-fosfosulfato) para um aceitador, como o
paracetamol. Os produtos resultantes destas reações são directamente
excretadas na urina.
○ Há ainda uma pequena fracção de Paracetamol que é excretado na urina sem
qualquer alteração.
○ As reações de Fase I são normalmente mediadas pelo sistema enzimático
denominado Citocromo P450, sendo este constituído por monooxigenasas.
■ Desta família de enzimas, a isoenzima CYP2E1é a que tem uma acção
mais notória na biotransformação do paracetamol, mediando a
formação do metabólito tóxico, uma imina, a N-acetil-pbenzoquinona
imina (NAPQI).
■ Em doses terapêuticas, a formação da NAPQI ocorre em baixa
percentagem, sendo este eletrófilo rapidamente conjugado pelo
“captador”/scavenger de radicais livres, a Glutationa (GSH).
● O NAPQI liga-se ao grupo tiol da GSH, formando-se ácido
mercaptúrico ou um conjugado de cisteína, que sofrem
excreção renal.
● Esta reação pode ocorrer espontaneamente ou por ação das
Glutationa-S-transferases.
○ Em casos de ingestão de doses elevadas de paracetamol, ocorre uma saturação
das reações de fase II e um esgotamento das reservas de GSH.
■ Assim, o NAPQI acumula-se em grande quantidade no fígado, alterando
a homeostase celular.
■ É ainda de salientar que o metabolismo do paracetamol varia consoante
a idade.
● Os recém-nascidos e as crianças têm taxas superiores de
Sulfatação em relação aos adultos, taxas inferiores de
Glucuronidação e ainda uma imaturidade na isoenzima CYP2E1,
responsável pela formação do NAPQI, o que leva a uma menor
produção deste metabólito em crianças e consequentemente
uma menor probabilidade de desenvolver hepatotoxicidade
por excesso de paracetamol no organismo.
○ Eliminação:
■ Em adultos a meia vida de eliminação do paracetamol é cerca de 2 a 3
horas e em crianças é cerca de 1,5 a 3 horas. Ela é aproximadamente
umahora mais longa em recém-nascidos e em pacientes cirróticos. O
paracetamol é eliminado do organismo sob a forma de conjugado
glucoronídeo (45% a 60%)e conjugado sulfato (25% a 35%), tióis (5% a
10%), como metabólito.
○ Precauções: a absorção de paracetamol é mais rápida se você estiver em jejum.
Os alimentos podem afetar a velocidade da absorção, mas não a quantidade
absorvida do medicamento.
e. OK Efeito colateral/adverso.
● Podem ocorrer algumas reações adversas inesperadas. Caso ocorra uma rara reação
de sensibilidade, o medicamento deve ser descontinuado.
● As reações adversas identificadas após o início da comercialização, com doses
terapêuticas de paracetamol são:
○ Reação muito rara (< 1/10.000):
■ distúrbios do sistema imunológico: reação anafilática e
hipersensibilidade;
■ distúrbios da pele e tecidos subcutâneos: urticária, erupção cutânea
pruriginosa, exantema.
■ Podem ocorrer pequenos aumentos nos níveis de transaminase em
pacientes que estejam tomando doses terapêuticas de paracetamol.
■ Esses aumentos não são acompanhados de falência hepática e
geralmente são resolvidos com terapia continuada ou descontinuação
do uso de paracetamol.
f. OK Dose tóxica (todas as idades).
● Fisiopatologia da toxicidade:
○ O principal metabólito tóxico do paracetamol, imina de
N-acetil-p-benzoquinona (NAPQI), é produzido no sistema enzimático do
citocromo hepático P450;
■ A glutationa depositada no fígado desintoxica este metabólito.
■ Uma superdosagem esgota o depósito hepático de glutationa.
○ Como resultado, NAPQI se acumula, causando necrose hepatocelular e,
possivelmente, dano a outros órgãos (p. ex., rins e pâncreas).
○ Teoricamente, doenças hepáticas decorrentes de álcool ou desnutrição
aumentam o risco de toxicidade, pois as enzimas hepáticas pré requisitadas
aumentam a formação de NAPQI e a desnutrição (também comum em
alcoólatras) reduz o depósito de glutationa hepática.
○ No entanto, as doses terapêuticas de paracetamol para os pacientes alcoólatras
não estão associadas a lesões hepáticas.
● Fatores de risco para intoxicação:
○ Níveis de glutationa reduzidos, devido ao jejum, desnutrição e à doença
hepática crónica e toma concomitante de paracetamol.
○ Tomar fármacos indutores das enzimas CYP450, como a isoniazida, a
rifampicina e o fenobarbital.
● Conforme bula:
● Em adultos e adolescentes (≥ 12 anos de idade), pode ocorrer hepatotoxicidade após
a ingestão de mais que 7,5 a 10 g em um período de 8 horas ou menos.
○ Fatalidades não são frequentes (menos que 3-4% de todos os casos não
tratados) e raramente foram relatadas com superdoses menores que 15 g.
● Uma superdose aguda de menos que 150 mg/kg em crianças (<12 anos de idade) não
foi associada a hepatotoxicidade.
● Toxicidade grave ou casos fatais foram extremamente infrequentes após uma
superdose aguda de paracetamol em crianças pequenas, possivelmente por causa das
diferenças no modo de metabolizar o paracetamol.
