Mecanismos de Virulência

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Microbiologia Médica: Patogênese das Infecções Bacterianas – Mecanismos de Virulência
 A partir desta aula, será possível compreender os motivos pelos quais dois pacientes distintos, infectados pelo mesmo tipo de Microorganismo/Agente Etiológico, podem cursar quadros de desenvolvimento da mesma doença com graus de gravidade significativamente diferentes, pois esta aula irá tratar sobre Patogênese das Infecções Bacterianas e os Fatores de Virulência da Bactéria.
 A Patogênese pode ser definida como a Iniciação do Processo Patológico/Infeccicoso e os Mecanismos que resultam no desenvolvimento dos Sinais e Sintomas característicos da doença. Apesar de a aula focar na Patogênese Bacteriana, é importante ressaltar que também existe a Patogênese Viral e a Patogênese Fúngica.
 Muitas vezes os indivíduos são infectados por determinado organismo, mas não desenvolvem doença alguma. Neste caso, não ocorreu o fenômeno da Patogênese, mas sim uma Infecção Assintomática. Este tipo de Infecção é extremamente perigosa para a população, pois o Hospedeiro do Agente Etiológico não irá perceber que está infectado, e possivelmente irá transmitir o microorganismo para diversas outras pessoas que poderão acabar desenvolvendo, de fato, a doença.
 A Infectividade se refere apenas à capacidade de um Agente Infeccioso invadir o organismo dos hospedeiros, resultando na infecção dos indivíduos, independentemente de ser uma Infecção Sintomática ou Assintomática (Ex: Gripe e Sífilis – Alta infectividade; Fungos – Baixa infectividade).
 A Patogenicidade se refere apenas à capacidade de um Agente Infeccioso originar, de fato, a Patologia. Quanto maior for a proporção entre Indivíduos que Desenvolvem os Sintomas da Doença em relação ao Total de Indivíduos Infectados, maior será a Patogenicidade deste Agente Infeccioso. (Ex: Sarampo – 100% de Patogenicidade; Poliomelite – 1% de Patogenicidade).
 A Virulência se refere à capacidade de um Agente Infeccioso desenvolver casos graves da doença que já foi orginada e está em curso no Indivíduo. Pode-se dizer que a Virulência mede apenas a “Agressividade” do microorganismo. *Nas doenças de Alta Virulência o Sistema Imune encontra uma elevada dificuldade para combater os Fatores de Virulência do Agente Infeccioso, enquanto nas doenças de Baixa Virulência o Sistema Imune consegue combater facilmente os Fatores de Virulência da bactéria. (Ex: Raiva – Alta Virulência; Sarampo – Baixa Virulência).
 A Imunogenicidade se refere à capacidade de um Microorganismo induzir o Sistema Imune do Hospedeiro a produzir Anticorpos após um processo infeccioso. *Doenças causadas por Agentes Etiológicos de Baixa Imunogenicidade não possuem Vacina (Ex: Gonorréia). Por outro lado, Doenças causadas por Agentes Etiológicos de Alta Imunogenicidade possuem Vacinas (Ex: Rubéola, Catapora, Sarampo, Caxumba).
 Os Fatores Determinantes da Doença são a Cepa Bacteriana envolvida na Infecção, o Tamanho do Inóculo e os Fatores Característicos do Hospedeiro.
 A infecção causada por uma bacteria comum de determinada espécie (Ex: Staphylococcus aureus) pode resultar em uma doença muito mais branda do que a causada por uma cepa bacteriana resistente da mesma espécie (Ex: Staphylococcus aureus Resistente à Meticilina – MRSA). A Staphylococcus aureus Resistente à Meticilina (MRSA) pode ser considerada a espécie bacteriana mais resistente existe.
 O Tamanho do Inóculo se refere ao número mínimo de Bactérias que precisam infectar organismo para desenvolver a Patologia. (Ex: Para desenvolver Tuberculose, basta inalar três bactérias da espécie Mycobacterium tuberculosis). 
 Além dos fatores determinantes anteriormente citados, as características particulares do Hospedeiro também influenciam no processo de desenvolvimento da doença. (Ex: Produção de Células do Sistema Imune; Produção de Citocinas – TNF Alfa, Interleucinas, Interferon; Qualidade da Alimentação; Qualidade do Sono; Quantidade de estresse).
