Autoimunidade e Tolerância Imunológica - Imunodeficiências - Imunologia dos Tumores | Imunologia | Resumo Abbas

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Autoimunidade e Tolerância Imunológica | Imunodeficiências | Imunologia dos Tumores 1
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Autoimunidade e Tolerância 
Imunológica | Imunodeficiências | 
Imunologia dos Tumores
Autoimunidade e tolerância imunológica
Tolerância imunológica é a não responsividade a um antígeno, induzida pela pré-exposição a 
este. 
Quando linfócitos encontram antígenos, eles podem sofrer ativação (induzindo resposta 
imunológica) ou inativação/eliminação (levando à tolerância desse antígeno). 
Um mesmo antígeno pode induzir resposta imune em uma situação (imunógeno) e ser tolerado 
em outra (tolerógeno), pois a composição de uma reação imunológica depende não só do 
antígeno, como também das condições da exposição e dos estímulos concomitantes, tais 
como coestimuladores.
Aspectos gerais da tolerância imunológica
Os mecanismos de tolerância eliminam ou inativam linfócitos que expressam receptores 
de alta afinidade para autoantígenos.
Todos os indivíduos herdam essencialmente os mesmos segmentos gênicos do receptor 
antigênico, que se recombinam e são expressos pelos linfócitos tão logo essas células se 
desenvolvem a partir de células precursoras. As especificidades dos receptores codificados 
Autoimunidade e tolerância imunológica
Tolerância Central
Tolerância Periférica
Deleção
Fatores que Determinam a Tolerogenicidade de autoantígenos
Imunodeficiências
Imunodeficiências Primárias ou Congênitas
Imunodeficiências Secundárias ou Adquiridas
HIV e AIDS Síndrome da Imunodeficiência Adquirida)
Imunologia dos tumores
Antígenos Tumorais:
Respostas Imunes aos Tumores:
O papel da Imunidade Inata e Adaptativa no Crescimento Tumoral
Evasão tumoral das respostas
Imunoterapia
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pelos genes recombinados são aleatórias e não são influenciadas pelo que é estranho ou 
próprio no organismo de cada indivíduo.
A tolerância é antígeno-específica, sendo resultado do reconhecimento antigênico pelos 
clones individuais de linfócitos - o que contrasta com a imunossupressão, que afeta 
linfócitos com muitas especificidades.
Qualquer antígeno pode ser um imunógeno ou um tolerógeno dependendo de numerosos 
fatores, como a exposição a este durante a maturação dos linfócitos ou o reconhecimento 
deste pelos linfócitos específicos na presença/ausência de respostas imunes inatas, por 
exemplo.
A autotolerância pode ser induzida em linfócitos imaturos autorreativos nos órgãos linfoides 
geradores (tolerância central) ou em linfócitos maduros nos sítios periféricos (tolerância 
periférica).
A tolerância central garante que os linfócitos naive maduros sejam incapazes de responder 
a autoantígenos. Todavia, sabe-se que alguns linfócitos autorreativos conseguem terminar a 
maturação e que, por isso, faz-se necessária a tolerância periférica. Esta, então, garante a 
ativação apenas de linfócitos que não sejam autorreativos.
A tolerância central ocorre durante o estágio de maturação dos linfócitos no qual o 
encontro deste com um antígeno pode levar à morte celular ou à substituição do seu 
receptor de superfície (de um autorreativo por outro que não o seja).
A tolerância periférica é desencadeada quando linfócitos maduros reconhecem 
autoantígenos e morrem por apoptose ou quando eles se tornam incapazes de serem 
ativados pela reexposição àquele antígeno. Ela também é mantida pelas células T-reg, 
que suprimem ativamente os linfócitos autoantígeno-específicos nos órgãos linfoides 
secundários e nos tecidos não linfoides.
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💡 Antígenos externos, na ausência de sinais coestimulatórios, podem inibir as respostas 
imunológicas por meio da indução da tolerância em linfócitos antígeno-específicos 
(sendo essa uma forma de tolerância periférica). Essa indução de tolerância é uma 
esperança para ajudar no tratamento de doenças alérgicas e autoimunes, bem como 
para prevenir a rejeição nos transplantes. Além dessa estratégia, muitas condutas 
terapêuticas que estão sendo desenvolvidas para induzir tolerância têm como foco a 
inativação ou eliminação das células T.
Tolerância Central
No timo, os linfócitos T sofrem seleção negativa, processo que expõe essas células T a 
autoantígenos apresentados pelo MHC (complexo principal de histocompatibilidade de classe I e 
de classe II para testar a presença/ausência de reatividade; se o linfócito reagir, ele receberá 
sinais de apoptose para impedir que finalize o processo de maturação ou então se tornará uma 
célula T reguladora.
Nesse contexto, os fatores relevantes para analisar o processo de seleção negativa são: 1 quais 
os autoantígenos presentes no timo e 2 de que forma as células T imaturas que reconhecem 
estes autoantígenos são deletadas?
Naturalmente, no timo, podemos encontrar proteínas circulantes ou que, então, estão associadas à 
células de ampla distribuição pelos tecidos. Todavia, é necessário que o órgão expresse 
autoantígenos dos mais vários para que se construa uma autotolerância eficiente. É nesse 
contexto que age a proteína reguladora autoimune (AIRE, que promove a expressão de antígenos 
dos tecidos periféricos pelas células epiteliais medulares tímicas (apesar de se saber sua função, 
não é conhecido o mecanismo específico pelo qual ela é capaz de fazer isso); permitindo, com 
isso, a realização de seleção negativa para os antígenos dos mais variados tecidos.
É interessante notar que, enquanto os linfócitos imaturos (no Timo) respondem à ligação 
antígeno-receptor pelo disparo da via mitocondrial de apoptose (seleção negativa), os linfócitos 
Função da proteína reguladora autoimune AIRE - deleção de células T autoantígeno-específicas no timo
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já maduros são ativados pelo mesmo mecanismo. Ou seja, células T em etapas distintas de 
maturação interpretam os sinais do receptor antigênico de maneira evidentemente diferente - 
mas não se sabe qual é a base bioquímica disso.