○ Se tiver sido ingerida dose acima de 150 – 200 mg/kg ou se foi ingerida uma
quantidade desconhecida, assim que possível deve ser obtido o nível
plasmático de paracetamol, mas não antes de 4 horas após a ingestão.
● Intoxicação aguda:
○ Dose adulto: Para causar toxicidade, a superdosagem oral aguda precisa ser
em um total de ≥ 150 mg/kg (cerca de 7,5 g em adultos) em 24 h.
● Intoxicação crônica:
○ Adulto: 10g/dia em 2 dias.
○ Crianças: 150mg/kg/dia em 2 dias.
○ O uso excessivo e crônico ou repetidas superdosagens causam
hepatotoxicidade em alguns pacientes. Geralmente, a superdosagem crônica
não é uma tentativa de auto agressão, mas em resultados de utilizar altas doses
de forma inapropriada para tratar a dor.
○ Os sintomas podem estar ausentes ou podem incluir qualquer um daqueles
que ocorrem com superdosagem aguda.
https://estudogeral.uc.pt/bitstream/10316/42909/1/M_Joana%20Moreira.pdf
○ As doses recomendadas para um adulto são entre 325-650 mg, de 6 em 6
horas, não devendo ultrapassar a 4 g por dia.
○ Já para uma criança, a dose varia com o peso da mesma, mas deve ser entre
10-15 mg/kg de 6 em 6 horas, sendo a dose máxima diária recomendada
entre 50 mg e 75 mg por kg de peso corporal.
■ Acima das doses anteriormente referidas, a vias da metabolização
ficarão saturadas e irá formar-se uma grande quantidade de metabólito
tóxico, devido ao esgotamento das reservas de Glutationa (GSH),
ocorrendo assim a intoxicação por paracetamol.
■ As intoxicações podem ser intencionais (com o objectivo de cometer
suicídio) ou não intencionais, sendo que estas últimas ocorrem em cerca
de 50% dos casos.
g. OK Quadro clínico.
● Intoxicação aguda:
○ Sinais e sintomas:
■ Intoxicação leve pode não causar sintomas e, quando presente, os
sintomas da intoxicação por paracetamol grave são geralmentediscretos até ≥ 48h após a ingestão.
■ Os sintomas que ocorrem em 4 estágios (estágios da intoxicação aguda
por paracetamol) compreendem anorexia, náuseas, vômitos e dor
abdominal no quadrante superior.
■ Pode ocorrer insuficiência renal e pancreatite, ocasionalmente sem
insuficiência hepática.
■ Após > 5 dias, a hepatotoxicidade melhora ou progride para insuficiência
de múltiplos órgãos, a qual pode ser fatal.
h. OK Diagnóstico.
● Intoxicação aguda:
○ Suspeita:
■ Superdosagem de paracetamol deve ser considerada em todos os
pacientes com ingestão não acidental que possam ter tentado suicídio e
em crianças com ingestões porque as formulações que contém
paracetamol são frequentemente ingeridas e os casos de superdosagem
não são relatados.
■ Além disso, como o paracetamol também causa mínimos sintomas
durante as fases iniciais, é potencialmente letal, porém tratável, a
ingestão também deve ser considerada em todos os pacientes com
ingestões acidentais.
○ Níveis de paracetamol no soro:
■ Gravidade e probabilidade de hepatotoxicidade são previsíveis pela
quantidade ingerida ou, mais acuradamente, pelo nível sérico de
paracetamol.
○ Nomograma de Rumack-Matthew:
■ Utilizado quando se tem o tempo de ingestão.
● É usado para estimar a probabilidade de hepatotoxicidade;
● Se o tempo de ingestão aguda não for conhecido, o nomograma
não pode ser utilizado.
○ Laboratorial geral:
■ Laboratorial geral: hemograma, glicemia, eletrólitos; TGO, TGP,
TAP/TTPA, INR; Bilirrubinas total e frações; Função renal.
○ Deve-se solicitar provas de função hepática:
■ Os resultados de AST e ALT se correlacionam com o estágio da
intoxicação:
1. Níveis de AST > 1000 UI/L tem maior probabilidade de resultar de
intoxicação por paracetamol do que de hepatite crônica ou
doença hepática por álcool.
2. Se a toxicidade for grave, bilirrubina e INR estão elevados.
3. Pequenos aumentos das aminotransferases (p. ex., até 2 ou 3
vezes o limite normal superior) podem ocorrer em adultos que
tomam doses terapêuticas de paracetamol há dias ou semanas.
4. Estes aumentos parecem ser transitórios, geralmente
desaparecem ou diminuem (mesmo com o uso continuado do
paracetamol), costumam ser assintomáticos e provavelmente são
insignificantes.
● Prognóstico:
○ Com tratamento apropriado, a mortalidade é incomum.
○ Indicadores de prognóstico reservado após 24 a 48 h de ingestão da droga
incluem:
■ pH < 7,3 depois de adequada reanimação;
■ INR > 3;
■ Creatinina sérica > 2,6;
■ Encefalopatia hepática grau III (confusão e sonolência) ou grau IV
(estupor e coma);
■ Hipoglicemia;
■ Trombocitopenia;
○ OBS: a toxicidade aguda ao paracetamol não predispõe o paciente à cirrose.
● Intoxicação crônica:
○ AST, ALT e níveis séricos de paracetamol;
■ O nomograma de Rumack-Matthew não pode ser usado, mas a
probabilidade de hepatotoxicidade clinicamente significativa pode ser
avaliada por AST, ALT e níveis séricos de paracetamol.
