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PROCIN ÉTICOS 1. INTRODUÇÃO Fármacos procinéticos são capazes de estimular seletivamente a função motora do intestino, apresentan do significativa utilidade clínica. Por exemplo, fármacos que aumentam a pressão do esfíncter esofágico inferior são úteis na doença do refluxo gas troesofágico (DRGE), já os que me lhoram o esvaziamento gástrico são úteis na gastroparesia e no retardo do esvaziamento gástrico pós-cirúrgico, enquanto os agentes que estimulam o intestino delgado são benéficos para o íleo pós-operatório ou para a pseudo-obstrução intestinal crônica. Por fim, os agentes que intensificam o trânsito colônico podem ser úteis no tratamento da constipação. O controle da atividade contrátil do trato gastrointestinal (TGI) é comple xo e tem contribuições dos próprios músculos e epitélio deste trato, as sim como dos nervos locais do sis tema nervoso entérico (SNE), do sistema nervoso autônomo (SNA) e hormônios circulantes. Entretanto, o regulador mais importante da função intestinal fisiológica é o SNE - exten so conjunto de nervos que constitui a terceira divisão do SNA e sua única parte constituinte verdadeiramente capaz de funcionar autonomamente se separada do sistema nervoso cen tral (SNC). HORA DA REVISÃO! O SNE está localizado dentro das pare des do trato gastrointestinal e organiza- -se em duas redes de neurônios e fibras nervosas interligadas: o plexo mioenté rico, localizado entre as camadas mus cular circular e longitudinal; e o plexo submucoso, localizado na submucosa. Enquanto o plexo mioentérico é o maior responsável pelo controle motor, o plexo submucoso regula a secreção, transpor te de líquidos e fluxo sanguíneo. A liberação de serotonina estimula os receptores de serotonina (5-HT) nos nervos aferentes extrínsecos, estimu lando a ocorrência de náusea, vômitos ou dor abdominal. A serotonina também estimula os receptores 5-HT1P submu cosos dos nervos aferentes primários intrínsecos (NAPI), que contêm o pep tídeo relacionado com o gene da calci tonina (CGRP) e a acetilcolina, que se projetam para interneurônios do plexo mioentérico. Os interneurônios mioentéricos são im portantes no controle do reflexo peris táltico, promovendo a liberação de me diadores excitatórios proximalmente e de mediadores inibitórios distalmente. Já a motilina pode estimular diretamen te os neurônios excitatórios ou as célu las musculares, enquanto a dopamina atua como neurotransmissor inibitório no trato gastrintestinal, diminuindo a in tensidade das contrações esofágicas e gástricas. PROCINÉTICOS E ANTIEMÉTICOS 4 Figura 1, Peristalse. A estimulação da mucosa provoca a liberação de serotonina pelas células enterocromafins (8), que excitam os neurônios aferentes primários intrínsecos (1) que, por sua vez, comunicam-se com os interneurô nios ascendentes (2) e descendentes (3) das vias reflexas locais. O reflexo resulta na contração do segmento oral via neurônio motor excitatório (6) e no relaxamento do segmento aboral via neurônio motor inibitório (5). Nessa imagem, o complexo mioelétrico migratório está ilustrado como se fosse conduzido por uma cadeia diferente de interneurônios (4). Além disso, a figura ilustra outro neurônio aferente primário intrínseco com seu corpo celular na submucosa (7). Legenda: PM, plexo mioentérico; MC, músculo circular; ML, músculo longitudinal; SM, submucosa; Muc, mucosa. Fon te: Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica, 2012. Os agentes procinéticos são fárma cos que estimulam a motilidade do TGI de modo coordenado, favorecen do o trânsito do bolo alimentar. Embo ra a acetilcolina (ACh) liberada pelos neurônios motores primários do plexo mioentérico seja o mediador imediato principal da contratilidade muscular, a maior parte dos fármacos prociné ticos age “antes” da ACh, nos locais receptores do próprio neurônio motor, nos neurônios ou células não neuro niais situadas uma ou duas posições distantes dele. O fluxograma a seguir demonstra as principais classes dos agentes prociné ticos mais utilizados na prática clínica e seus respectivos fármacos. Discutire mos adiante cada uma das classes. PROCINÉTICOS E ANTIEMÉTICOS 5 PRINCIPAIS FÁRMACOS PROCINÉTICOS Metoclopramida PROCINÉTICOS Antagonistas dopaminérgicos Moduladores serotoninérgico s Colinomimético s Macrolídeos Domperidon a Bromoprida Cisaprida Prucaloprid a Neostigmin a Eritromicina 2. FARMACOTERAPIA Antagonistas dopaminérgicos A dopamina está presente em quan tidades significativas no TGI, produ zindo efeitos inibitórios na motilidade, incluindo redução das pressões do esfíncter esofágico inferior e intra gástricas, que resultam da supressão da liberação da ACh pelos neurônios motores mioentéricos, sendo estes efeitos mediados pelos receptores dopaminérgicos D2. Há também blo queio dos receptores dopamínicos D2 na zona de gatilho quimiorreceptora do bulbo (área postrema), resultan do em poderosa ação antináusea e antiemética. Os três principais fármacos represen tantes dessa classe são metoclopra mida, domperidona e bromoprida. Destes, apenas a metoclopramida está atualmente disponível no Siste ma Único de Saúde (SUS). A metoclopramida apresenta meia vida entre 4 a 6 horas após o uso e pode ser prescrita nas formas oral, in travenosa ou intramuscular. Apresen ta majoritariamente excreção renal. PROCINÉTICOS E ANTIEMÉTICOS 6 Para adultos, a dose máxima diária Usos clínicos recomendada é 30 mg com dura ção de tratamento máxima de 5 dias. Após a dose oral, o pico plasmático é alcançado em 30 a 60 minutos. A dose de Domperidona deve ser a menor dose eficaz para a situação individual (tipicamente 30 mg/dia) e pode ser aumentada, se necessário, a uma dose diária oral máxima de 40 mg. A duração inicial do tratamento é de quatro semanas, devendo o pa ciente ser reavaliado após esse pe ríodo quanto a necessidade de con tinuação do tratamento. A posologia desta droga é: 10 mg (1 comprimido ou 10 mL da suspensão), 3 vezes ao dia, 15 a 30 minutos antes das refei ções e, se necessário, 10 mg ao dei tar-se, respeitando a dose diária má xima de 40 mg (4 comprimidos de 10 mg ou 40 mL de suspensão oral). Em relação a bromoprida, a dose máxima