💡 Mutações no gene AIRE são a causa de uma doença autoimune que afeta múltiplos 
órgãos, chamada de síndrome poliendócrina autoimune tipo 1. Nessa condição, 
anticorpos e linfócitos atacam diversos órgãos endócrinos (como as paratireoides, 
adrenais e ilhotas pancreáticas). Isso acontece pois, na ausência da proteína reguladora 
autoimune, as células epiteliais medulares tímicas não expressam os antígenos dos 
tecidos periféricos e, assim, sobrevivem linfócitos autoantígeno-específico. Assim, 
pacientes com mutações em AIRE produzem autoanticorpos neutralizantes contra sua 
própria IL17, por exemplo, tornando-os especialmente suscetíveis à infecção por 
candidíase mucocutânea.
É importante salientar que o processo de seleção negativa apresenta falhas e que, justamente por 
isso, existem mecanismos de tolerância periféricos.
Tolerância Periférica
A tolerância periférica pode ser induzida em duas situações: 1 quando as células T maduras 
reconhecem os antígenos próprios nos tecidos periféricos, levando à anergia (inatividade 
funcional) ou morte; ou 2 quando os linfócitos autorreativos são suprimidos pelas células Treg (a 
partir de receptores inibidores de superfície como o CTLA4, detalhado adiante).
Quando o linfócito maduro reconhece um antígeno específico sem a coestimulação adequada, 
são favorecidos os processos de anergia, de morte ou de sensibilização dessa célula T ao efeito 
de supressão das células Treg. Isso porque, para que ocorra a ativação completa das células T, é 
necessário que o TCR interaja com o antígeno (sinal 1) e com coestimuladores (sinal 2 →ex: B71 e 
B72, moléculas que se ligam ao receptor de superfície CD28. Quando sozinho, o sinal 1 
prolongado pode induzir a célula ao estado de anergia. Por essa razão, as APCs apresentam os 
autoantígenos aos linfócitos preferencialmente quando não há resposta imune inata em curso - de 
modo que não hajam segundos sinais que favoreçam a montagem de uma reação, levandoa célula 
à anergia ou morte. 
Anergia
Estado de inativação funcional de vida longa que ocorre quando células T reconhecem 
antígenos sem que haja níveis adequados de coestimuladores ou um processo simultâneo de 
imunidade inata. As células sobrevivem (por dias ou semanas), mas deixam de ser responsivas 
ao antígeno - ficando em um estado quiescente até que, efim, morram.
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Por que a anergia induz autotolerância?
 Bloqueio da transdução do sinal pelo TCR - O estado de anergia promove expressão 
diminuída do receptor antigênico, bem como o aumento da sua degeneração e o 
recrutamento de moléculas inibidoras da sua ação.
 Moléculas ubiquitina-ligase (como Cbl-b) se associam aos receptores de superfície 
das células T e os direcionam para a degradação proteolítica nos proteossomos e 
lisossomos - Com isso, diminui-se a quantidade de TCRs na superfície da célula e a sua 
capacidade de reconhecer os autoantígenos.
 Quando os receptores de ativação (como o CD28 não são estimulados (por B7, por 
exemplo), as células T engajam receptores de inibição (como o CTLA4 e o PD1
CTLA4 parte da família CD28 (assim como o receptor de ativação CD28, esse 
receptor inibitório também se liga às moléculas B71 e B72 (competindo por elas); 
ele controla as células T autorreativas à medida que inibe a sua ativação por 
competir com o receptor de ativação CD28 e que induz a célula já ativada ao fim da 
resposta por função celular intrínseca; as Tregs expressam altos níveis de CTLA4 
para suprimir a resposta de células T autorreativas;
Mecanismos de ação do CTLA4
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A competição entre os receptores CTLA4 e CD28 pelos ligantes B7 é um 
mecanismo bastante eficaz para inibir a reatividade da célula T, pois o CTLA4 tem 
afinidade de 10 a 20 vezes maior pela molécula. Além disso, o receptor inibitório 
remove a B7 disponível na APC e o internaliza - diminuindo sua disponibilidade para 
outros receptores, especialmente os ativadores.
Logicamente, a mutação ou bloqueio desse receptor leva a respostas imunes 
severamente desreguladas, já que os mecanismos de inativação de células 
autorreativas não funcionam. Nesses casos, verifica-se linfonodos aumentados, 
linfoproliferação e inflamação múltipla de órgãos. Em uma lógica oposta, o bloqueio 
dos CTLA4 é utilizado para o tratamento do câncer - já que, reduzindo-se a 
inibição, promove-se a ativação de células T antitumorais. Todavia, alguns dos 
pacientes desenvolvem manifestações de autoimunidade e inflamação em vários 
órgãos.
PD1 também da família de receptores CD28, reconhece os ligantes PDL1 e PDL2. 
É expresso em células T ativadas por antígeno e o acoplamento aos seus ligantes 
leva à inativação do linfócito. A expressão de PD1 em células T aumenta com a 
estimulação crônica pelo antígeno, sendo especialmente importante para controlar 
as respostas decorrentes de exposição antigênica prolongada, como ocorre com 
autoantígenos, tumores e infecções crônicas.
Assim como é feito com os receptores inibitórios CTLA4, há anticorpos anti-PD1 e 
anti-PDL1 que se ligam ao PD1 - impedindo que esse exerça sua função na 
inativação dos linfócitos; sendo essa conduta utilizada para o tratamento do câncer 
com menor toxicidade que os anti-CTLA4.
Supressão Imune por células Treg
As células Treg são produzidas pelo reconhecimento, por parte dos linfócitos, de autoantígenos 
no timo e nos órgãos linfoides periféricos (onde reconhecem antígenos externos, 
principalmente). Essas células bloqueiam a ativação dos linfócitos autoantígeno-específicos 
para garantir a autotolerância. 