○ Se os níveis de AST e ALT estiverem normais (< 50 UI/L) e o nível de
paracetamol for < 10 μg/mL, hepatotoxicidade significativa é improvável.
○ Se os níveis de AST e ALT estiverem normais, mas o nível de paracetamol
for ≥10 μg/mL, hepatotoxicidade significativa é possível;
○ Se os níveis de AST e ALT são mensurados novamente após 24 h.
■ Se os níveis estiverem normais, hepatotoxicidade significativa é
improvável;
■ Se os níveis estiverem altos, hepatotoxicidade significativa é assumida;
■ Se os níveis de AST e ALT estiverem normais, independente do nível de
paracetamol, admite-se hepatotoxicidade significativa.
i. OK Tratamento.
● Intoxicação aguda:
○ Carvão ativado
■ Administrado se o paracetamol provavelmente ainda permanecer no
trato gastrintestinal.
○ N-acetilcisteína oral ou IV
■ É um antídoto para intoxicação por acetaminofeno.
■ Este fármaco é precursor da glutationa, diminuindo a toxicidade do
paracetamol por elevar o depósito de glutationa hepática e também,
possivelmente, por outros mecanismos.
■ Ela ajuda a prevenir a hepatoxicidade desativando o metabólito tóxico
NAPQI do paracetamol antes que cause dano às células hepáticas.
● No entanto, ela não reverte o dano já causado às células
hepáticas.
■ Na intoxicação aguda, N-acetilcisteína é recomendada se a
hepatotoxicidade for provavelmente baseada na dose do paracetamol
ou em seu nível sérico.
■ O fármaco é mais eficaz se introduzida em 8 h após a ingestão do
paracetamol.
■ Após 24 h, o benefício do antídoto é questionável, mas deve ser
administrado.
■ Se o grau de toxicidade for incerto, a N-acetilcisteína deve ser
administrada até a toxicidade ser descartada.
■ A n-acetilcisteína é igualmente eficaz se for dada por via oral ou IV.
● A terapia IV é feita por infusão contínua.
● Uma dose de impacto de 150 mg/kg, em 200 mL de 5% D/W, dada
por 15 minutos, é seguida por doses de manutenção de 50
mg/kg, em 500 mL de 5% D/W, dados a cada 4 h, depois 100
mg/kg, em 1.000 mL de 5% D/W, dados por 16 h.
● Em crianças, a dose deve ser ajustada para diminuir o volume
total do líquido descartado; a consulta a um centro de controle é
recomendada. A dose de impacto da n-acetilcisteína por via oral é
de 140 mg/kg. Esta dose é seguida por 17 doses adicionais de 70
mg/kg, a cada 4 h.
● O gosto da n-acetilcisteína não é agradável; ela é administrada
diluída 1:4 em bebida carbonada ou suco de fruta, podendo
ainda causar vômitos. Se estes ocorrerem, pode-se utilizar
antiemético; se os vômitos ocorrerem após 1 h da ingestão do
fármaco, é necessário repetir a dose. No entanto, o vômito pode
ser prolongado e pode limitar o uso oral.
● Reações alérgicas não são comuns, mas ocorreram com uso oral
e IV.
○ A insuficiência hepática é tratada com medidas de suporte.
■ Nos casos de insuficiência hepática fulminante, o transplante de fígado é
indicado.
● Intoxicação crônica:
○ Às vezes, n-acetilcisteína:
■ O papel da n-acetilcisteína no tratamento da intoxicação crônica por
paracetamol ou na presença de hepatotoxicidade aguda estabelecida
não está esclarecido.
■ Teoricamente, o antídoto pode ter benefícios se dado > 24 h após a
ingestão se paracetamol residual (não metabolizado) estiver presente.
■ A seguinte abordagem não se mostrou eficaz, mas pode ser usada:
● Se a hepatotoxicidade for possível (se níveis de AST e ALT
estiverem normais e nível de paracetamol ainda estiver elevado),
140 mg/kg de n-acetilcisteína é dada VO, dose de impacto e 70
mg/kg VO, a cada 4 h pelas primeiras 24 h.
● Se os níveis repetidos de AST e ALT (após 24 h) estiverem
normais, n-acetilcisteína deve ser suspensa; se os níveis repetidos
forem altos, devem ser mensurados diariamente e a
n-acetilcisteína é continuada até que os níveis estejam normais.
● Se a hepatotoxicidade for provável (especialmente com AST e ALT
iniciais altos), uma série total de n-acetilcisteína é administrada.
● Os fatores prognósticos são similares àqueles da intoxicação aguda por
acetaminofen.
4. OK Sobre os AINES:
a. OK Mecanismo de ação.
● https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788595025271/cfi/338!/4/4@0.00:44.1
● Via do ácido aracdônico:
○ Quando um estresse ou trauma atinge um tecido do organismo, este responde
com uma série de reações.
○ A parede celular é formada por uma camada lipídica contendo, dentre outros
lipídeos, fosfolipídeos e ácidos graxos.
■ O ácido araquidônico é um dos ácidos graxos que formam as
membranas celulares.
○ No momento da lesão, uma pequena parte dos fosfolipídeos constituintes da
membrana celular se desprende dela, bem como o ácido araquidônico por
meio da ação da enzima fosfolipase A2 (PLA2).