recomendada é de 60 mg/ dia, devendo ser administrado 10 mL (10 mg) de 12/12h ou de 8/8h. SE LIGA! O efeito colateral resultante do bloqueio dos receptores D2 na zona de gatilho quimiorreceptora produz ação antiemética importante, colaborando para a eficácia terapêutica do tratamen to instituído com uso de antagonistas dopaminérgicos para pacientes com distúrbios de motilidade no TGI, já que náuseas e êmese são sintomas comuns nestes pacientes. Doença do refluxo gastreso fágico (DRGE) – Esses fárma cos podem ser usados para tra tamento da DRGE sintomática, porém não são efetivos para pa cientes com esofagite erosiva. Por conta da eficácia e segurança superiores dos agentes antisse cretores no tratamento da piro se, os fármacos procinéticos são prescritos, geralmente, em asso ciação com fármacos antissecre tores em casos de pacientes com regurgitação ou pirose refratária. Comprometimento do esva ziamento gástrico – A meto clopramida e a domperidona são amplamente prescritas para o tratamento de pacientes com esvaziamento gástrico tardio, de etiologia pós-cirúrgica (vagoto mia, antrectomia) e para gastro paresia diabética. A metoclopra mida pode ser administrada em pacientes hospitalizados para fa cilitar a introdução de sondas de alimentação nasoentérica. Dispepsia não ulcerosa – Agen tes antagonistas da dopamina levam a uma melhora sintomá tica em um pequeno número de pacientes com dispepsia crônica. Prevençãodos vômitos – Em virtu de de sua poderosa ação antiemé tica, a metoclopramida e a dompe ridona são usadas na prevenção e no tratamento dos vômitos. PROCINÉTICOS E ANTIEMÉTICOS 7 Efeitos colaterais Em 10 a 20% dos pacientes em uso de metoclopramida, principalmente idosos, ocorre inquietação, sonolên cia, insônia, ansiedade e agitação. Em 25% dos pacientes aos quais admi nistram-se altas doses da medicação, verifica-se a ocorrência aguda de efei tos extrapiramidais (distonia, acatisia, manifestações parkinsonianas), de vido ao bloqueio dos receptores do pamínicos centrais. Foi constatado o desenvolvimento de discinesia tardia, algumas vezes irreversível, em pa cientes tratados com metocloprami da durante um período de tempo pro longado. Assim, seu uso prolongado deve ser evitado, principalmente em indivíduos idosos. Já a domperido na costuma ser muito bem tolerada, com raros efeitos neuropsiquiátricos ou extrapiramidais, uma vez que não penetra a barreira hematoencefálica. A hiperprolactinemia é um efeito ad verso observado tanto com o uso da metoclopramida quanto com o a domperidona. As principais manifes tações do aumento do nível de pro lactina são galactorreia, ginecomas tia, impotência sexual e distúrbios menstruais. HORA DA REVISÃO! O sistema extrapiramidal é formado pelo tálamo, cerebelo e gânglios da base. Esse sistema está envolvido em vários processos, inclusive na modulação do controle motor e sua disfunção associa- -se a transtornos dos movimentos. As principais síndromes clínicas, de acordo com os grupos talâmicos afetados, são: Grupo anterior: déficit de atenção, acinesia, alterações de linguagem e amnésia; Grupo posterior: hemianestesia, dor, alterações no campo visual e déficit de atenção; Grupo lateral: perda sensitiva, dores paroxísticas e hemiataxia contralaterais, distonia e mioclonias. Grupo medial: apatia, agitação, sono lência e coma. SAIBA MAIS! Alguns estudos epidemiológicos demonstraram que a domperidona está associada a um aumento no risco de arritmia ventricular grave e morte cardíaca súbita. Esses riscos podem ser mais significantes em pacientes com idade superior a 60 anos e em pacientes que rece bem doses orais diárias superiores a 30 mg. Moduladores dos receptores de serotonina A serotonina (5-HT) desempenha um papel fundamental nas funções moto ras e secretoras fisiológicas do intes tino. A célula enterocromafim produz a maior parte da 5-HT e a libera rapi damente em resposta aos estímulos químicos e mecânicos, desencadean do o reflexo peristáltico por meio da estimulação dos neurônios sensoriais intrínsecos do plexo mioentérico, bem como dos neurônios sensoriais vagais e espinais extrínsecos. Os receptores da 5-HT também estão presentes em outros neurônios do sistema nervoso entérico, onde podem exercer efei tos estimuladores (5-HT3 e 5-HT4) ou inibidores (5-HT1a). Além disso, a 5-HT também estimula a liberação de outros neurotransmissores, depen dendo do subtipo de receptor. A disponibilidade de fármacos pro cinéticos serotoninérgicos nos últi mos anos foi restringida devido aos graves eventos cardíacos. A cisaprida é uma benzamida pipe ridinílica substituída, que age esti mulando os receptores 5-HT4 a au mentar a atividade da adenililciclase dentro dos neurônios. Este fármaco tem como principal efeito colateral o prolongamento do intervalo QT, observado mais comumente quan do o fármaco é associado a outros compostos que inibem a CYP3A4. Devido a sua associação a arritmias ventriculares, a cisaprida está con traindicada para pacientes com histó ria de intervalo QT prolongado, insu ficiência renal, arritmias ventriculares, cardiopatia isquêmica, insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória, distúrbios eletrolíticos não corrigidos, ou que estiverem usando fármacos que comprovadamente prolongam o intervalo QT. A prucaloprida é um derivado do benzofurano e agonista específico dos receptores 5-HT4, que atua fa cilitando a neurotransmissão colinér gica. Esse fármaco atua em toda ex tensão do intestino aumentando o trânsito oral-cecal e o trânsito colô nico sem afetar o esvaziamento gás trico. Em pacientes com constipação idiopática crônica a prucaloprida me lhorou o trânsito colônico e a frequên cia de evacuações. A posologia reco mendada para adultos é 2 mg, uma vez ao dia. A prucaloprida não deve ser administrada em pacientes com idade inferior a 18 anos e deve ser administrada com cautela em idosos com idade superior a 65 anos – ini ciar tratamento com 1 mg/dia e au mentar dose para 2mg/dia apenas se necessário. Os fármacos citados não estão dispo níveis no SUS. SAIBA MAIS! A recaptação da serotonina pelos neurônios e pelas células epiteliais é mediada pelo mesmo transportador de recaptação da 5-HT pelos neurônios