A sobrevivência e competência funcional das Treg depende de IL2, citocina que promove a 
sua diferenciação. 
Essas células suprimem a resposta imune através:
1 da produção de citocinas que bloqueiam a ativação de linfócitos, células dendríticas e 
macrófagos:
Mecanismo de ação do CTLA4
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TGF β: inibe a proliferação e as funções efetoras das células T; regula a 
diferenciação de diferentes subtipos de células T; promove o reparo tecidual após o 
término da reação inflamatória;
IL10 inibe a produção de IL12 e a expressão de coestimuladores e moléculas de 
MHC II em APCs.
2 da expressão do receptor de inibição CTLA4 - que compete pelas moléculas de B71 e 
B72, impedindo a coestimulação dos linfócitos pelas APCs e, consequentemente, sua 
ativação.
💡 IPEX – Síndrome de Desregulação Imune Poliendocrinopatia e Enteropatia: é uma doença 
sistêmica causada por mutações no gene codificador de Treg FoxP3.
Deleção
O reconhecimento de autoantígenos pode estimular vias de apoptose que resultam na eliminação 
dos linfócitos T autorreativos. Existem duas vias de morte induzida:
I. Via Mitocondrial ou Intrínseca: o reconhecimento antigênico induz a produção de proteínas 
pró-apoptóticas que, por sua vez, promovem a morte celular via mitocondrial por ativação de 
caspases;
II. Via do Receptor de Morte/Extrínseca: o reconhecimento de antígenos próprios pode levar à 
coexpressão de receptores para a morte e de seus ligantes; a interação receptor-ligante gera 
sinais que resultam na ativação das caspases e na apoptose.
O principal receptor de morte conhecido é a proteína Fas e seu ligante FasL, que é expresso 
principalmente pelas células T ativadas.
💡 Síndromes linfoproliferativas autoimunes: são doenças autoimunes raras devido a 
defeitos na apoptose (mais especificamente na proteína receptor de morte Fas), que 
levam a um acúmulo de linfócitos.
Fatores que Determinam a Tolerogenicidade de autoantígenos
A natureza da célula dendrítica que apresenta antígenos para os linfócitos T é um determinante 
importante da resposta subsequente, pois, se as mesmas estiverem em estado de repouso, com 
baixa expressão de moléculas coestimulatórias, elas induzirão tolerância por falta de estimulação 
das células T. Agora, se elas estiverem ativadas por inflamação ou infecções, estarão com a 
expressão aumentada de moléculas coestimulatórias e levarão à falha da tolerância e ao 
desenvolvimento de resposta.
Tolerância dos Linfócitos B: essa tolerância é necessária para manter a não-responsividade do 
sistema imune aos autoantígenos timo-independentes, como polissacarídios e lipídios. Além 
disso, ela também desempenha papel na prevenção de respostas dos anticorpos a antígenos 
de proteínas.
 Tolerância Central: quando linfócitos B imaturos interagem fortemente com 
autoantígenos na medula, as células B tanto podem ser destruídas (seleção negativa), 
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quanto podem alterar a especificidade do seu receptor (edição de receptor).
Como ocorre a edição de receptor? Os linfócitos B imaturos que reconhecem antígenos 
próprios na medula podem expressar novamente os genes RAG e retomar a 
recombinação do gene de cadeia leve da Imunoglobulina, expressando uma nova cadeia. 
Assim, essa nova cadeia leve se associa com a cadeia pesada da Ig previamente 
expressa para produzir um novo receptor antigênico (que não seja autoantígeno-
específico). Se a edição falhar, entra em cena a seleção negativa, que leva as células B 
imaturas que reconhecem autoantígenos com avidez a sofrerem apoptose. Se os 
antígenos são reconhecidos na medula com baixa avidez, as células B sobrevivem, mas 
a expressão do receptor antigênico é reduzida e as células tornam-se anérgicas.
 Tolerância Periférica: linfócitos B maduros que encontram antígenos próprios nos 
tecidos linfoides periféricos ficam incapazes de responder novamente àquele antígeno 
próprio, porque eles não recebem estímulos das células T auxiliares nem de uma 
resposta imune inata (ativação do complemento, por exemplo), justamente porque é um 
autoantígeno. As células B que reconhecem os antígenos própriosna periferia podem 
sofrer apoptose pela via mitocondrial ou pela via do receptor de morte.
Tolerância Induzida por Antígenos Proteicos Externos: antígenos externos podem ser 
administrados de maneira a induzir, preferencialmente, a tolerância em detrimento da resposta. 
Normalmente, isso ocorre quando esses antígenos conseguem evitar a resposta imune inata; 
impossibilitando, pois, a coestimulação das células T e B e, consequentemente, a formulação 
da resposta imune.
Existe ainda a tolerância oral, que se refere à administração de um antígeno proteico oral 
que é seguida, na grande maioria das vezes, pela supressão das respostas imunológicas 
humorais/mediadas por células.
Autoimunidade: descreve o processo de falha dos sistemas de autotolerância, resultando em 
resposta imune contra autoantígenos. Os principais fatores no desenvolvimento da 
autoimunidade são a herança de genes suscetíveis e os estímulos ambientais, como as 
infecções.
Nas doenças autoimunes, que costumam ser heterogêneas e multifatoriais, a lesão tecidual 
pode ser causada por anticorpos ou pelas células T autorreativas.
Características Gerais das Doenças Autoimunes:
As doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou órgão-específicas, dependendo da 
distribuição dos autoantígenos que são reconhecidos
Existem vários mecanismos efetores responsáveis pela lesão tecidual;
Essas doenças tendem a ser crônicas, progressivas e de autoperpetuação, porque os 
autoantígenos que as disparam são persistentes; somando-se a isso, a resposta 
imune contra um tecido pode resultar na liberação/alteração de outros antígenos 
teciduais - esses os quais provocam a ativação de linfócitos específicos, 
exacerbando a doença.