○ A partir daí, o ácido araquidônico pode ser oxidado pela enzima COX,
originando as prostaglandinas e os tromboxanos.
○ Primeiramente são formadas a prostaglandina G2 (PGG2) e, a partir dela, a
prostaglandina H2 (PGH2).
■ É muito importante identificar os diferentes tipos de prostaglandinas,
pois elas têm ações fisiológicas no organismo.
○ A partir da PGH2, podem ser produzidas outras quatro prostaglandinas:
■ prostaglandina D2 (PGD2), prostaglandina E2(PGE2), prostaglandina F2
(PGF2) e prostaglandina I2 (PGI2 ou prostaciclina).
■ As outras prostaglandinas que não são produzidas a partir do ácido
araquidônico são derivadas do ácido eicosatrienóico (DGLA) e do ácido
eicosapentaenoico (EPA), porém, a síntese também depende da COX.
○ Ações fisiológicas das prostaglandinas:
■ Produção de muco estomacal:
● O ácido clorídrico é um ácido forte e pode causar lesões e úlceras
pépticas.
● O muco presente no estômago protege a mucosa desses
possíveis danos que podem ser causados pelo ácido.
● O muco protetor é produzido pelas células estomacais em
resposta às prostaglandinas (PGE2 e prostaciclina PGI2), que são
produzidas pela COX1 e pela COX2, respectivamente.
■ Coagulação sanguínea:
● O tromboxano A2 é um importante indutor da coagulação
sanguínea (o tromboxano A2 é produzido pela ação da enzima
tromboxano sintase sobre a prostaglandina PGH2) e a
prostaciclina PGI2 (produzida a partir da PGH2 por meio da ação
da enzima prostaciclina sintase) tem ação anticoagulante,
exercendo, desta forma, um equilíbrio para que o sangue não
coagule.
■ Renal:
● As prostaciclinas (PGI2) têm uma ação muito importante nos rins,
principalmente em pessoas com acometimento renal, como
idosos (mesmo que saudáveis) e pessoas com insuficiência renal.
● Maior produção de prostaciclinas é necessária na arteríola
aferente renal, pois é preciso maior vasodilatação para
manutenção da taxa de filtração glomerular, de modo que os rins
sejam minimamente acometidos e possam funcionar.
■ Contração uterina:
● Na gestação ocorre o aumento da concentração de PGF2
(resultado da ação da PGF2 α-redutase sobre a PGH2), resultando
na contração endometrial e, por fim, na expulsão do feto.
■ Broncoconstrição:
● Resultado da ação da PGF2 (resultado da ação da PGF2
α-redutase sobre a PGH2).
● Para que um medicamento seja considerado um AINE ele necessariamente precisa ter
efeitos: antipirético, analgésico e anti-inflamatório.
● COX:
○ A COX1 é uma enzima presente em todo o organismo e atua em atividades de
manutenção da homeostasia vascular, manutenção do fluxo sanguíneo renal e
gastrointestinal, função renal e proliferação da mucosa intestinal.
○ Já a COX2 está presente em apenas alguns tecidos, têm funções inflamatórias,
na transdução e nos estímulos dolorosos na medula espinhal, adaptação renal,
ovulação, placentação e contrações uterinas.
■ Inclusive nas plaquetas.
■ Comunicação placentária com o feto → antiinf: inibe e diminui a
vascularização para o feto.
● AINES:
○ Os anti-inflamatórios não seletivos de COX e os seletivos de COX-2 agem
inibindo a ação dessa enzima, fazendo com que o produto final dessa cascata
bioquímica do ácido araquidônico, as prostaglandinas e os tromboxanos
tenham sua produção diminuída.
○ Os chamados AINEs tradicionais inibem tanto a COX1 quanto a COX2 em
diferentes graus.
● https://www.sbahq.org/resources/pdf/atotw/405.pdf
● Os AINEs funcionam por meio da inibição da função da enzima ciclooxigenase (COX) e,
assim, reduzem a produção de prostaglandinas.
○ A aspirina é um inibidor irreversível da COX; os AINEs restantes funcionam de
maneira reversível.
https://www.sbahq.org/resources/pdf/atotw/405.pdf
● Fosfolipídios de membrana são inicialmente convertidos em ácido araquidônico pela
fosfolipase A2, como resultado de inflamação e dano tecidual.
● O ácido araquidônico é então convertido em prostaglandinas através da via da COX ou
alternativamente convertido em leucotrienos pela enzima lipoxigenase.
● O tipo de prostaglandina produzida depende do tecido específico:
● Tipos de COX:
○ A COX existe em 3 isoformas: COX-1, COX-2, e COX-3. A
○ COX-1:
■ É chamada de forma constitutiva;
■ Está presente em tecidos normais e é responsável pela produção de
prostaglandinas, que são vitais para processos fisiológicos normais:
● Ex. manutenção do fluxo sanguíneo renal, a proteção da mucosa
gástrica e a adesividade das plaquetas.
○ COX-2:
■ Está ausente na maioria dos tecidos, exceto no cérebro, útero, rins e
próstata.
■ É induzível e os níveis são super regulados por dano e lesão tecidual.
■ A produção da prostaglandina E2 e prostaglandina F2a resulta em
sensibilização de fibras nervosas nociceptivas a estímulos dolorosos
após lesão tecidual.
■ Os AINEs causam uma redução em sua síntese e, portanto, promovem
analgesia.
