Dor neuropática

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Laura Vieira Gomes de Oliveira – Medicina UNIFG 
A dor neuropática pode ser classificada em dois 
grupos: desencadeada por estímulos e 
independente de estímulos 
▪ Desencadeada por estímulos é 
caracterizada por sinais de hiperalgesia e 
alodinia que resultam de estimulação 
mecânica, térmica ou química 
▪ Dor independente de estímulos (dor 
espontânea) pode ser persistente ou 
paroxística e, em geral, é descrita como dor 
em queimação. 
A dor neuropática refere-se a dor causada por um 
grupo heterógeno de distúrbios clínicos muito 
variáveis quanto a etiologia e a manifestação 
clínica. Isso inclui os sinais e sintomas provocados 
por uma lesão primaria do SN periférico ou pela 
disfunção do SN central. 
Exemplos de causar da dor neuropática: 
▪ Mediada por mecanismos imunológicos → 
síndrome de Guillain-Barré 
▪ Infecciosa – Herpes Zoster 
▪ Metabólica – diabetes 
▪ Toxica – álcool 
▪ Traumática – amputação 
▪ Distúrbios de tecido conjuntivo – Lúpus 
Do ponto de vista fisiológico, a dor neuropática é 
causada por lesões, danos potenciais ou disfunção 
do sistema nervoso central ou periférico. As lesões 
do sistema nervoso causem déficits sensoriais 
(sintomas negativos – tato leve, vibratória, térmica 
e dor) e um percentual expressivo dos casos 
apresenta-se com vários tipos de dor e disestesias 
(sintomas positivos) 
Sensibilização periférica 
Após uma lesão/disfunção aos nervos periféricos 
(não necessariamente nas terminações, mas sim em 
algum lugar dos nervos periféricos), ocorre uma 
sucessão de eventos – como resultado do processo 
reparador – que acabam por alterar a sobremaneira 
a condução nervosa, induzindo a sensibilização 
periférica 
(1) Após a ocorrência da disfunção por alguma 
causa etiológica pontual, macrófagos 
ativados e células de Schawnn sintetizam 
mediadores inflamatórios, citocinas 
(interleucinas, fatores de necrose tumoral, 
interferon, fatores de transformação Beta, 
fatores de crescimentos) buscando uma 
regeneração nervosa. O fator de 
crescimento – em busca da regeneração – 
aumenta a síntese, transporte e conteúdo 
neuronal de neuropeptídeos algiogênicos 
(substância P e peptídeo relacionado ao 
gene da calcitocina) nas terminações 
nervosas. Essa escada de acontecimentos 
bioquímicos induz a sensibilização (baixa 
do limiar ou mais canais de cálcio – 
explicada nos próximos tópicos) dos 
receptores nociceptivos das fibras C, de 
modo que eles começam a responder a 
estímulos mecanismo e térmicos 
(hiperalgesia e alodinia mecânica e 
térmica), que normalmente não causam dor, 
ou até mesmo serem estimulados de forma 
totalmente espontânea (dor responsável 
pela sensação persistente de dor em 
queimação). 
Obs. a desnervação parcial leva a aumento relativo 
dos níveis de fator de crescimento nervoso (GNF) 
nas células intactas 
Obs. A dor espontânea pode produzir a 
sensibilização periférica nos axônios lesados e nos 
adjacentes íntegros. 
(2) A regeneração da membrana e dos 
constituintes axonais lesionados, modifica 
a permeabilidade das membranas e do 
número, distribuição e cinética dos canais 
iônicos de cálcio e sódio (principalmente as 
áreas de regeneração – por causa das células 
de Schwann – e nos gânglios sensitivos do 
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neurônio); dessa forma, ocorre uma 
excitabilidade aumentada e geração de 
maior número de potenciais e descargas 
espontâneas nas fibras lesionadas. 