Anormalidades Imunológicas que Levam à Autoimunidade - Existem três aberrações 
imunológicas principais, são elas:
Tolerância ou regulação defeituosa, devido a falhas nos mecanismos de 
autotolerância das células T e B, levando a ativação e descontrole dos linfócitos. 
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Esses 5 mecanismos podem levar a uma falência de autotolerância: defeitos na 
seleção negativa, na edição de receptores das células B, na apoptose dos linfócitos 
autorreativos, no número e função das células Treg ou função inadequada de 
receptores inibitórios.
Apresentação anormal de autoantígenos.
Inflamação ou resposta imunológica inata inicial, fornecendo o segundo sinal 
necessário para as os linfócitos serem ativados.
Fatores Ambientais: as infecções podem ativar os linfócitos autorreativos e levar ao 
desenvolvimento de doenças autoimunes ou simplesmente levar a reações cruzadas, em 
que há um mimetismo molecular entre o antígeno do patógeno e autoantígenos, que leva as 
células de defesa a responderem também às células próprias. A microbiota intestinal e 
cutânea pode influenciar o desenvolvimento de doenças autoimunes, mas ainda não se sabe 
como.
Fatores Genéticos:
A maioria das doenças é poligênica e numerosos genes suscetíveis podem contribuir 
para o desenvolvimento das mesmas.
Os genes que mais contribuem para o desenvolvimento de autoimunidade são os genes 
de MHC.
Outros Fatores de Autoimunidade:
Alterações anatômicas causadas por inflamações, lesões isquêmicas ou traumas 
podem levar a exposição de autoantígenos que normalmente eram ocultados do sistema 
imune, criando a possibilidade de autoimunidade.
Influências hormonais têm papel em algumas doenças autoimunes, porque essas 
doenças são mais comuns em mulheres do que em homens.
Tratamentos em Potencial: controle da inflamação, imunossupressores, vacinação com 
células T (estímulo às células Treg), antígenos orais (tolerância oral), peptídeos que 
bloqueiam o MHC e terapia de anticorpos contra moléculas de células T específicas.
Imunodeficiências
A integridade do sistema imune é essencial para a defesa contra organismos infecciosos e seus 
produtos tóxicos. Por isso, defeitos em um ou mais componentes do sistema imune podem 
desencadear distúrbios graves e muitas vezes fatais, as imunodeficiências. A principal 
consequência das imunodeficiências é o aumento da susceptibilidade a infecções. Além disso, 
pacientes imunodeficientes são mais suscetíveis a certos tipos de câncer (devido a falhas na 
vigilância) e a doenças autoimunes (ainda não se compreende os mecanismos). As 
imunodeficiências podem ser congênitas/primárias ou adquiridas/secundárias. 
Imunodeficiências Primárias ou Congênitas
São defeitos genéticos que levam a anormalidades do sistema imune. As manifestações 
acontecem normalmente na infância ou no início da adolescência.
 Defeitos na Imunidade Inata: essa imunidade é a primeira linha de defesa do organismo; os 
fagócitos e o sistema complemento participam nas fases efetoras da imunidade adaptativa, 
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por isso distúrbios congênitos desses dois componentes resultam em infecções recorrentes.
Deficiência de Fagócitos – Doença Granulomatosa Crônica: é causada por mutações em 
componentes do complexo enzimático da oxidase dos fagócitos, resultando numa falha na 
destruição dos microrganismos fagocitados; como as infecções não são controladas pelos 
fagócitos, a resposta imune mediada por célula é estimulada cronicamente, o que resulta 
na ativação de macrófagos mediados por células T e a formação de granulomas de 
macrófagos ativados. A doença caracteriza-se por infecções recorrentes por fungos e 
bactérias intracelulares. 
Deficiência do Complemento: essa deficiência leva a um aumento da permeabilidade 
capilar, pele, edema de mucosa e vasodilatação. As infecções virais são recorrentes nesses 
pacientes; além disso, pela falha do sistema complemento, há dificuldades de opsonização 
de bactérias.
 Imunodeficiências Combinadas Graves SCID são imunodeficiências que afetam tanto a 
imunidade humoral quanto a celular. A SCID resulta de problemas no desenvolvimento dos 
linfócitos T - com ou sem efeitos na maturação de células B. Quando não há bloqueio do 
desenvolvimento das células B, contudo, o defeito de imunidade humoral se deve à ausência 
das células T auxiliares. A principal manifestação clínica é a ocorrência de infecções graves de 
patógenos oportunistas como o CMV e o Pneumocystis jiroveci. Além disso, é possível que o 
indivíduo doente desenvolva infecções ao se vacinar com vacinas de patógeno vivo atenuado, 
como as vacinas da tríplice viral e do rotavírus.
SCID Autossômica Recessiva: a causa mais comum é a deficiência da enzima adenosina 
desaminase ADA, que leva à redução do número de células B e T por defeitos nos 
precursores comuns.
SCID com Defeito Molecular no HLA II ausência de células T CD4 e redução na função 
das células B mediadas por células T. Há um aumento na suscetibilidade a infecções virais.
SCID Ligada ao X causada por mutações no gene que codifica a cadeia γ que é partilhada 
pelos receptores de interleucinas IL2, IL4, IL7, IL9 e IL15. Nesses casos, há maturação 
deficiente de células T e NK, levando a um número muito reduzido de células T e NK 
maduras. A imunodeficiência humoral nesse caso deve-se à deficiência das células T 
CD4, que estimulam a produção de anticorpos pelas células B.
Síndrome do Linfócito Nu: é causada pela deficiência do MHC II, que limita a expressão 
dessas moléculas pelas APCs e, consequentemente, a ativação dos linfócitos T CD4. Essa 
falha resulta em seleção positiva defeituosa das células T no timo com redução no número 
de células T CD4 maduras. Esses indivíduos apresentam deficiência nas respostas DTH e 
nas respostas de anticorpos a antígenos proteicos dependentes de células T. A doença é 
fatal ao menos que seja tratada com transplante de medula óssea.