○ COX-3:
■ É encontrada dentro do sistema nervoso central, e acredita-se que seja
o local de ação do paracetamol;
■ A natureza exata da isoenzima não está clara atualmente.
● Mecanismo da febre:
As substâncias que causam febre denominam-se pirógenos. Estes podem ser
provenientes do interior ou do exterior do corpo. Os micro-organismos e as
substâncias que eles produzem (como as toxinas) são exemplos de pirógenos
formados no exterior do corpo. Os pirógenos formados dentro do corpo são
geralmente produzidos pelos monócitos e macrófagos. Os pirógenos de fora do corpo
podem causar febre ao estimular o corpo a liberar seus próprios pirógenos ou afetando
diretamente a área do cérebro que controla a temperatura.
○ A febre como agente da resposta imune:
- acelera a quimiotaxia de neutrófilos e causa maior secreção de substâncias
antibacterianas;
- maior produção de interferons antivirais e antitumorais;
- estimula a resposta por macrófagos e células TCD4+ [inibição TCD8+ e NK];
- menor disponibilidade de Fe, restringindo o consumo bacteriano;
- ocorre pela ação de citocinas no Centro Termorregulador hipotalâmico;
- causa a elevação do “termostato”: ativa mecanismos para a produção e conservação de calor
[tremores, vasoconstrição periférica e aumento do metabolismo basal].
- especialmente em neonatos, há o aumento da produção de calor pelo tecido adiposo
marrom.
● Analgesia:
○ A eficácia dos AINEs para o tratamento de condições dolorosas é bem
conhecida. Geralmente são usados como parte de uma abordagem multimodal
à analgesia.
○ Para melhores resultados, devem ser prescritos regularmente junto com
paracetamol; também devem ser prescritos em duração mínima, para evitar
efeitos colaterais.
● Características dos AINES:
○ Uma ampla gama de AINEs está disponível com diferentes graus de inibição de
COX-1 e COX-2. O grau de inibição de cada isoenzima determina seu perfil de
efeitos colaterais.
○ Os AINEs têm alta biodisponibilidade devido a um limitado metabolismo
hepático de primeira passagem.
○ São moléculas altamente ligadas a proteínas e, como resultado, podem
deslocar outras medicações ligadas a proteínas, levando a concentrações mais
altas de medicamento livre e maior risco de eventos adversos (p. ex.:
deslocamento de varfarina da albumina, levando a maior risco de
sangramento).
○ A biotransformação é, em grande parte, hepática, com metabólitos excretados
na urina.
https://www.sanarsaude.com/portal/carreiras/artigos-noticias/aines-tudo-que-voce-precisa-saber
● Farmacocinética:
● https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788580555974/cfi/638!/4/4@0.00:26.4
○ A maior parte desses fármacos é bem absorvida, e sua biodisponibilidade não é
consideravelmente modificada pela presença de alimento.
○ Os AINEs são, em sua maioria, altamente metabolizados, alguns pelos
mecanismos de fase I, seguida de fase II, e outros por glicuronidação direta
(fase II) apenas.
○ O metabolismo dos AINEs ocorre, em grande parte, pelas famílias CYP3A ou
CYP2C das enzimas P450 do fígado (ver Capítulo 4).
○ Embora a excreção renal seja a via mais importante de eliminação final, quase
todos os AINEs sofrem graus variáveis de excreção biliar e reabsorção
(circulação êntero-hepática).
○ A maioria dos AINEs liga-se altamente às proteínas (cerca de 98%), em geral à
albumina.
○ Em sua maior parte, os AINEs (p. ex., ibuprofeno, cetoprofeno) consistem em
misturas racêmicas, ao passo que um deles, o naproxeno, é apresentado como
enantiômero individual, e alguns não possuem centro quiral (p. ex.,
diclofenaco).
■ Em Química, uma mistura racêmica ou mistura racêmica é uma mistura
em quantidades iguais de dois enantiômeros de uma molécula quiral,cuja atividade ótica não desvia o plano da luz polarizada nem para a
esquerda, nem para a direita. É, portanto uma mistura de 50% do
enantiômero levógiro e 50% do dextrogiro.
○ Todos os AINEs podem ser encontrados no líquido sinovial após administração
repetida.
○ Os fármacos com meias-vidas curtas permanecem nas articulações por mais
tempo do que o previsto por suas meias-vidas, já os fármacos com meias-vidas
mais longas desaparecem do líquido sinovial em uma taxa proporcional às suas
meias-vidas
● Farmacodinâmica e efeitos colaterais:
○ TGI:
■ As prostaciclinas têm vários efeitos gástricos protetores; elas reduzem a
quantidade de ácido estomacal produzido e mantêm uma camada de
mucosa protetora, aumentando a produção de mucosa e melhorando o
fluxo sanguíneo local.
■ Os efeitos colaterais podem variar desde leve dispepsia até hemorragia
maciça causada por úlcera gástrica perfurada, como resultado de
inibição da produção de prostaciclina.
■ Vale notar que os efeitos colaterais gastrintestinais não se resumem
apenas ao estômago.
■ A irritação gástrica também pode ser causada por irritação direta dos
próprios medicamentos.
■ Embora os inibidores de COX-2 sejam mais específicos para a enzima
COX-2, alguns ainda retêm certa inibição de COX-1, causando risco de
sangramento gastrintestinal, embora menos que AINEs não-específicos.