Obs. As células de Scwann – muito presentes na 
regeneração das fibras nervosas por controlarem a 
expressão dos canais de sódio ao longo do axônio 
– sofrem, durante o processo, uma 
desdiferenciação, fazendo com que ocorram 
mudanças no processo de mielina nova e fatores de 
crescimento, provocando, também, efeitos nos 
neurônios lesados e nos vizinhos intactos. 
(3) Correntes efáticas são geradas pelas fibras 
degeneradas (fator de crescimento + células 
de Schwann) e em neuromas de amputação 
(neuroma é o tecido que foi seccionado na 
amputação, inflamar – essa inflamação é 
composta pela deposito de células e fibras 
nervosas na extremidade do nervo que 
estava naquele membro usualmente) 
induzindo a despolarização em células 
vizinhas, ou seja, provoca excitação 
cruzada que envolve mais do que as usuais 
fibras da nocicepção, mas fibras 
mielinizadas grossas do tipo A, por 
exemplo, que contribui para fenômenos 
como a alodinia e hiperpatia. 
Obs. o neuroma faz parte de um mecanismo 
periférico de dor desencadeado por estímulos 
(hiperalgesia). Ele é uma massa emaranhada de 
tecidos nervosos em regeneração embutida na 
cicatriz e nos tecidos conjuntivos da área de um 
nervo lesionado. Ele é uma área sensível a 
estímulos mecânicos. Eles acumulam ou expõe 
canais iônicos (como o de sódio) e receptores 
fisiológicos e patológicos que colaboram com a 
hiperexcitabilidade e atividade ectópica 
(4) Ao afastar-se da periferia e aproximar da 
medula (corno posterior) e do centro 
nervoso, também são notadas mudanças 
que sensibilizam ainda mais a resposta 
periférica – os gânglios sensitivos 
respondem a lesão do nervo periférico com 
mudanças anatômicas e fisiológicas, sendo, 
dessa forma, um adicional de potenciais 
anormais iniciados na periferia 
▪ Por exemplo, possa ser que ocorra 
um contato anormal entre duas vias 
diferentes que passam mensagens 
diferentes, como estruturas do 
sistema nervoso simpático entrarem 
em contato com estruturas do 
sistema nervoso sensitivo somático 
(que é o normal da dor). Tal contato 
anormal, faz com que a ativação do 
sistema nervoso simpático seja 
capaz de provocar dor intensa (uma 
vez que, sua despolarização, a nível 
de gânglios, vai despolarizar a via 
da dor) pela inervação inusitada. 
Um exemplo é a Síndrome da dor 
complexa regional. 
▪ Outro exemplo é o aumento local da 
síntese das proteínas que constituem 
canais iônicos e receptores, 
sensibilizando ainda mais a resposta 
que chega das fibras anormais 
lesionados e normais que foram 
sensibilizadas pelo conteúdo 
extracelular. 
(5) Como citado acima, a estrutura do corno 
posterior da medula é bastante afetada – 
ocorre modificações, ainda, de 
desorganização sináptica, ampliação da 
distribuição espacial das terminações 
aferentes intactas nos locais que ainda não 
possuem fibras aferentes para entrar na 
medula (isto ocorre devido ao brotamento 
de novas terminações, principalmente do 
tipo Abeta). Contudo, em consequência do 
brotamento, aumenta os campos receptivos 
da informação que vem chegando as fibras 
periféricas e, com isso, a passagem dos 
estímulos inócuos gerados na periferia, 
gerando a alodinia. Ao adentrar o corno 
posterior, as projeções aferentes são 
alteradas (lembrar que agora possui ainda 
mais fibras rápidas que levaram a 
informação de dor que iniciou nas fibras 
periferias lesionadas), pervertendo a 
informação sensitiva, ou seja, unidades que 
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normalmente só reagiriam a estímulos 
nociceptivos passam a reagir a estímulos de 
baixa intensidade. 