 As Principais formas de entrada dos Agentes Infecciosos no organismo humano são através da Ingestão, Inalação, Traumatismo, Procedimentos Cirúrgicos, Picadas de Artrópodos e Relação Sexual.
 As Barreiras Protetoras do organismo humano são a Pele Intacta, Muco (Produção de Lisozima), Epitélios Ciliados, Ambientes Ácidos e Secreções Antibacterianas (Ex: Secreções produzidas pela IgA inespecífica) 
 *A Bebida e o Cigarro comprometem a atividade de proteção desempenhada pelo Epitélio Ciliado.
 *O Fator de Virulência da Helicobacter pylori é a capacidade de sintetizar uma enzima que alcaliniza o ambiente do estômago, permitindo a sua sobrevivência neste Ambiente Ácido. Esta bactéria é capaz de causar Úlceras, Gastrite e até mesmo Câncer Estomacal.
 O Processo Infeccioso se inicia com a adesão da Bactéria aos Receptores do corpo do Hospedeiro. Em seguida o Agente Infeccioso invade determinado Tecido do Organismo. Após a Invasão, o Microorganismo pode se Disseminar pelo organismo através da Corrente Sanguínea em direção a outros Órgãos Alvos, causando Choque Séptico em alguns casos. 
 *Caso não exista afinidade entre a Bactéria e os Receptores de determinado segmento anatômico, a adesão não irá ocorrer, e o processo infeccioso não terá continuidade naquela região.
 *È importante observar que ao longo de todo o processo infeccioso o Sistema Imune do organismo tenta combater o Agente Etiológico da doença, que utiliza seus Fatores de Virulência para tentar “driblar” este sistema de defesa e dar continuidade á Infecção.
 O Fator de Virulência se refere a alguma Estrutura, Enzima ou Comportamento característico (Ex: Endósporo) de determinada bactéria, que ao interagir com as células do organismo é capaz de induzir os sintomas próprios da doença por ela causada. 
 Exemplos de Fatores de Virulência que compõe a estrutura da Bactéria são as Adesinas (Proteina F; Pili; Fimbrias; Ácido Lipoteicoico; Biofilme), estruturas que desempenham papeis de Adesão e de Colonização do organismo Hospedeiro. 
 *70% dos casos de Infecção Urinária são causados pela Escherichia coli, pois esta espécie possui Fatores de Virulência que permitem a sua Adesão (Pili) e Ascensão (Flagelos) no Trato Urinário.
 *O Ácido Lipoteicóico é produzido exclusivamente por Bactérias Gram-Positivas e desempenha papel de Adesão.
 *O Biofilme em alguns casos é responsável pelo surgimento de cárie dentária, pois ele desempenha o papel de realizar a adesão da Streptococcus mutans na superfície dos dentes, criando um ambiente propício para a fermentação e produção de substâncias bacterianas que comprometem o esmalte dos dentes. O Biofilme desta espécie é sintetizado a partir de monossacarídeos, portanto, pessoas que consomem muito açúcar possuem mais facilidade para desenvolver cáries. 
 Exemplos de Fatores de Virulência que desempenham o papel de propiciar que a Bactéria possa realizar a invasão do organismo são o Sistema de Secreção tipo III (Fator de Virulência que permite que Bactérias Gram-Negativas Invadam Enterócitos); Enzimas Degradativas (Ex: Hialuronidase - Degrada a matriz Extra-celular humana, composta de ácido hialurónico, facilitando a invasão dos tecidos); Coagulase (Enzima que induz a formação de coágulo sanguíneo ao redor do Agente Infeccioso, protegendo-o de Fármacos e do Sistema Imune)
 *Algumas das espécies que produzem a Hialuranidase são Staphylocuccus aureus, Streptococcus pyogenes, Clostridium Perfringes (Responsável pela Gangrena Gasosa).
 *Quando se diz que um paciente está passando por um quadro de Infecção por Coagulase-Positiva significa que este indivíduo foi infectado pela Staphylocuccus aureus.
 Existem alguns elementos da Parede Celular bacteriana que podem estimular o Sistema Imune do Hospedeiro. Algumas vezes a resposta do Sistema Imune ao estimulo bacteriano pode ser exacerbado, se tornandoo responsável pelos Sintomas de alguma doença. Neste caso, pode-se dizer que ocorreu um fenômeno de Imunopatogênese. 