○ Renais:
■ Sob condições fisiológicas normais, a prostaciclina e o óxido nítrico
levam ao relaxamento do músculo liso no endotélio vascular e, portanto,
à vasodilatação.
■ As prostaciclinas desempenham papel essencial na regulação do tônus
arterial aferente e eferente no glomérulo, conhecido por desempenhar
um papel vital na preservação da função renal em estados
hipovolêmicos.
● Portanto, leva à vasoconstrição da artéria aferente e eferente
renal.
■ A inibição de produção de prostaciclinas pode levar a uma taxa menor
de filtração glomerular, retenção de sal e água, e lesão renal aguda.
■ Esses mecanismos são particularmente importantes em pacientes com
hipovolemia e insuficiência cardíaca crônica que sejam sensíveis a
mudanças na pressão de perfusão renal.
○ Respiratórios:
■ Até 10% dos pacientes com asma têm doença exacerbada pelos AINEs.
■ Um mecanismo de ação proposto é que a inibição do metabolismo do
ácido araquidônico pela COX leve ao aumento na produção de
leucotrienos. Os leucotrienos têm ações broncoconstritoras diretas.
○ Cardiovascular:
■ Inibidores específicos de COX-2 ou ‘coxibes’ foram introduzidos no
mercado para evitar os efeitos colaterais comuns e graves sobre o trato
gastrintestinal alto pela inibição da COX-1 por AINEs não-específicos.
■ Contudo, as preocupações acerca de sua segurança cardiovascular
limitaram seu uso disseminado.
● Há um aumento dependente da dose no risco de eventos
trombóticos, tanto cardíacos quanto cerebrais.
■ O risco é mais alto em pacientes com doença cardiovascular
preexistente, e, portanto, o uso de inibidores de COX-2 é contraindicado
para pacientes com insuficiência cardíaca, doença cardíaca isquêmica, e
doença vascular periférica e cerebrovascular.
○ Hematológico:
■ Em plaquetas, a COX metaboliza o ácido araquidônico em tromboxano
A2, o que leva à maior adesividade de plaquetas e vasoconstrição.
■ Em contraste, no músculo liso vascular, forma-se a prostaciclina, que
causa vasodilatação e reduz agregação de plaquetas.
● A hemostasia resulta do equilíbrio delicado entre esses sistemas.
■ Assim, os AINEs levam à redução da função e adesividade das plaquetas,
e a um maior tempo de sangramento.
● A aspirina merece menção especial, pois inibe irreversivelmente a
COX de plaquetas. Como resultado, as plaquetas se tornam
ineficientes durante todo o seu ciclo de vida de 10 dias.
○ Cicatrização óssea:
■ Há um risco teórico de que os AINEs, em particular os inibidores de
COX-2, causem redução da taxa de cicatrização óssea e aumento da
incidência de não-consolidação de fraturas.
■ Após uma fratura, há maior produção de prostaglandinas como parte da
resposta inflamatória, o que aumenta o fluxo sanguíneo local.
■ Acredita-se que o bloqueio desse mecanismo seja prejudicial à
cicatrização dos ossos; contudo, atualmente, não há provas científicas de
alta qualidade para confirmar isso.
● Principais efeitos adversos:
○ Os efeitos colaterais costumam ser bastante semelhantes para todos os AINEs:
■ No sistema nervoso central: cefaleias, zumbido, tontura e, raramente,
meningite asséptica.
■ Cardiovasculares: retenção hídrica, hipertensão, edema e, raramente,
infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva (ICC).
■ Gastrintestinais: dor abdominal, dispepsia, náuseas, vômitos e,
raramente, úlceras ou sangramento.
■ Hematológicos: raramente, trombocitopenia, neutropenia ou até mesmo
anemia aplásica.
■ Hepáticos: provas de função hepáticas anormais e, raramente,
insuficiência hepática.
■ Pulmonares: asma.
■ Cutâneos: exantemas de todos os tipos, prurido.
■ Renais: insuficiência renal, falência renal, hiperpotassemia e proteinúria.
b. OK Principais medicamentos.
● https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788595025271/cfi/338!/4/4@0.00:44.1
- Inibidores seletivos compensam para tromboxano → maior risco de
tromboembolismo.
INIBIDORES NÃO SELETIVOS DE COX:
- Geralmente bloqueiam as duas isoformas da COX em diferentes graus e
reversivelmente.
- Todos os AINEs, com exceção de um, são ácidos orgânicos fracos; a exceção é a
nabumetona, um profármaco de cetona que é metabolizado ao fármaco ativo ácido.
● Salicilatos:
○ O AAS (Aspirina® ) é o mais antigo dos AINEs, sendo utilizado no tratamento de
dor leve a moderada, cefaléia (dores de cabeça), artralgia (dores nas
articulações) e mialgia (dores musculares).
○ Outra propriedade do AAS, em baixas dosagens, é o efeito antitrombótico (atua
inibindo a formação de coágulos no interior dos vasos sanguíneos), sendo
assim utilizado na prevenção e no manejo de infarto do miocárdio (IAM) e
acidente vascular cerebral (AVC).
○ Liga-se irreversivelmente → 5-7 dias até renovação das plaquetas.
● Derivados do ácido propiônico:
○ Ibuprofeno:
■ Analgésico relativamente potente, bastante utilizado para controle de
dor pulpar (dor de dente), artrite reumatoide (doença autoimune),
osteoartrite, dismenorreia primária (cólicas menstruais) e espondilite
anquilosante (inflamação sistêmica crônica que acomete principalmente
as articulações da coluna vertebral).