Obs. Somada a essa situação desastrosa, ocorre a 
diminuição do GABA (via descente 
comprometida), que é um neurotransmissor 
inibitório no corno dorsal, com elevação do cálcio 
intracelular, promovendo a ativação de 
mecanismos sensibilizadores. Assim como 
aumento de receptores de receptores de citocina e 
substância P. 
(6) Passando agora para o nível central. A 
indução é feita, primeiramente, pelo disparo 
de fibras C (normais da via nociceptiva) que 
se projetam nas camadas do corno 
posterior, produzindo potenciais excitatório 
pós-sinápticos (segundo neurônio e via 
neoespinotalámica) lentos que duram 20 
segundos ou mais; contudo, a excitação 
aferente repetitiva dessas fibras causa 
somação temporal desses potenciais lentos, 
induzindo o fenômeno wind up nos 
neurônios centrais. Esse fenômenoé 
caracterizado por uma forma de 
plasticidade de curta duração dos neurônios 
do corno dorsal da medula; nele, o potencial 
de ação de alguns neurônios aumenta 
(ocorre com o segundo neurônio da via após 
estimulação repetitiva). 
(7) Somado a essa alta atividade dos neurônios 
do corno dorsal da medula, tem a 
hipoatividade das unidades inibitórias 
(como o GABA) e do sistema supressor 
suprasegmentar dependente de 
monoaminas. Esta é uma via de origem no 
tronco, principalmente na substância 
cinzenta periaquedutal no mesencéfalo 
(sendo essa região de grande integração 
nociceptiva por receber aferência de várias 
áreas relacionadas a dor). As vias 
descendentes originadas na região 
periarquedutal se projetam na formação 
reticular bulbar ventral rostromedial que, 
por sua vez, se projeta largamente no corno 
posterior da medula, onde exerce atividade 
inibitória dos aferentes do trato 
espinotalâmico e ativa os sistemas 
inibitórios GABA. Esta atividade está 
comprometida e influência na gênese da dor 
neuropática. 
(8) Acredita-se que componentes genéticos 
possam predispor o ser a ter uma lesão 
periférica, explicando a diferentes 
suscetibilidades em desenvolver neuralgia 
pós-herpética após uma crise de herpes 
zoster. 
Sensibilização central 
Na grande maioria dos casos, a lesão do sistema 
nervoso central é causa por uma neuropatia que se 
desenvolve na medula espinhal; é o caso em 60% a 
70% dos indivíduos afetados, sendo que em um 
terço é intensa. 
É atribuída a alta atividade neuronal em certos 
segmentos da medula e à modificação do padrão de 
chegada de estímulos sensitivos ao tálamo. 
Quando ocorre uma lesão transversal na medula, na 
área do corno posterior, ocorre uma expansão dos 
campos receptivos e uma alta atividade neuronal 
dos neurônios justapostos a esta área. Muitas vezes, 
a estimulação de centros superiores reduz a alta 
atividade dos neurônios situados no corno posterior 
da medula e, por esta causa, a lesão nas vias 
inibitórias descendentes é uma das causas 
principais da expansão dos campos receptivos dos 
neurônios em certo segmento medular. 
Além destas alterações segmentares a nível 
medular + possível lesão nas vias inibitórias 
descendentes; sugere-se alterações a nível 
talâmico, sendo estas alterações um incremento a 
atividade neuronal, uma vez que ocorre uma ação 
excitatória mediada por aspartato e glutamato nos 
receptores de NMDA situados nas áreas sem 
aferencia no núcleo ventral posterior (área com 
axônios da via neoespinotalamica) 
Obs. o aumento da atividade do glutamato nos 
receptores de NMDA que, tanto na sensibilização 
periférica quanto central, ajudam a não inibir a 
informação da dor que chega ao centro nervoso 
Laura Vieira Gomes de Oliveira – Medicina UNIFG 
As lesões encefálicas relacionadas a dor 
neuropática variam muito conforme a sua 
localização e dimensão; contudo, o 
comprometimento espino-talâmico-cortical é uma 
condição quase necessária para o seu aparecimento. 