 Deficiências da Imunidade Humoral: desordens nas quais a anormalidade primária afeta a 
produção de anticorpos. Essas deficiências podem ser por defeitos no desenvolvimento das 
células B, na ativação das células B ou até mesmo na síntese dos anticorpos.Esses pacientes 
apresentam aumento na suscetibilidade a bactérias, enterovírus, parasitas intestinais, tumores 
malignos e doenças autoimunes, atraso no crescimento e no desenvolvimento, redução no 
número de células B e ausência ou redução dos níveis de imunoglobulina sérica. 
Deficiência Seletiva de IgA é a imunodeficiência mais comum; caracteriza-se por níveis 
reduzidos de IgA nas secreções mucosas e no sangue devido a uma falha na fase final de 
Autoimunidade e Tolerância Imunológica | Imunodeficiências | Imunologia dos Tumores 11
diferenciação das células B em plasmócitos secretores de IgA. Esses pacientes apresentam 
infecções respiratórias e urinárias recorrentes, mas raramente infecções graves; é 
importante salientar a importância da IgA na proteção das barreiras mucosas contra 
comensais e microrganismos patogênicos. O tratamento é o aleitamento materno. 
Síndrome da Hiper-IgM ligada ao X caracteriza-se pelo aumento dos níveis de IgM e 
redução dos níveis de IgA e IgG, devido à ausência de células T efetoras CD40LCD40 ou 
à ausência de estímulo para a troca de classe dos Igs (defeitos na ligação do CD40 com o 
CD40L. Os pacientes afetados apresentam maior susceptibilidade a infecções por 
microorganismos intracelulares.
 Deficiência da Imunidade Celular: caracteriza-se pelo bloqueio na diferenciação e no 
desenvolvimento das células T, acarretando um aumento na suscetibilidade a patógenos 
intracelulares e tumores malignos, um atraso no crescimento e no desenvolvimento, uma 
redução no número de células B na circulação (pela não estimulação das mesmas pelas células 
T CD4 e ausência de reação de hipersensibilidade tardia DTH.
Síndrome de DiGeorge: uma das características dessa síndrome é a falha completa ou 
parcial no desenvolvimento do timo (hipoplasia ou agenesia de timo), causando problemas 
na maturação das células T. Esses pacientes são mais susceptíveis a infecções 
micobacterianas, virais e fúngicas. Essa imunodeficiência pode ser corrigida por um 
transplante fetal tímico ou transplante de medula óssea, mas esse tratamento geralmente 
não é necessário, porque a função das células T tende a melhorar com a idade.
Abordagem Terapêutica para Imunodeficiências Congênitas - O tratamento atual possui dois 
objetivos: minimizar e controlar as infecções e substituir os componentes defeituosos ou ausentes 
do sistema imunológico por transferência adotiva ou transplante.
Imunodeficiências Secundárias ou Adquiridas
Não são doenças hereditárias, mas ocorrem como consequência de desnutrição, câncer 
disseminado, tratamento com imunossupressores ou infecções das células do sistema imune, 
principalmente pelo HIV, agente etiológico da AIDS.
HIV e AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida)
A AIDS é causada pela infecção com HIV e caracteriza-se por uma infecção latente de longo prazo 
com profunda imunossupressão, resultando em maior suscetibilidade a infecções oportunistas e 
tumores malignos, emaciação (perda de massa muscular e de gordura; extremo emagrecimento, 
extenuação) e degeneração do sistema nervoso central. O vírus afeta várias células do sistema 
imune, sendo as principais os linfócitos T CD4, os macrófagos e as células dendríticas. Não 
existem vacinas ou cura permanente, apenas medicamentos antirretrovirais bastante eficazes para 
o controle da infecção.
Autoimunidade e Tolerância Imunológica | Imunodeficiências | Imunologia dos Tumores 12
Atualmente, sabe-se da existência de dois tipos de HIV, o HIV1 e o HIV2; aquele é a causa 
mais comum de AIDS, enquanto este causa uma forma de AIDS de progressão mais lenta. 
A partícula infecciosa do HIV consiste de duas cadeias idênticas de RNA dentro de um núcleo 
de proteínas virais, circundado por um envelope composto por uma bicamada fosfolipídica 
derivada da membrana da célula hospedeira. As partículas virais que iniciam a infecção 
geralmente estão presentes no sangue, sêmen ou outros fluidos corporais de um indivíduo e 
são introduzidas em outro indivíduo pelo contato sexual, perfuração por agulha ou passagem 
transplacentária. 
A infecção das células pelo HIV inicia-se quando a gp120 (glicoproteína do envelope viral) se 
liga a duas proteínas da célula hospedeira - o receptor CD4 e outro correceptor, que é membro 
da família de receptores de quimiocinas. A ligação ao correceptor induz a exposição do 
peptídio de fusão, que permite a união entre a membrana viral e a membrana celular 
hospedeira. Uma vez que um vírion do HIV entra em uma célula, as enzimas do complexo de 
nucleoproteína tornam-se ativas e iniciam o ciclo replicativo viral. A principal enzima é a 
transcriptase reversa que gera DNA a partir do RNA viral; esse DNA viral se integra ao DNA da 
célula hospedeira pela ação da enzima integrase.
A síntese de partículas virais infecciosas maduras começa após os transcritos totalmente 
completos de RNA viral serem sintetizados e os genes virais expressos como proteínas; a 
montagem das partículas virais infecciosas acontece pelo acondicionamento dos transcritos 
de RNA do genoma em um complexo de nucleoproteínas - este o qual irá brotar na 
membrana plasmática do hospedeiro (envelope).