○ Naproxeno:
■ É 20 vezes mais potente que o AAS e tem uma meia-vida plasmática
longa (meia-vida é o tempo necessário para que a concentração
plasmática do fármaco diminua pela metade).
■ Ou seja, o naproxeno permanece por mais tempo no organismo,
aumentando assim o intervalo de dose do medicamento.
■ Também pode ser utilizado nos casos de tratamento de dismenorreia
primária, artrite reumatóide, gota e outras doenças
musculoesqueléticas.
○ Flurbiprofeno:
■ Pode ser utilizado para as mesmas indicações do naproxeno e do
ibuprofeno, além de poder ser utilizado topicamente (pele ou mucosa),
antes de cirurgias oculares para prevenção de miose (diminuição do
diâmetro da pupila).
● Derivados do ácido acético:
○ Ácidos indolacéticos: indometacina e sulindaco.
■ A indometacina é utilizada para fechamento do canal arterial
persistente em recém-nascidos, ao inibir as prostaglandinas
vasodilatadoras: prostaglandina E2 (PGE2) e prostaglandina I2 (PGI2).
■ O sulindaco é utilizado no manejo e no tratamento de doenças
inflamatórias agudas e crônicas. Tem níveis constantes na corrente
sanguínea, o que ajuda a ter uma reduzida ação indesejada no sistema
digestório, sendo bem menos irritante para o estômago que outros
AINEs (exceto os inibidores seletivos de COX2, que tem mínimos efeitos
gastrointestinais) (BRUNTON et al., 2006; DRUGBANK, [2018]).
○ Ácidos fenilacéticos: diclofenaco e cetorolaco.
■ O diclofenaco é um anti-inflamatório mais potente que a indometacina
e o naproxeno. Utilizado em dores nas costas, dor no ombro, artrite,
reumatismo, crises de úlcera, torções, distensões, pequenas lesões e
pós-cirurgia,pois tem a capacidade de penetrar na cápsula articular.
■ Também utilizado em inflamações das vias aéreas, inflamações
ginecológicas e também no período menstrual.
● Derivados do oxicam:
○ Piroxicam: é tão eficaz quanto o AAS, o naproxeno e o ibuprofeno no
tratamento da artrite reumatoide e a osteoartrite. Ele tem uma meia-vida longa,
proporcionando assim um tempo de ação maior.
○ Meloxicam: utilizado para aliviar os sintomas da artrite e da dismenorreia
primária, além de ser antitérmico e analgésico, especialmente onde há um
componente inflamatório.
● Derivados de fenamato:
○ Mefenamato e meclofenamato: têm menor atividade anti-inflamatória e são
mais tóxicos que o AAS, sendo assim menos utilizados. O mefenamato é
utilizado somente para controle da dismenorréia primária (cólicas menstruais) e
o meclofenamato é utilizado para artrite reumatoide e osteoartrite.
● Cetonas:
○ A nabumetona tem eficácia no tratamento da artrite reumatoide e da
osteoartrite e no tratamento de lesões de tecidos moles (tendões, músculos e
pele).
INIBIDORES DE COX-2
● Os inibidores seletivos de COX2 são derivados do ácido sulfônico, com seletividade 100
vezes maior para COX2 do que para COX1.
○ Muitos retirados do mercado por risco cardiovascular → tromboembolismo.
● Celecoxibe:
○ O celecoxibe é um medicamento AINE usado no tratamento da osteoartrite, da
artrite reumatoide, da dor aguda, da dismenorreia primária, dos sintomas
menstruais e para reduzir o número de pólipos no cólon e no reto em pacientes
com polipose adenomatosa familiar.
● Valdecoxibe:
○ O valdecoxibe é utilizado por suas atividades anti-inflamatória, analgésica e
antipirética no manejo da osteoartrite e no tratamento da disme-norreia ou da
dor aguda. Ao contrário do celecoxibe, o valdecoxibe não tem uma cadeia de
sulfonamida e não requer enzimas CYP450 (enzimas hepáticas) para o
metabolismo.
○ Risco aumentado de eventos cardiovasculares.
● Rofecoxibe:
○ O rofecoxibe é utilizado no tratamento da osteoartrite, da artrite reumatoide,
da dor aguda em adultos e da dismenorreia primária, bem como no tratamento
agudo de crises de enxaqueca com ou sem auras. Em 2004, o fabricante
voluntariamente retirou o rofecoxibe do mercado em razão das preocupações
com o aumento do risco de ataque cardíaco e derrame associado ao uso
prolongado de alta dosagem.
OUTROS AINES
● Nimesulida:
○ A nimesulida é um medicamento AINE relativamente seletivo para COX2, com
propriedades analgésica e antipirética.
○ Suas indicações aprovadas são o tratamento da dor aguda, o tratamento
sintomático da osteoartrite e o tratamento da dismenorreia primária em
adultos e adolescentes acima de 12 anos de idade.
○ Em razão das preocupações com o risco de hepatotoxicidade, a nimesulida foi
retirada do mercado em muitos países, porém, ainda continua sendo vendida
no Brasil.