serotoninérgicos do SNC. Por essa razão, tal recaptação também é bloqueada pelos inibidores seletivos da recaptação de se rotonina (ISRSs), o que explica o efeito adverso comum de diarreia associada ao uso desses fármacos. Macrolídeos Antibióticos macrolídeos, como a eri tromicina, estimulam diretamente os receptores de motilina no múscu lo liso gastrointestinal, promovendo início de um complexo motor migra tório. Esse antibiótico exerce vários efeitos na motilidade do TGI anterior: aumenta a pressão esofágica distal e estimula a contratilidade do estôma go e do intestino delgado, mas de monstra pouca efetividade na motili dade do intestino grosso. O uso mais consagrado da eritromicina como fár maco procinético é em pacientes com gastroparesia diabética, nos quais ela pode melhorar o esvaziamento gás trico em pouco tempo. Para estimulação gástrica, a dosagem de eritromicina é de 3 mg/kg, por via intravenosa, ou 200-250 mg, por via oral, a cada 8 horas. Para induzir es timulação do intestino delgado, doses menores podem ser mais úteis, uma vez que doses elevadas podem re tardar a motilidade deste órgão. Pode também ser usada em pacientes com hemorragia digestiva alta aguda para promover o esvaziamento gástrico de sangue antes da endoscopia. Em do ses maiores que 3 mg/kg, pode cau sar um tipo de contração espástica no intestino delgado que resulta em cólicas, redução do trânsito e vômitos. SAIBA MAIS! As contrações gástricas estimuladas pela eritromicina podem ser intensas e provocar a pas sagem dos alimentos relativamente não digeridos para o intestino delgado. Essa desvanta gem potencial pode ser explorada clinicamente para eliminar do estômago os resíduos indi geríveis como tubos plásticos ou bezoares. PROCINÉTICOS E ANTIEMÉTICOS 10 O efeito da eritromicina no TGI se dá por sua ação como um agonista dos receptores de motilina, promovendo contrações semelhantes às obser vadas na fase III do complexo motor migratório. Após estudos, foi obser vado, inicialmente em cães, o fenô meno de tolerância ao tratamento com eritromicina quando este era ins tituído a longo prazo. Acredita-se que tal fenômeno se deve ao mecanismo de down-regulation dos receptores de motilina no TGI. Este mecanismo consiste na supressão da resposta a estímulos específicos por meio da redução da resposta celular a uma molécula devido ao decréscimo do número de receptores expressos na superfície celular. O desenvolvimen to rápido de tolerância à eritromicina, assim como os efeitos indesejáveis do antibiótico neste contexto têm li mitado o uso desse fármacocomo procinético. HORA DA REVISÃO! A motilina é um hormônio peptídico encontrado nas células M do TGI e em algumas células enterocromafins do in testino delgado proximal. É um agente contrátil potente do TGI alto. Além disso, os receptores da motilina estão presen tes nas células musculares lisas e nos neurônios entéricos. Os efeitos da motilina podem ser mi metizados pela eritromicina, bem como por outros antibióticos macrolídeos, in cluindo oleandomicina, azitromicina e claritromicina. 3. ANTICINÉTICOS Os anticinéticos são os fármacos que promovem relaxamento da muscula tura lisa do TGI. Nitratos orgânicos e antagonistas do canal de cálcio po dem ser utilizados para alivio tempo rário dos sintomas relacionados aos distúrbios de motilidade como, por exemplo, a acalasia. SAIBA MAIS! Acalasia é um distúrbio de motilidade esofágica congênito que se caracteriza por peristaltismo esofágico defeituoso, bem como pela falta do relaxamento do esfíncter esofágico inferior duran te a deglutição. O quadro cursa com disfagia de progressão lenta, em geral tanto para sólidos quanto para líquidos, e regurgitação de alimento não digerido. A avaliação classicamente é feita por manometria, esofagograma com ingestão de bário e endoscopia. O tratamento inclui dilata ção, denervação química, miotomia cirúrgica e miotomia endoscópica perioral. Uma abordagem mais recente baseia-se no uso da toxina botulínica injetada diretamente dentro do esfíncter esofágico inferior por um endoscópio. Esse agente potente inibe a libera ção de ACh pelas terminações nervosas, gerando paralisia parcial da musculatura do esfíncter e consequente melhora significativa dos sintomas e esvaziamento esofágico. Entretanto, os efeitos da toxina botulínica desaparecem em alguns meses, o que requer injeções repetidas. O chamado “centro do vomito”, lo calizado no tronco encefálico, não sendo identificado como uma estru tura anatômica única, mas por inter neurônios medulares, é uma região neuronal organizada dentro da for mação reticular lateral do bulbo, que coordena o ato do vômito por meio de interações com os nervos cranianos VIII e X e redes neurais no núcleo do trato solitário. Existem quatro fontes importantes de influxo aferente para o centro do vômito: • “Zona de gatilho quimiorrecep tora” (ZGQ) ou área postrema: localizada na extremidade caudal do quarto ventrículo, encontra-se fora da barreira hematoencefáli ca, porém acessível a estímulos emetogênicos no sangue ou no líquido cerebrospinal. Recebe es tímulos predominantemente por via hematogênica, em resposta a drogas e toxinas circulantes, como apomorfina, opiáceos, citotoxinas, amônia, cetonas, entre outras. A ZGQ também recebe estímulos do labirinto no ouvido interno, através do núcleo vestibular, o que expli ca o mecanismo da cinetose; e de aferentes vagais vindos do trato gastrointestinal. A ZGQ é rica em receptores D2 dopamínicos e re ceptores opioides e, possivelmen te, receptores 5-HT3 de serotonina e receptores NK1. Portanto, este é o principal local de ação de muitos fármacos eméticos e antieméticos. • Sistema vestibular: importante na cinetose por meio do nervo cra niano VIII (vestibulococlear). É rico em receptores M1 muscarínicos e H1 histamínicos. • Nervos aferentes vagais e es pinais do trato gastrointestinal: são ricos em receptores 5-HT3. A irritação da mucosa gastrointesti nal por quimioterapia, radioterapia, distensão ou gastroenterite infec ciosa aguda determina a liberação de 5-HT da mucosa e a ativação desses receptores, que estimu lam o influxo aferente vagal para o centro do vômito e para zona de gatilho quimiorreceptora. • Sistema