A doença causada pelo HIV começa com uma infecção aguda, que é apenas parcialmente 
controlada pela resposta imune, e avança para uma infecção crônica progressiva de tecidos 
linfoides periféricos. A infecção aguda ou Síndrome Aguda do HIV caracteriza-se por vários sinais 
e sintomas inespecíficos e por um pico na concentração viral e leve redução na contagem de 
células T CD4. Essa fase ocorre entre 36 semanas após a infecção. A transição da fase aguda 
para a fase crônica é acompanhada pela disseminação do vírus, viremia e desenvolvimento de 
respostas imunes pelo hospedeiro; a viremia acontece quando há um grande número de partículas 
de HIV presentes no sangue. Na fase crônica, o baço e os linfonodos constituem locais de 
replicação contínua do HIV e de destruição celular. Durante o período de latência que pode durar 
anos, sistema imune ainda é capaz de combater a maioria das infecções por microrganismos 
oportunistas, levando a poucas ou nenhumas manifestações clínica da infecção; todavia, mesmo 
no período de latência há constante declínio na população de células T CD4.
Autoimunidade e Tolerância Imunológica | Imunodeficiências | Imunologia dos Tumores 13
O HIV causa problemas tanto na função imune adaptativa como na inata. Os principais defeitos 
ocorrem na imunidade mediada por células. Uma causa importante da perda de células T CD4 é o 
efeito direto da infecção viral - que acaba causando lise celular pelo excesso de cópias virais 
dentro da célula/por interferência na síntese de proteínas/pela ativação crônica das células T, que 
as torna mais predispostas a sofrerem apoptose. 
É importante salientar que o vírus também pode infectar e lesar macrófagos e células dendríticas. 
Assim, as células dendríticas infectadas podem levar a infecção às células T naives quando 
apresentarem antígenos.
A fase final da doença é quase invariavelmente fatal, sendo conhecida por AIDS; nessa fase, a 
contagem de células T CD4 diminui para menos de 200 células/mm³ e a viremia pode aumentar 
drasticamente. Os pacientes com AIDS desenvolvem vários tipos de infecções oportunistas, 
neoplasias, insuficiência renal e degeneração do SNC.
Resposta Imune ao HIV após a infecção, respostas imunes humorais e celulares específicas para 
o HIV se desenvolvem, mas geralmente proporcionam proteção limitada. A resposta imune 
adaptativa inicial contra a infecção caracteriza-se pela expansão de células T CD8 específicas 
para peptídios do HIV, que conseguem controlar a infecção inicial, mas tornam-se ineficazes 
conforme o vírus vai sofrendo mutações. A resposta por anticorpos a uma variedade de antígenos 
é detectável dentro de 69 semanas após a infecção. 
Mecanismos de Evasão:
Elevadas taxas de mutação, por causa da propensão a erros da transcrição reversa.
Regulação negativa da expressão de moléculas do MHC Ipara escapar dos CTLs.
Ativação das células Treg.
Supressão de funções das células dendríticas.
Transmissão: é feita de pessoa a pessoa através de três principais vias - contato sexual, 
transmissão vertical (mais comum transplacentária e durante o canal do parto) ou por inoculação 
de um receptor com sangue ou hemoderivados infectados (agulhas compartilhadas, transfusões 
sanguíneas).
Tratamento: atualmente envolve a administração de três fármacos antivirais pelo resto da vida, 
usados de forma 
combinada, cujos alvos são moléculas virais para as quais não existem homólogas humanas; essa 
terapia se mostrou eficaz na redução do RNA viral plasmático na maioria dos pacientes tratados 
por alguns anos. O AZT é um medicamento da família dos inibidores da transcriptase reversa viral; 
inibidores da protease viral bloqueiam o processo de proteínas precursoras em proteínas do 
capsídeo viral e nucleares; existem também inibidores de integrases, que impedem a fusão do 
envelope viral com a membrana plasmática da célula hospedeira.
Prevenção: relações sexuais protegidas com preservativos, redução do compartilhamento de 
agulhas, tratamento das grávidas para diminuir as chances de transmissão para o feto e o uso 
profilático dos medicamentos para pacientes com alto risco.
Imunologia dos tumores
O conceito de vigilância imune do câncer afirma que uma das funções fisiológicas do sistema 
imune é reconhecer e destruir clones de células transformadas antes que se transformem em 
Autoimunidade e Tolerância Imunológica | Imunodeficiências | Imunologia dos Tumores 14
tumores e de eliminar tumores depois de formados. O sistema imune inato e adaptativo reagem 
contra diversos tumores.
Tumores estimulam respostas imunes adaptativas específicas, ou seja, os linfócitos 
apresentam especificidade e memória.
As respostas imunes frequentemente falham na tentativa de evitar o crescimento de tumores. 
Isso, possivelmente, ocorre porque os tumores apresentam mecanismos especializados para 
evadir da resposta imune; ou então porque crescem e se disseminam tão rápido que superam a 
capacidade de controle do sistema imune. Além disso, o fato de os tumores serem derivados 
de células próprias, muito frequentemente, torna-os fracamente imunogênicos.
A imunoterapia visa ativar corretamente o sistema imune, permitindo que ele elimine as células 
tumorais e os tumores.
Antígenos Tumorais:
Antígenos Específicos do Tumor: são expressos pelas células tumorais, mas não pelas células 
normais.
Antígenos Associados ao Tumor: são expressos tanto em células tumorais quanto em células 
normais, mas, normalmente, os tumores expressam-nos de maneira aberrante ou desregulada.
Produtos de Genes Mutados: são antígenos produzidos por oncogenes e genes supressores 
de tumores mutados; eles são diferentes das proteínas normais, por isso podem induzir 
respostas imunes. Essas respostas podem ser tanto via MHC de classe I e II (as células 
dendríticas fagocitam as células transformadas, degradam suas proteínas e apresentam os 
antígenos tumorais para as demais células do sistema imune), quanto via células T - já que 
esses antígenos são diferentes dos antígenos próprios e, consequentemente, não induzem 
autotolerância.
Proteínas celulares não mutadas, mas expressas de maneira anômala: superexpressão 
(pelas células tumorais) de proteínas normalmente expressas em níveis baixos níveis. Exemplo: 
superprodução de tirosinase em melanomas. A superexpressão consegue induzir resposta 
imune pelo simples fato de que essa grande quantidade de proteína é reconhecida e não 
consegue manter a autotolerância.