○ Não é considerada uma boa alternativa para pacientes que pretendem deixar o
tratamento com coxibes, em razão do risco de eventos cardiovasculares e
cerebrovasculares
OBS: o meloxicam e a nimesulida inibem preferencialmente COX-2 a COX-1, em especial
quando administrados em doses terapêuticas mais baixas. Não são TÃO seletivos quanto os
coxibes, podendo ser considerado “preferencialmente seletivo”.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS DOS AINES
https://www.sanarsaude.com/portal/carreiras/artigos-noticias/aines-tudo-que-voce-precisa-saber
● Anti-hipertensivos:
○ AINES inibem a COX → inibição da prostaglandina → PGl2 inibida, perda da
vasodilatação renal → vasoconstrição da arteríola aferente renal → menor TFG
→ menos água filtrada + aumento da reabsorção de sódio → aumento da PA
● Anticoagulantes: ex. varfarina
○ AINEs têm um efeito de hipocoagulabilidade.
● Diuréticos:
○ Porque os AINEs reduzem o fluxo sanguíneo renal.
5. OK Como funciona o citocromo P-450.
● Geral:
○ São importantes para a biotransformação de endógenos (esteróides e lipídeos)
e exógenos (xenobióticos).
○ A CYP é uma família de isoenzimas que contém heme na maioria das células,
localizadas no fígado, rins, TGI, pele e pulmões.
○ Origem: se dá pela ligação do CO ao Fe2+ (ferro ferroso), que forma um
composto que tem picos de absorção à 450 nm.
○ Função: essas enzimas têm a capacidade de modificar diversos substratos.
Além disso, um fármaco individual pode ser substrato para mais de uma
isoenzima. A maioria das catalisações acontecem pela CYP3A4/5, CYP2D6,
CYP2C8/9 e CYP1A2.
■ As pessoas possuem quantidades diferentes dos tipos de citocromo.
https://www.sanarsaude.com/portal/carreiras/artigos-noticias/aines-tudo-que-voce-precisa-saber
○ Indução:
■ Alguns dos substratos de fármacos quimicamente dissimilares do
citocromo P450, com a administração repetida, induzem a expressão de
P450 pelo aumento da velocidade de sua síntese ou pela redução de sua
velocidade de degradação.
■ A indução resulta em metabolismo de substrato acelerado e, em geral,
em uma diminuição da ação farmacológica do indutor e, também, de
fármacos co administrados.
■ Contudo, no caso de fármacos transformados em metabólitos reativos, a
indução de enzimas pode exacerbar a toxicidade mediada por
metabólitos.
○ Inibição:
■ Ocorre mais comumente pela competição, sendo um importante
inibidor das enzimas responsáveis pela varfarina o omeprazol.
■ Fármacos que contêm imidazol, como cimetidina e cetoconazol, ligam-se
fortemente ao ferro do heme P450 e reduzem com efetividade o
metabolismo de substratos endógenos (p. ex., testosterona) ou de
outros fármacos coadministrados, por meio de inibição competitiva.
■ Antibióticos macrolídeos, como troleandomicina, eritromicina e seus
derivados, aparentam ser metabolizados por CYP3A a metabólitos que
fazem complexo com o heme do ferro do citocromo P450 e o tornam
cataliticamente inativo.
■ (Inibidores suicidas) alguns substratos inibem de modo irreversível o
P450 por meio de interação covalente de um intermediário reativo
gerado de forma metabólica, que pode reagir com a apoproteína P450
ou com a metade heme, ou mesmo causar a fragmentação do heme e
modificar a apoproteína de forma irreversível.
● O antibiótico cloranfenicol é metabolizado por CYP2B1 de forma
que modifica a proteína P450 e, assim, também inativa a enzima.
○ Reações de fase I que não necessitam do sistema P-450: oxidação das aminas,
desidrogenação do álcool, esterases e hidrólise.
○ Muitas enzimas metabolizadoras de fármacos localizam-se nas membranas do
retículo endoplasmático lipofílico do fígado e de outros tecidos.
○ Quando são isoladas por homogeneização e fracionamento da célula, essas
membranas lamelares tornam-se vesículas chamadas de microssomos.
■ Os microssomos retêm a maioria das características morfológicas e
funcionais das membranas intactas, inclusive os aspectos de superfície
lisa e rugosa do retículo endoplasmático rugoso (salpicado de
ribossomos) e liso (sem ribossomos).
■ Enquanto os microssomos rugosos tendem a ser dedicados à síntese
de proteínas, os lisos são ricos em enzimas responsáveis pelo
metabolismo oxidativo de fármacos.
■ Em particular, contêm a importante classe de enzimas conhecidas como
oxidases de função mista (MFO) ou monoxigenases.
● A atividade dessas enzimas requer tanto um agente redutor
(fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida e adenina [NADPH])
como oxigênio molecular; em uma reação típica, uma molécula
de oxigênio é consumida (reduzida) por molécula de substrato,
com um átomo de oxigênio aparecendo no produto e o outro na
forma de água.
● Nesse processo de oxidação-redução, duas enzimas
microssomais desempenham um papel-chave.
○ A primeira dessas é uma flavoproteína, a
NADPH-citocromo P450 oxidorredutase (POR).
○ A segunda enzima microssômica é uma hemo-proteína
chamada de citocromo P450, que serve como oxidase
terminal. De fato, a membrana microssômica abriga
múltiplas formas dessa hemoproteína, e essa
multiplicidade é aumentada pela administração repetida
ou exposição a produtos químicos exógenos.
● O nome citocromo P450 (abreviado como P450 ou CYP) deriva
das propriedades espectrais dessa hemoproteína.