nervoso central: desem penha papel no vômito de etiologia psiquiátrica, causado por estresse e êmese antecipatória antes da quimioterapia para o câncer, por exemplo. HORA DA REVISÃO! Como abordado, diversos receptores participam do mecanismo da êmese, dentre eles: • Receptores serotoninérgicos 5-HT3: encontrados principalmente na área postrema e outras partes do tronco encefálico. Alguns antagonis tas específicos para estes receptores, como por exemplo, a ondansetrona, são utilizados na clínica para tratar náuseas e vômitos principalmente em casos induzidos pela quimiote rapia, como também para se obter efeitos ansiolíticos por mecanismos ainda indefinidos. O sistema nervo so entérico transmite sinais ao cére bro através do nervo vago. É através deste sistema que a radioterapia, a quimioterapia e a gastroenterite ati vam os receptores 5-HT3 que con duzem à êmese. • Receptores de Dopamina D2: ge ralmente ligados à proteína Gi ou Gq, levam à uma diminuição dos níveis AMPc, aumento das correntes de potássio e diminuição das correntes de cálcio, levando assim ao fecha mento dos canais de cálcio voltagem dependentes. Os receptores da do pamina são ativados por esforço físi co e por diversas circunstâncias psi quiátricas, induzindo à êmese. • Receptores de Histamina H1: pre sentes na entrada do sistema ves tibular da orelha interna. Quando ativados, seu sinal atravessa por meio do VII par craniano ou do nervo vestibulococlear, e está diretamente envolvido na fisiopatologia das náu seas e vômitos por cinetose. Há uma abundância do tipo H1 de receptores da histamina neste sistema. Esses receptores também participam como mediadores da contração na muscu latura lisa. • Receptores muscarínicos M1: loca lizados no sistema nervoso central, células parietais gástricas e gânglios autônomos. Estão acoplados à pro teína Gq, uma subunidade excitató ria, que ativa uma cascata, levando ao aumento do cálcio intracelular. O Sistema vestibular também é rico em receptores histamínicos H1 e re ceptores muscarínicos colinérgicos. Acredita-se que as fibras H1 e as muscarínicas M1 são estimuladas por movimento, como o que ocor re em viagens de automóveis, por exemplo. • Receptor substância P/neurocinina NK1: a substância P, uma neurocini na, é produzida e liberada no ribos somo de células distribuídas em di ferentes tecidos, estando envolvida com inúmeras respostas fisiológicas, entre elas dor, inflamação e vômi tos. Liberada de modo mais lento e em menor quantidade que os neu rotransmissores, apresenta maior potência de ação, sendo responsá vel pelos estímulos agudos e tar dios do vômito. Está presente tam bém na mucosa gástrica e intestinal, promovendo a liberação de muco e contribuindo para a regulação dos movimentos peristálticos. Os recep tores NK1 desempenham papel im portante nas contrações gástricas e abdominais no reflexo do vômito, au mentando a pressão dentro do trato gastrointestinal e invertendo o senti do do trajeto dos alimentos. Não há evidências de que um fárma co seja mais eficaz que outro para controle da êmese. Assim, o critério de seleção, geralmente, é empírico ou baseado no mecanismo de ação farmacológica. A escolha baseada no critério empírico recai sobre a expe riência do prescritor, que deve consi derar a idade do paciente, tolerância aos efeitos adversos, resposta indivi dual e custo do tratamento. A seleção baseada no mecanismo de ação do antiemético considera a etiologia do vômito. Entretanto, o segundo critério de escolha demonstra-se limitado nos casos em que a origem do vômito é de difícil identificação ou multifatorial. Para ambas terapias, se o paciente não responde à monoterapia, é reco mendável a combinação de fármacos com diferentes mecanismos de ação. Os objetivos da terapia antiemética incluem o alívio de sintomas agudos e tardios, bem como redução de risco de complicações como, por exemplo, a desidratação. É importante lembrar que a náusea eêmese são sinais/ sintomas, devendo a causa primária do quadro ser sempre investigada e abordada adequadamente, instituin do terapêutica específica sempre que necessário e possível. Uma situação especial é a êmese relacionada à qui mioterapia. Neste caso, é sempre im portante saber quais quimioterápicos serão utilizados, já que o potencial emetogênico destes é variável, mas bem conhecido. É de acordo com este potencial que se faz a escolha para controle de náuseas e vômitos indu zidos por quimioterápicos. Figura 3. Comparação do potencial emético de antine oplásicos. Fonte: WHALEN, Karen; FINKEL, Richard; PANAVELIL, Thomas A. Farmacologia ilustrada, 2016. SAIBA MAIS! Cerca de 30% dos pacientes em quimioterapia experimentam em algum momento a ocor rência de náuseas ou vômitos antecipatórios (NVA). O mecanismo clássico proposto para ex plicar essa ocorrência baseia-se no modelo pavloviano de aprendizado condicionado. Acre dita-se que a náusea e vômito decorrentes da quimioterapia sejam associados pelo paciente à estímulos desagradáveis decorrentes do tratamento. NVA podem ser desencadeadas por imagens de recordações do tratamento quimioterápico, sons específicos, cheiros ou gostos. Tais estímulos acabam, eles próprios, por desencadear os sintomas posteriormente, mesmo sem o estímulo “quimiotóxico”. 2. FARMACOTERAPIA Antagonistas dopaminérgicos Antipsicóticos fenotiazínicos As fenotiazinas são fármacos antipsi cóticos que podem ser utilizados por suas potentes propriedades antiemé ticas e sedativas. As propriedades antieméticas das fenotiazinas são mediadas por meio da inibição dos receptores dopamínicos. Eles atuam, principalmente, como antagonistas dos receptores D2 da dopamina na ZGQ. As propriedades sedativas de vem-se à sua atividade anti-histamí nica. Os agentes mais comumente usados como antieméticos são a pro clorperazina, a prometazina, tietil perazina, clorpromazina, perfena zina e trifluoperazina. São antieméticos eficazes, comu mente usados para tratar as mani festações mais intensas de náuseas e vômitos associados a câncer, radio terapia, citotóxicos, opioides, anesté sicos e outros fármacos. Podem ser administrados por via oral, intraveno sa ou por supositório. A proclorperazina é eficaz contra a êmese