Antígenos de vírus oncogênicos: funcionam como antígenos tumorais e induzem respostas de 
células T específicas que podem servir para erradicar tumores. Vírus como o Epstein-Barr 
EBV, o HPV e o Herpes induzem a produção de proteínas virais endogenamente que podem 
ser processadas e apresentadas por moléculas de MHC, sendo assim, tumores mais 
imunogênicos. Nesses casos, a resposta imune contra o vírus protege os indivíduos dos 
cânceres induzidos - razão pela qual foi possível o desenvolvimento de vacinas contra 
esses vírus oncogênicos.
Antígenos Oncofetais: são proteínas expressas em níveis elevados nas células cancerosas e 
em condições normais de desenvolvimento de tecidos fetais, mas não em adultos. Ex1 CEA 
(antígeno carinoembrionário), que funciona como uma molécula de adesão intercelular e está 
muito presente em alguns carcinomas.
Antígenos Glicolipídicos e Glicoproteicos Alterados: a grande maioria dos tumores apresenta 
essas moléculas alteradas, por isso elas são alvos de terapias, além de funcionarem como 
marcadores para tumores.
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Antígenos de Diferenciação Tecido-Específica: os tumores podem expressar moléculas que 
são normalmente expressas apenas nas células de origem do tumor e não nas células de 
outros tecidos. Esses antígenos são importantes para serem alvos de terapias e para 
identificação do tecido de origem dos tumores. 
Respostas Imunes aos Tumores:
 Linfócitos T os CTL CD8 são o principal mecanismo de proteção imune adaptativa contra 
tumores, ao desempenharem função de vigilância por reconhecer e destruir células 
potencialmente malignas (que expressam peptídeos derivados de antígenos tumorais, 
apresentados em associação com o MHC I; é importante salientar que essa resposta pode 
exigir a apresentação cruzada dos antígenos tumorais pelas células dendríticas, uma vez que 
elas irão apresentar o antígeno às células T CD8 e fornecer a coestimulação necessária para 
que elas se diferenciem em CTLs. 
As células T CD4 produzem citocinas para a diferenciação de células TCD8 naive e de 
memória em CTL efetores; além de produzir citocinas, como TNF e IFNγ , que podem 
aumentar a expressão do MHC I pelas células tumorais e a sensibilidade à lise por CTLs.
 Anticorpos: podem ser produzidos pelo hospedeiro contra um antígeno tumoral; se presentes, 
destroem as células tumorais através da ativação do complemento ou por citotoxicidade 
dependente de anticorpos mediada por macrófagos ou NK.
 Células NK eliminam muitos tipos de células tumorais - especialmente as que tem 
reduzida/ausente expressão do MHC I e aquelas que expressam ligantes para receptores de 
ativação da célula NK. A capacidade tumoricida das células NK é aumentada por citocinas IL
15, IL12 e IFNγ). As células NK ativadas por IL2 são chamadas de células assassinas 
ativadas por linfocina LAK e são assassinas mais potentes do que as NK não ativadas.
 Macrófagos: são capazes tanto de inibir como de promover o crescimento e a propagação 
de cânceres, dependendo do seu estado de ativação.
Os macrófagos M1 ativados (ativados via TH1 podem destruir muitas células tumorais pelos 
mesmos mecanismos que eles matam microorganismos. 
Em compensação, o macrófago M2 ativado secreta fatores de crescimento endotelial vascular 
VEGF, fator transformador do crescimento β TNF β) e outros fatores que promovem a 
angiogênese tumoral. 
O papel da Imunidade Inata e Adaptativa no Crescimento Tumoral
A inflamação crônica é considerada um fator de risco para o desenvolvimento de tumores, 
sendo este risco extremamente relevante em doenças inflamatórias crônicas como a doença de 
Crohn e em estados inflamatórios crônicos induzidos por microrganismos, como o carcinoma 
hepatocelular e os vírus da hepatite.
As células da imunidade inata são consideradas as principais culpada pela promoção de 
tumores. 
Macrófagos M2 promovem a angiogênese e a remodelação do tecido, o que favorece o 
crescimento de tumores e o seu espalhamento. 
A produção de radicais livres pelas células da imunidade inata pode causar danos no DNA e 
desencadear mutações em genes supressores de tumor ou oncogenes.
Autoimunidade e Tolerância Imunológica | Imunodeficiências | Imunologia dos Tumores 16
Mastócitos, neutrófilos e macrófagos secretam fatores solúveis que promovem a progressãodo ciclo celular e a sobrevivência das células tumorais.
Os linfócitos B podem contribuir para a progressão do tumor pela secreção de fatores que 
regulam diretamente a proliferação das células tumorais, bem como pela capacidade de ativar 
células do sistema imune inato cronicamente presentes em tumores iniciais. 
Evasão tumoral das respostas
Este processo pode ocorrer por mecanismos intrínsecos às células tumorais ou mediados por 
outras células.
 Escape do Reconhecimento Imune por Perda da Expressão de Antígenos: as respostas 
imunes contra tumores conferem pressões seletivas que resultam na sobrevivência e no 
crescimento de células tumorais com imunogenicidade reduzida (imunoedição tumoral). Além 
da perda de antígenos específicos do tumor, a expressão do MHC I pode estar regulada 
negativamente nas células tumorais de modo que não pode ser reconhecida pelos CTLs. 
 Inibição Ativa das Respostas Imunes: os tumores podem envolver mecanismos inibitórios que 
suprimem as respostas imunes, como a inibição das células T por CTLA4 e PD1. O papel da 
CTLA4 é que os antígenos tumorais são apresentados pelas APCs na ausência de uma forte 
imunidade inata, e, então, os baixos níveis de coestimuladores B7, permitem que o CTLA4 
ocupe o receptor de alta afinidade, inibindo a ativação da célula e sua resposta. 