A causa encefálica mais comum na dor central é o 
AVC e se desenvolve em cerca de 8% dos pacientes 
(11% acima daqueles com 80 anos). As disestesias 
são o sintoma mais comum, geralmente em 
queimação contínua ou não, constrição, aperto e 
caracterizadas por um retardo de aparecimento 
após um estímulo ser aplicado (diferente da dor de 
lesões periféricas em que a resposta a um estímulo 
é imediata). 
Do ponto de vista fisiopatológico, a região ventral 
posterior do tálamo (conhecido por ser o centro 
integrador principal somatossensitivo) constitui a 
estrutura com disfunção mais importante nos casos 
de dor central por neuropatia; até mesmo naqueles 
casos quando a lesão é extratalâmica. Alguns 
autores sugerem que até mesmo a expressão de 
canais de sódio seja modificada no tálamo, após 
lesão que faça com boa parte de suas fibras 
aferentes sumam. 
A deaferentação (interrupção de vias aferentes) 
parece exercer o papel mais importante da gênese 
da dor central encefálica. Dessa forma, a lesão 
causada na via neoespinotalamica (ou seja, a 
deaferentação das fibras dessa via) teria como 
resultado a liberação das vias 
reticuloespinotalâmicas que são relacionadas as 
reações de alerta, despertar e aspectos 
psicocomportamentais da experiência dolorosa. 
Um outro fato a se ter em mente é que as lesões no 
sistema nervoso central podem alterara 
mecanismos excitatórios e inibitórios à distância do 
local da lesão, sendo que o glutamato participa 
ativamente na transmissão de informações 
nociceptivas no SNC. 
Dessa forma, a dor central encefálica seria, um 
produto do desequilíbrio entre a atividade 
glutamatergica no núcleo ventral posterior – para 
onde convergem as aferencias somatossensitivas e 
as unidades gabaérgicas intratalâmicas e 
corticotalâmicas. 
FONTE: dor neuropática – instituto SimbiDor, 
Antônio Cézar, doutor em neurologia pela FMUSP 
A nível molecular, entende-se que a sensibilização 
central ocorre quando os aminoácidos excitatórios 
(glutamato e aspartato) e a substância P ligam-se 
aos receptores localizados nos neurônios de 
transmissão do corno dorsal da medula (de segunda 
ordem – não são periféricos). 
A perda dos controles inibitórios que se projetam 
para as camadas superficiais do corno dorsal da 
medula espinhal é outra alteração central que 
contribui para o surgimento do processo de 
sensibilização central de alodinia. Isso ocorre 
quando os interneurônios inibitórios segmentares 
têm suas funções deprimidas. Como essa inibição 
normalmente funciona como um “portão” espinhal 
para as informações sensoriais, a inibição 
deprimida aumenta as chances de que os neurônios 
do corno dorsal disparem espontaneamente ou com 
mais vigor aos estímulos aferentes primários. 
Diagnostico 
Atualmente, a abordagem diagnostica da dor 
neuropática utiliza sistemas de classificação 
antiquados baseados na etiologia da dor e em sua 
distribuição anatomia. Contudo, por várias razoes, 
essa não é a abordagem ideal. 
1. A maioria dos estados patológicos 
neuropáticos está associada a mais de um 
mecanismo desencadeante da dor e esses 
mecanismos podem mudar com o tempo 
2. Síndromes diferentes podem causar dor 
neuropática pelos mesmos mecanismos 
O atendimento médico para diagnosticar uma dor 
neuropática deve seguir os seguintes passos: 
escalas multidimensionais e exame neurológico. 
Sendo as escalas multidimensionais importantes 
para definir sintomas, intensidade da dor e 
diferenciar dor neuropática de não-neuropática. 