resultante do uso de quimio terápicos pouco ou moderadamen te emetogênicos (p. ex., fluorouracil e doxorrubicina). Embora o aumen to da dosagem melhore a atividade antiemética, os efeitos adversos são dose-limitantes. Seus efeitos adversos são comuns e incluem sedação (especialmente clor promazina), hipotensão e sintomas extrapiramidais, inclusive distonias e discinesia tardia. Butirofenonas antipsicóticas Outros fármacos antipsicóticos, como o haloperidol, o composto relacio nado droperidol e a levomepro mazina, também atuam como an tagonistas D2 na ZGQ e podem ser usados para êmese aguda induzida por quimioterapia. O droperidol é o principal agente uti lizado e pode ser administrado tanto por injeção intramuscular quanto in travenosa. Em doses antieméticas, o droperidol é um sedativo extrema mente forte. Era muito utilizado, an teriormente, para tratamento de náu seas e vômitos pós-operatórios e em associação com opiáceos e benzo diazepínicos para sedação em proce dimentos cirúrgicos e endoscópicos, neuroleptoanalgesia, assim como para indução e manutenção de anes tesia geral. Seus principais efeitos adversos in cluem efeitos extrapiramidais e hipo tensão. O droperidol pode prolongar o intervalo QT, resultando, raramen te, em episódios fatais de taquicar dia ventricular, incluindo torsades de pointes que é uma forma específica de taquicardia ventricular polimórfica. SE LIGA! O droperidol não deve ser administrado em pacientes com prolon gamento do intervalo QT e só deve ser usado em pacientes que não respon deram de modo satisfatório a fármacos alternativos. A metoclopramida é antagonista do receptor D2 e está intimamente rela cionada ao grupo dos fenotiazínicos, atuando centralmente sobre a ZGQ e tendo ação periférica sobre o pró prio trato gastrointestinal, uma vez que aumenta a motilidade esofágica, gástrica e entérica. Isso não apenas se acrescenta ao efeito antieméti co, mas também explica seu uso no tratamento do refluxo gastresofági co e de distúrbios hepáticos e bilia res. Como a metoclopramida também bloqueia os receptores de dopamina em outras regiões do sistema nervo so central, produz alguns efeitos ad versos, inclusive distúrbios do movi mento (mais comuns em crianças e adultos jovens), cansaço, inquietação motora, torcicolo espasmódico e cri ses oculógiras (movimentos oculares para cima involuntários). Além disso, estimula a liberação de prolactina, causando galactorreia e distúrbios menstruais. Já a domperidona é um fármaco se melhante, usado para tratar êmese causada por citotóxicos e sintomas gastrointestinais. Diferentemente da metoclopramida, não atravessa facil mente a barreira hematoencefálica. Portanto, tem menos propensão a produzir efeitos colaterais centrais. Ambos fármacos são administrados por via oral, têm meias-vidas plasmá ticas de 4-5 horas e são eliminados na urina. Estão disponíveis no SUS: prome tazina, clorpromazina, haloperidol e metoclopramida. Antagonistas serotoninérgicos (receptores 5-HT3) Os antagonistas seletivos dos recep tores 5-HT3 possuem propriedades antieméticas potentes, mediadas, em parte, por bloqueio dos receptores 5-HT3 centrais no centro do vômito e na zona de gatilho quimiorrecepto ra. Porém, sua ação se deve princi palmente ao bloqueio dos receptores 5-HT3 periféricos nos nervos afe rentes espinais e vagais intestinais extrínsecos. Os antagonistas dos re ceptores 5-HT3 não inibem os recep tores dopamínicos ou muscarínicos e não exercem efeitos sobre a motili dade esofágica ou gástrica. A ação antiemética desses fármacos é limitada à êmese atribuível à esti mulação vagal – a exemplo de pós- -operatórios - e à quimioterapia, não sendo fármacos de escolha para tra tamento de êmese por outros estímu los, como a cinetose. Os quatro principais fármacos dessa classe são: ondansetrona, granise trona, dolasetrona e palonosetrona. Enquanto os três primeiros (ondan setrona, granisetrona e dolasetrona) têm meia-vida sérica de 4 a 9 horas e podem ser administrados uma vez ao dia, por via oral ou por via intrave nosa, a palonosetrona é um agente intravenoso mais recente, que exibe maior afinidade pelo receptor 5-HT3 e apresenta meia-vida sérica longa de 40 horas. Todos esses fármacos apresentam eficácia e tolerabilidade comparáveis quando administrados em doses equipotentes e sofrem ex tenso metabolismo hepático, sofren do excreção renal e hepática. Apenas a ondansetrona está disponí vel no SUS atualmente. SE LIGA! Não há necessidade de redu ção da dose em pacientes geriátricos ou naqueles com insuficiência renal. Entre tanto, para pacientes com insuficiência hepática, pode ser necessário reduzir a dose de ondansetrona. Usos clínicos • Náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia: Os antagonistas serotoninérgicos são os principais agentes para a prevenção das náuseas e dos vômitos agudos induzidos pela quimioterapia. São eficazes contra todos os graus de tratamentos emetogênicos. A on dansetrona e a granisetrona evi tam a êmese de 50 a 60% dos pa cientes tratados com cisplatina. Os fármacos antieméticos são mais efetivos quando administrados em dose única por injeção intravenosa, 30 minutos antes da administraçãoda quimioterapia, nas seguintes doses: ondansetrona, 8 mg; gra nisetrona, 1 mg; dolasetrona, 100 mg; ou palonosetrona, 0,25 mg. Uma dose oral única administrada uma hora antes da quimioterapia pode ser igualmente efetiva nos seguintes esquemas: ondansetro na, 8 mg, 2 vezes ao dia ou 24 mg, 1 vez ao dia; granisetrona, 2 mg; dolasetrona, 100 mg. PROCINÉTICOS E ANTIEMÉTICOS 21 Embora os antagonistas dos recepto res 5-HT3 sejam efetivos como fár macos isolados para a prevenção das náuseas e dos vômitos induzidos por quimioterapia, sua eficácia é poten cializada pela terapia de combinação com um corticosteroide (dexameta sona) e um antagonista dos recepto res NK1. Quando usados isoladamente, esses fármacos têm pouca ou nenhuma efi cácia na prevenção das náuseas e dos vômitos tardios, ou seja, que ocorrem > 24 horas após a quimioterapia. • Náuseas e vômitos pós-operató rios e pós-radioterapia. Por conta dos efeitos colaterais e das restrições aumentadas no uso de outros fármacos antieméti cos, os antagonistas dos