 Na parede celular de algumas cepas de Bactérias Gram-Negativas existe um Fator de Virulência que é uma Endotoxina – LPS. A LPS estimula os Macrófagos a liberarem Citocinas (Ex: Interleucina 1), e induz a Coagulação Sanguinea Intravascular Disseminada. Isso causa o rompimento de capilares sanguíneos periféricos, causando manchas avermelhadas na pele.
 *Tanto a LPS das Bactérias Gram-Negativas, quanto a Peptideoglicana das Bactérias Gram-Positivas provocam a produção de Citocinas Mediadoras de Resposta Inflamatória.
 
 
 Uma das formas que o Sistema Imune encontra para evitar o desenvolvimento do processo infeccioso é o bloqueio da Adesão das bactérias, através da produção de Anticorpos voltados para combater as Adesinas.
 Existem Bactérias que possuem como Fator de Virulênica a capacidade de produzir Toxinas (Substâncias que provocam lesão direta ou disparam atividades biológicas destrutivas). As Toxinas podem ser Exotoxinas (Ex: Tetanosplasmina – Produzida pela Clostridium Tetani) ou Endotoxinas (Ex: LPS - Produzida por Algumas Cepas de Bacterias Gram-Negativas)
 
 As Exotoxinas são excretadas por Bactérias vivas, independentemente de serem Gram-Positivas ou Gram-Negativas. São instáveis, Altamente Imunogênicas e Altamente Tóxicas. São constituidas por Polipeptideos, Ligam-se a receptores específicos das células, e podem ser convertidos em antígenos não tóxicos/toxóides. Além disso, geralmente não causam febre e frequentemente são controlados por plasmídios. 
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 A Exotoxina pode ser dividida em duas Subunidades (A; B). A Subunidade A (Ativa) é a responsável por desempenhar o papel biológico/Metabólico da toxina. Por outro lado, a Subunidade B (Ligação) é responsável por se ligar aos receptores das células alvo e possibilitar a entrada da toxina nestas células.
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 Existem Diferentes tipos de exotoxinas:
#1 - Toxina Diftérica (Produzida pela Corynebacterium diphtheriae )
#2 - Toxinas Eritrogênicas (Produzida pela Streptococcus pyogenes): Lesam capilares sanguíneos próximos à pele e produzem Exantema.
#3- Toxina Botulínica (Produzida pela Clostridium botulinum) 
#4- Toxina Tetânica (Prduzida pela Clostridium tetani)
#5-Enterotoxina (Produzida pelo Víbrio cholera): Atua nas células epiteliais do intestino delgado produzindo diarréia intensa. 
 As Endotoxinas são excretadas apenas por Bactérias Gram-Negativas que tiveram a sua Parede Celular lisada. São estáveis, Pouco Imunogênicas e Moderadamente Tóxicas. São constituidas por Lipopolissacarídeos, não são convertidas em toxóides, Ligam-se a receptors CD14 de Macrófagos. Além disso, causam febre, inflamação e vasodilatação. São responsaveis por induzir a produção de citocinas de fase aguda, e tem a sintese dirigida por genes cromossômicos. 
 Bactérias que possuem Fatores de Virulência constituidos por Lipopollissacarideos são poucos Imunogenicas, dificultando a produção de Vacinas. Nestes casos, é administrada uma Vacina conjugada, em que se conjuga a estrutura de Lipopolissacarideo com uma proteina, para tentar aumentar a imunogenicidade da vacina em questão.
 
 Existe um Super Antígeno (TSST) que causa uma reação extremamente potente das células T do Sistema Imune, o que resulta em uma produção de Citocinas 20 vezes maior do que a ideal. Essa reação excessiva do Sistema imune pode levar até à Morte.
 Existem alguns Mecanismos de Defesa que as Bactérias possuem para tentar escapar da ação do Sistema Imunológico do Organismo Humano(Cápsula Antifagocítica, Bloqueio da Ação do Lisossomo, Variação Antigênica o reconhecimento, Síntese de Enzimas que lisam células Fagocíticas - IgA Protease, Isolamento do Local da Infecção)
 O organismo do Hospedeiro desenvolve algumas respostas em relação às infecções (Ex: Reação Inflamatória; Granuloma - Massa ou nódulo de tecido cronicamente inflamado, com focos circunscritos à maneira de grânulos ; Abscesso - Acúmulo de pus que se forma no interior dos tecidos do corpo)