Macrófagos M2 associados a tumores promovem o crescimento tumoral e invasão por alterar o 
microambiente do tecido e por supressão da resposta das células T ao secretarem mediadores IL
10 e prostaglandina E2 que prejudicam as funções ativadoras e efetoras das células T.
Produtos secretados pelas células tumorais podem suprimir as respostas imunes antitumorais, 
como é o caso de tumores produtores de TGFβ, que é um imunossupressor. As células T 
regulatórias podem suprimir a resposta antitumoral das células T, por isso muitos tumores 
induzem a diferenciação de células Treg. Células supressoras mieloide-derivadas MDSCs) são 
precursores mieloides imaturos recrutados a partir da medula por vários mediadores pró-
inflamatórios produzidos pelos tumores e que se acumulam nos tecidos linfoides, sangue e 
tumores e acabam por suprimir a resposta das células T e a resposta imune inata antitumoral.
Imunoterapia
É a grande esperança dos cientistas, porque, diferente dos atuais tratamentos, pode produzir uma 
resposta específica para antígenos tumorais e não lesar a maioria das células normais. Essa terapia 
visa aumentar a resposta imunológica fraca do hospedeiro contra tumores (imunização ativa) ou 
administrar anticorpos ou células T específicas contra tumores (imunidade passiva).
Estimulação das Respostas Imunes Ativas do Hospedeiro contra Tumores: essa tentativa 
baseia-se em aumentar a imunidade antitumoral de maneira inespecífica.
Vacinação com Antígenos Tumorais: a imunização de indivíduos portadores de tumores 
com antígenos tumorais resulta em melhora da resposta imune contra o tumor. Isso é feito 
pela identificação dos peptídios reconhecidos por CTLs específicos do tumor. Além disso, 
existem estratégias de vacinação que empregam adjuvantes e métodos de liberação, tais 
como: moléculas pró-inflamatórias (aumentar o número de APCs no local de vacinação); 
liberação dos antígenos na forma de vacinas de APCs (que são próprias do pacientes, 
purificadas e incubadas com os antígenos para serem reinjetadas nos pacientes); vacinas à 
base de células e DNA para induzir resposta de CTLs (pelo fato de os antígenos serem 
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sintetizados no citoplasma e expressos via MHC I. As vacinas são administradas após a 
identificação do tumor e, para sua eficácia, deve superar a regulação imune que os 
cânceres estabelecem. Apesar disso, tumores induzidos por vírus tem sua incidência 
reduzida pela vacinação preventiva com antígenos virais ou vírus vivos atenuados.
Bloqueio de Vias Inibitórias para Promover Imunidade Tumoral: o bloqueio de moléculas 
inibitórias de células T é um dos métodos mais promissores para melhorar as respostas 
contra tumores.
Ex: anticorpo anti-CTLA4; é usado para retardar a progressão dos tumores (ex: melanomas 
avançados) e para depletar as célula Treg que expressam altos níveis de CTLA4.
Ex: anticorpo anti-PD1 ou anti-PDL1; é eficaz na progressão tumoral e na redução da 
carga do tumor em pacientes com câncer avançado.
Nesses dois exemplos, as complicações mais comuns têm sido as reações autoimunes e 
inflamatórias, o que é esperado pelas funções do PD1 e do CTLA4 na manutenção da 
autotolerância e na regulação da resposta das células T.
Aumento da Imunidade do Hospedeiro contra Tumores com Citocinas: a imunidade 
mediada por células contra os tumores pode ser melhorada através do tratamento com 
citocinas que estimulam a proliferação e diferenciação de linfócitos T e células NK. Ex: INF
α pela inibição da proliferação das células tumorais, aumento da atividade citotóxica das 
células NK e aumento da expressão do MHC I nas células tumorais, tornando-as mais 
susceptíveis à morte mediada pelas CTLs.
Estimulação Inespecífica do Sistema Imune: as respostas imunes a tumores podem ser 
estimuladas pela administração local de substâncias inflamatórias ou por tratamento 
sistêmico com agentes que funcionem como ativadores policlonais de linfócitos, como as 
micobactérias BCG, que ativam macrófagos e promovem a morte das células tumorais. 
Imunoterapia Passiva para Tumores com Células T e Anticorpos: imunoterapia passiva 
envolve a transferência de efetores imunológicos, incluindo células T e anticorpos 
específicos para os tumores, para os pacientes. A imunização passiva contra tumores é 
rápida, mas não leva à imunidade de longa duração.
Efeito Enxerto x Leucemia: a administração de células T e células NK juntamente com 
células-tronco hematopoéticas de um doador alogênico pode contribuir para a erradicação 
do tumor. O único desafio é minimizar a doença do enxerto contra o hospedeiro, situação 
na qual as células do doador (o enxerto) reagem contra o organismo do paciente (o 
hospedeiro).
Terapia Celular Adotiva: é a transferência de células imunes em cultura que tenham 
reatividade antitumoral para um hospedeiro portador de tumor; essas células são retiradas 
do paciente e tratadas para expandir numericamente e melhorar sua atividade antitumoral 
para finalmente serem reinfundidas.
Terapia com Anticorpos Antitumorais: anticorpos monoclonais específicos do tumor 
podem ser úteis para a imunoterapia específica contra tumores; eles agem opsonizando, 
estimulando a fagocitose, ativando o sistema complemento e a citotoxicidade celular 
dependente de anticorpo. Um dos problemas dessa terapia é o aumento de variantes com 
perda de antígenos das células tumorais que não expressam mais os antígenos 
reconhecidos pelos anticorpos, para evitar isso têm se usado coquetéis de anticorpos 
específicos para diferentes antígenos tumorais.
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Existe também a possibilidade de utilizar imunotoxinas acopladas aos anticorpos, o que 
resulta na liberação dessas toxinas apenas nas células tumorais alvos. Além disso, 
anticorpos também estão sendo usados para bloquear receptores de crescimento e de 
angiogênese nos tumores.
Vacinas: o objetivo é melhorar as células da resposta imune (dendríticas), polarizar a 
resposta para TH1 e 
TCD8 e estimular as células T de memória.