recepto res 5-HT3 estão sendo cada vez mais utilizados para esta indicação. Também são efetivos na preven ção e no tratamento de náuseas e êmese em pacientes submetidos à radioterapia corporal total ou do abdome. Efeitos colaterais Essa classe de fármacos costuma ser bem tolerada, apresentando excelen te perfil de segurança. Os efeitos colaterais mais relatados são cefaleia, tontura e constipação intestinal. Todos os quatro fármacos, principalmente a dolasetrona, pro vocam um prolongamento pequeno, porém estatisticamente significativo, do intervalo QT. SE LIGA! Embora as arritmias cardíacas não tenham sido associadas ao uso da dolasetrona, esse fármaco não deve ser administrado a pacientes com prolonga mento do intervalo QT nem em associa ção a outras medicações passíveis de prolongar esse intervalo. Interações medicamentosas Não foi relatada nenhuma interação medicamentosa significativa com os antagonistas dos receptores 5-HT3. Embora os quatro fármacos sofram certo grau de metabolismo pelo sis tema hepático do citocromo P450, não parecem afetar o metabolismo de outros fármacos. Mas, é importante ressaltar que outros fármacos podem reduzir a depuração hepática dos an tagonistas dos receptores 5-HT3, al terando a sua meia-vida. de seu efeito antiemético na quimio SE LIGA! A síndrome serotoninérgica é um quadro potencialmente fatal, induzi do por fármacos que induzem hiperati vidade serotoninérgica no sistema ner voso. A síndrome é caracterizada pela tríade: instabilidade autonômica, hipera tividade muscular e alteração de estado mental, podendo variar de manifesta ções leves a letais. O diagnóstico é clínico, não havendo, atualmente, exames laboratoriais para comprovar a síndrome serotoninérgica. Entretanto, é possível haver leucocitose, aumento de CPK e aumento da creatini na e transaminases. Em alguns pacien tes a acidose metabólica também está presente. A história clínica é o principal fator de suspeição para o diagnóstico quando recente introdução de substân cia serotoninérgica, aumento da dose ou ainda adição de um novo fármaco ao tratamento. É necessário atenção redobrada ao ad ministrar antagonistas serotoninérgicos em pacientes que já fazem uso conco mitante de medicações que influenciam diretamente em receptores de serotoni na como, por exemplo, antidepressivos tricíclicos e inibidores seletivos da re captação de serotonina. Outros fárma cos também são relatados na literatura, principalmente fármacos amplamente administrados em pacientes no pré-ope ratório e antibióticos como Linezolida. Antagonistas dos receptores de neurocinina (receptores NK1) Suas propriedades antieméticas são mediadas por meio do bloqueio cen tral na área postrema. Inibem vômitos produzidos por quimioterapia com po tencial altamente emetogênico, tanto na fase aguda quanto na tardia. Além terapia, os antagonistas seletivos de receptores NK1, como aprepitanto, fosaprepitanto, casopitanto e rola pitanto, são efetivos na profilaxia de náuseas e êmese no pós-operatório. Usos clínicos O aprepitanto é um antagonista al tamente seletivo dos receptores NK1, que atravessa a barreira hematoen cefálica e ocupa os receptores NK1 cerebrais. Não tem nenhuma afini dade pelos receptores de serotonina, dopamina ou corticosteroides. Geral mente, é usado em associação com antagonistas dos receptores 5-HT3 e corticosteroides na prevenção das náuseas e dos vômitos tardios e agu dos em consequência de esquemas quimioterápicos muito emetogênicos. O fosaprepitanto é uma formulação intravenosa convertida em aprepitan to dentro de 30 minutos após a sua infusão. A terapia combinada com aprepitan to, um antagonista dos receptores 5-HT3, e dexametasona impede a ocorrência de vômitos agudos em 80 a 90% dos pacientes. A biodisponibi lidade oral do aprepitanto é de 65%, e a sua meia-vida sérica é de 12 ho ras, sendo metabolizado pelo fígado, principalmente pela via CYP3A4. Os antagonistas dos receptores NK1 po dem ser administrados por 3 dias, de acordo com o seguinte esquema: 125 PROCINÉTICOS E ANTIEMÉTICOS 23 mg de aprepitanto oral ou 115 mg de fosaprepitanto intravenoso, ad ministrados 1 hora antes da quimio terapia e seguidos de aprepitanto oral, 80 mg/dia, durante 2 dias após a quimioterapia. Efeitos colaterais e interações Os principais efeitos adversos do aprepitanto incluem fadiga, tontura, dor abdominal, anorexia, soluços e diarreia. Pode haver pequena eleva ção de aminotransferases hepáticas, sem indícios de hepatotoxicidade. Por ser metabolizado pela CYP3A4 pode inibir o metabolismo de outros fármacos metabolizados pela mesma via. Os fármacos que inibem o meta bolismo da CYP3A4 podem aumen tar de forma significativa os níveis plasmáticos de aprepitanto (p. ex., ce toconazol, ciprofloxacino, claritromici na, nefazodona, ritonavir, nelfinavir, verapamil e quinidina). Além disso, o aprepitanto pode afetar a biotransfor mação de outros fármacos por essa enzima, como varfarina, diminuindo a razão normalizada internacional (INR) em pacientes em uso de varfarina. Tanto o aprepitanto quanto o fosa prepitanto podem reduzir a concen tração de noretisterona e sua eficácia contraceptiva, sendo recomendado método contraceptivo alternativo du rante e no primeiro mês após o trata mento com esses antieméticos. É importante lembrar que nenhum dos quatro fármacos está disponível atualmente no SUS. Agonistas canabinóides Evidências clínicas apontam a efi cácia de derivados canabinóides como nabilona e dronabinol no alí vio da dor, no aumento do apetite e na redução de náuseas induzidas por quimioterápicos. A nabilona diminui os vômitos cau sados por agentes que estimulam a ZGQ e, algumas vezes, é eficaz na vigência da falha de outros fármacos. O efeito antiemético é antagonizado pela naloxona, o que significa que os receptores opioides podem ser im portantes no mecanismo de ação. A nabilona é administrada por via oral, sendo bem absorvida no trato gas trointestinal e metabolizada em mui tos tecidos. Sua meia-vida plasmática é de aproximadamente 120 minutos, e seus metabólitos são eliminados na urina e nas fezes. O dronabinol é o Δ9-tetra-hidroca nabinol (THC) - principal substância psicoativa da maconha. Após inges tão oral, o