Laura Vieira Gomes de Oliveira – Medicina UNIFG 
As escalas utilizadas são: Escala de Dor 
Neuropática (EDN) e Inventario de Sintomas de 
Dor Neuropática (ISDN) 
▪ EDN – consiste em 10 itens. 7/10 
caracterizam a dor, 1/10 descreve em 
qualidade temporal, 1/10 aspecto geral 
desagradável da dor e o último item indica 
a intensidade da dor profunda e superficial 
▪ ISDN – avalia os diferentes sintomas (10 
itens) e a duração (2 itens). 
Ademais, exames complementares podem ser 
utilizados para a confirmação do diagnostico 
etiológico, como: eletroneuromiografia, 
ressonância magnética, teste sensitivo quantitativo, 
estudo de potenciais evocados e biopsia do nervo 
Tratamento 
A dor neuropática pode não responder tão bem aos 
opioides ou aos AINES. Ela pode ser tratada mais 
eficazmente por fármacos que estabilizam ou 
modulam a função do sistema nervoso central (por 
exemplo, fármacos indicados para epilepsia ou 
depressão) ou agentes antiarrítmicos (como os 
bloqueadores dos canais de sódio) 
O tratamento pode ser farmacológico ou não (apoio 
de equipe multidisciplinar) 
No tratamento farmacológico, a melhor abordagem 
clínica segue a observação empírica (por meio do 
teste dos sentidos) e determinação dos mecanismos 
potenciais da lesão neuropática (ou seja, quais 
locais são os alvos de destruição). Além disso, 
importante aliaros mecanismos de ação dos 
fármacos escolhidos com os mecanismos 
patológicos potenciais da dor e etiologia. 
Normalmente é utilizada a polifarmácia tendo-se 
duas classes principais de medicamentos: agentes 
profiláticos para controle da dor e outros sintomas 
e fármacos supressores para aliviar os episódios de 
agravamento da dor ou outros sintomas. 
ANTICONVULSIONANTES 
São os fármacos mais estudados na dor neuropática 
e há bastante evidências ao seu favor. A ideia 
proposta por eles é o bloqueio dos canais de sódio 
e cálcio e a diminuição da excitabilidade neuronial. 
Eles atuam com seu efeito anestésico local, através 
da estabilização da membrana neuronal, 
diminuição da transmissão sináptica e supressão da 
atividade espontânea que pode ocorrer no gânglio 
da raiz dorsal. 
Gabapentina 
É um fármaco amplamente utilizado no tratamento 
da dor neuropática (principalmente no subtipo da 
Síndrome complexa da dor regional). O seu 
mecanismo de ação é atribuído, inicialmente, a 
ativação dos sistemas GABA endógenos que atuam 
na modulação da dor (P.S. esse medicamento não é 
um agonista GABA, mas sim uma análogo do 
GABA). Além disso, este medicamento pode 
produzir algum efeito como supressora dos 
aminoácidos excitatórios como o glutamato. Os 
efeitos colaterais são menos expressivos e incluem 
sonolência, vertigem e, menos frequentemente, 
sintomas gastrointestinais e leve edema periférico. 
Estabilizadores de membrana 
A fenitoína e os agentes antiepilépticos 
estabilizadores da membrana (bloqueadores do 
canal de sódio) podem ter utilidades no tratamento 
da dor neuropática. A carbamazepina, por exemplo, 
é um estabilizador de membrana e desempenha um 
papel tradicional no tratamento. A oxicarbazepina 
é tão eficaz quando a carbamazepina e possui 
menos efeitos colaterais. 
Obs. apesar disso, a carbamazepina é a droga de 
escolha no tratamento de qualquer neuropatia 
periférica dolorosa. 
A carbamezapina é um derivado do antidepressivo 
tricíclico. Seu efeito é exercido ao bloquear a 
condutância iônica frequência-dependência em 
canais de sódio, suprimindo assim a atividade 
espontânea da fibra Adelta e C. Seus principais 
efeitos colaterais são sonolência, vertigem, ataxia e 
anemia aplástica. Ela é muito efetiva em dores 
paroxísticas e lancinantes e menos efetiva em dor 
em queimação (dor espontânea).