fármaco é em sua maior parte absorvido, porém sofre meta bolismo hepático de primeira pas sagem significativo. Os metabólitos são excretados lentamente duran te vários dias asemanas nas fezes e urina. À semelhança da maconha PROCINÉTICOS E ANTIEMÉTICOS 24 não purificada, o dronabinol é um fármaco psicoativo utilizado clinica mente como estimulante do apetite e como antiemético. O dronabilol é, geralmente, administrado em uma dose de 5 mg/m2, antes da quimio terapia, e a cada 2 a 4 horas, quando necessário. SAIBA MAIS! Devido à disponibilidade de fármacos mais efetivos, o dronabinol, atualmente, é pouco usado na prevenção das náuseas e dos vômitos induzidos por quimioterapia. A terapia de combi nação com fenotiazinas proporciona uma ação antiemética sinérgica, parecendo atenuar os efeitos colaterais de ambos agentes. O mecanismo antiemético do drona binol ainda não é bem elucidado, mas acredita-se que exerça efeito periféri co e central como agonista de recep tores CB1 - expresso principalmente em diferentes áreas encefálicas - e CB2 - expresso no sistema imune e no complexo dorso-vagal -, modulan do negativamente a função de outros sistemas neurotransmissores. Efeitos colaterais e interações Os efeitos adversos observados pelo uso de canabinóides incluem hipoten são ortostática, tonturas, prurido, dis tonia focal, xerostomia, alterações de humor, disforia, sedação, aumento do apetite, taquicardia, alucinação e pa ranoia, limitando seu uso em pacien tes idosos ou por período prolongado. Em função disso, canabinóides são indicados apenas em casos refratá rios ao tratamento convencional com antagonistas 5-HT3 e NK1. Interações com esses fármacos são incomuns, mas os efeitos depresso res do SNC podem ser potencializa dos quando utilizados em associação com outros fármacos psicoativos, se dativos e/ou etanol. É importante ressaltar que estudos demonstram janela terapêutica muito estreita, não havendo ainda doses se guras estabelecidas para tratamen to de náuseas e inapetência. Apesar de serem drogas regulamentadas em alguns países, incluindo Estados Uni dos, seu uso ainda não é aprovado no Brasil, portanto, não está disponível no SUS. SAIBA MAIS: Alguns pacientes apresentam alucinações e reações psicóticas que fazem lembrar o efeito de outros canabinóides. Esse efeito é conhecido como marijuana-like highs. PROCINÉTICOS E ANTIEMÉTICOS 25 Antagonistas dos receptores muscarínicos Os anticolinérgicos inibem o estímulo do vômito por ação sobre receptores de acetilcolina (mACh) expressos no centro do vômito e nos núcleos ves tibulares. Já na periferia, reduzem se creções gastrointestinais e relaxam a musculatura lisa, promovendo efeito antiespasmódico, reduzindo cólicas intestinais associadas, ou não, à pre sença de toxinas alimentares. São fármacos efetivos no controle de náuseas e vômitos por intoxicações alimentares, cinetose ou no pós-ope ratório, mas pouco efetivos no quadro emético já instalado. A hioscina (escopolamina) é empre gada principalmente para profilaxia e tratamento de cinetose e pode ser administrada por via oral ou em ade sivo transdérmico. Efeitos colaterais e interações Os efeitos adversos mais comuns são xerostomia e visão embaçada. Pode ocorrer também ação sedativa. A hioscina (escopolamina), um pro tótipo dos antagonistas dos recepto res muscarínicos, é um dos melhores agentes para a prevenção da cinetose. Entretanto, apresenta uma incidência muito alta de efeitos anticolinérgicos quando administrada por via oral ou parenteral. É mais bem tolerada na forma de adesivo transdérmico. SE LIGA! Adesivos transdérmicos de vem ser utilizados com cautela em ido sos, hepatopatas, nefropatas e crianças. Efeitos anticolinérgicos centrais como confusão, ataxia, desorientação, inquie tação, sedação e psicose aguda são mais frequentes entre idosos. A hioscina (escopolamina) não está disponível no SUS. Antagonistas dos receptores H1 Os fármacos mais usados desse gru po são cinarizina, ciclizina e prome tazina. São eficazes contra náuse as e vômitos de diversas etiologias, incluindo cinetose e a presença de substâncias irritantes no estômago. Mas, nenhuma das drogas é ampla mente eficaz contra substâncias que atuam diretamente sobre a ZGQ. Os antagonistas dos receptores H1 de primeira geração, como os derivados da piperazina, etanolamina e feno tiazina, atuam nos núcleos vestibula res, zona de gatilho e centro do vômi to, sendo eficazes contra náuseas e vômitos resultantes de hipercinetose e labirintopatias. Possuem também propriedades antialérgica e sedativa. Muitos desses fármacos apresentam efeito antagonista sobre receptores colinérgicos, contribuindo para seus efeitos antiemético e adversos. Mas, como agentes isolados, esses fárma cos possuem atividade antiemética fraca e embora úteis no tratamento PROCINÉTICOS E ANTIEMÉTICOS 26 de vômitos de origem local ou labi ríntica, não são efetivos quando o quadro emético já está instalado. São preferidos na profilaxia da cinetose em crianças e no vômito em gestan tes por apresentarem menos efei tos adversos que os antagonistas muscarínicos. A prometazina pode ser usada para náuseas matinais da gestação e tem sido usada pela NASA para o trata mento da cinetose do espaço, porém possui importante efeito sedativo. A meclizina é um fármaco anti-his tamínico H1 com propriedades an ticolinérgicas mínimas, que também produz menos sedação. É utilizada na prevenção da cinetose e no tratamen to da vertigem causada por disfunção do labirinto. Em virtude de suas propriedades sedativas, a difenidramina é muito utilizada em associação com outros antieméticos para o tratamento dos vômitos induzidos pela quimioterapia. Efeitos colaterais e interações Os principais efeitos adversos dos fármacos antagonistas do receptor H1 são sonolência e sedação, que possivelmente contribuem para sua eficácia clínica. O uso pode ser limita do pela ocorrência de tontura, seda ção, confusão, boca seca, cicloplegia, sintomas extrapiramidais, cefaleia, constipação, retenção urinária e dimi nuição do limiar de convulsão. SE LIGA! É recomendado limitar o uso de prometazina em idosos em função dos efeitos adversos anticolinérgicos, já que podem causar ou agravar quadros de confusão, especialmente naqueles pacientes que já apresentam sinais de demência. Os antagonistas H1 devem ser usa dos com cuidado em pacientes com glaucoma de ângulo estreito, hiper plasia prostática, doenças cardiovas culares, hipertensão severa, compro metimento respiratório, insuficiência hepática e epilepsia. Por efeito inibidor moderado de CI P2D6, a difenidramina pode reduzir o efeito terapêutico da codeína, do tra madol e do tamoxifeno. Dos fármacos citados, apenas a pro metazina está disponível no SUS. Benzodiazepínicos Intrinsecamente, as benzodiazepinas como o lorazepam, diazepam e o al prazolam são antieméticos pouco eficazes, mas seus efeitos sedativos, amnésicos e ansiolíticos podem ser úteis para reduzir o componente an tecipatório das náuseas e dos vômi tos dos pacientes, sendo administra dos antes do início da quimioterapia. PROCINÉTICOS E ANTIEMÉTICOS 27 O uso concomitante com álcool deve ser evitado devido ao efeito depres sor aditivo no SNC. Dos fármacos citados, apenas o dia zepam está disponível no SUS. Corticosteroides Os corticosteroides (dexametaso na, metilprednisolona) possuem propriedades antieméticas, porém a base desses efeitos permanece des conhecida, sugerindo-se ação por bloqueio de prostaglandinas. Esses fármacos parecem aumentar a eficá cia dos antagonistas dos receptores 5-HT3 para a prevenção das náu seas e êmese agudose tardios em pacientes submetidos a esquemas de quimioterapia moderada a muito emetogênicos. Costuma-se administrar dexameta sona, em uma dose de 8 a 20 mg por via intravenosa antes da quimiotera pia, seguida de 8 mg por dia, por via oral, durante 2 a 4 dias. A dexametasona e a metilpredniso lona, usadas sozinhas, são eficazes contra quimioterapia leve ou modera damente emetogênica. Ambas estão disponíveis no SUS. Regimes associados Antieméticos são frequentemente associados para aumentar a atividade antiemética ou diminuir a toxicidade e ocorrência de efeitos adversos. Por exemplo, corticosteroides - princi palmente dexametasona - aumen tam a atividade antiemética quando administrados com dose elevada de metoclopramida, um antagonista da 5-HT3, fenotiazínico, butirofenona ou um benzodiazepínico. Anti-hista mínicos, como a difenidramina, com frequência são administrados juntos com doses elevadas de metoclopra mida para diminuir as reações ex trapiramidais, ou administrados com corticosteroides para evitar a diarreia induzida por metoclopramida. Figura 4. Eficácia antiemética de algumas associações de fármacos contra episódios eméticos nas primeiras 24 horas após a quimioterapia com cisplatina. Fonte: WHALEN, Karen; FINKEL, Richard; PANAVELIL, Tho mas A. Farmacologia ilustrada, 2016. PROCINÉTICOS E ANTIEMÉTICOS 28 SAIBA MAIS! A associação do dimenidrinato com a piridoxina (vitamina B6) é largamente utilizada na clínica para prevenir e tratar náuseas, tontura e vômitos em geral, incluindo os vômitos e en joos da gestação, pré e pós-operatórios e após tratamento com radioterapia; na prevenção e tratamento de tonturas, enjoos e vômitos causados cinetose e para prevenção e tratamento das labirintites e vertigens em geral. O mecanismo exato pelo qual o dimenidrinato age é desconhecido, mas acredita-se que este atue diretamente no centro do vômito. Já a pirodoxina participa na síntese de neurotransmis sores, atuando no labirinto, cóclea, vestíbulo e centro do vômito, além de possuir ação hepá tica, impedindo que proteínas que possuem ação emética sejam formadas. 3. REVISÃO CLASSE FÁRMACOS LOCAIS DE AÇÃO USO Antihistamínicos Cinarizina, ciclizina, prometazina Receptores H1 no SNC causando sedação e possíveis ações antico linérgicas no aparelho vestibular Amplamente eficaz independentemente da cau sa da êmese Antimuscarínicos Hioscina Ações anticolinérgicas no aparelho vestibular e possivelmente outros locais Principalmente cinetose Canabinóides Nabilona Provavelmente receptores CB1 no trato gastrointestinal Vômito induzido por fárma cos citotóxicos Antagonistas da dopamina Fenotiazinas: proclorfena zina, perfenazina, trifluor fenazina, clorpromazina Receptores D2 na ZGQ Vômito induzido por fárma cos citotóxicos; náuseas e vômitos do pós-operatório; doença da radiação Fármacos relacionados: droperidol, haloperidol Receptores D2 no trato GI Metoclopramida Receptores D2 na ZGQ e trato GI Vômito induzido por fárma cos citotóxicos; náuseas e vômitos do pós-operatório Domperidona Receptores D2 na ZGQ Vômito induzido por fárma cos citotóxicos Glicocorticoides Dexametasona Provavelmente múltiplos lo cais de ação, incluindo o trato gastrointestinal Vômito induzido por fárma cos citotóxicos, frequente mente usado em combina ção com outros fármacos Antagonistas da 5-HT3 Granisterona, ondasetrona, palonosetrona Receptores 5-HT3 na ZGQ e trato GI Náuseas e vômitos do pós- -operatório; vômito induzido por fármacos citotóxicos .REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS KATZUNG, Bertram G.; TREVOR, Anthony J. Farmacologia básica e clínica. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. RANG, H. P. et al. Rang & Dale Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. WHALEN, Karen; FINKEL, Richard; PANAVELIL, Thomas A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. GOMEZ, Rosane; TORRES, Iraci L. S. (Ed.). Farmacologia clínica. Rio de Janeiro: Elsevier, 2017. Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012. BRASIL. Ministério da Saúde. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais 2020. Mi nistério da Saúde, Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde, Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos. Brasília, 2019. DELGADO, Gilson Luchezi et al. Náuseas e Vômitos Antecipatórios: Pontos Fundamen tais. Rev. Bras. Oncologia Clínica. V. 3, n. 8, p. 7-11, 2006. WANG RZ. et al. Serotonin syndrome: preventing, recognizing, and treating it. Cleve Clin J Med, 2016. PROCINÉTICOS E ANTIEMÉTICOS 31 Antagonistas da neurocinina-1 Aprepitant, fosaprepitant Receptores NK1 na ZGQ, centro do vômito e possivelmente no trato gastrointestinal Vômito induzido por fárma cos citotóxicos, frequente mente usado em combina ção com outros fármacos
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