Resposta Imune e Autovigilância

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Relatório de Tutoria P4M2 2021-1
	N° do Problema: 4
	Data da Análise: 26/04/2021	
	Data da Resolução: 05/05/2021
	Professor: Patrícia 
	Coordenador: Ana Beatriz Santana
	Relator: Isadora de S. Olinto 
	1º Passo: Definir os Termos Desconhecidos
· Células apresentadora de antígenos (APCs): As células apresentadoras de antígenos profissionais (APCs do inglês Antigen Presenting Cells) são células do sistema imunológico que são especializadas em apresentar um antígeno para uma célula T. Os tipos principais das APCs profissionais são células dendríticas (DC), macrófagos e células B. Uma APC profissional pega um antígeno, processa-o e retorna partes dele para a superfície, juntamente com um complexo de histocompatibilidade de classe II. A célula T é ativada quando interage com o complexo formado;
· Autovigilância imunológica: O sistema imunológico é uma rede de componentes celulares e humorais com função de discriminar o "próprio do não–próprio", procurando eliminar os agentes infecciosos, as células tumorais e as transplantadas. As células natural killers (NK) são importantes nessa vigilância imunológica. É capacidade de reconhecer e destruir a célula tumoral sem a presença de um estímulo terapêutico chamado de vigilância imunológica. Devido à complexidade apresentada na relação câncer e sistema imune, o mecanismo de vigilância imunológica foi dividido em três fases denominadas de fase de eliminação, de equilíbrio e a de escape;
· Memória imunológica: é a capacidade do sistema imunitário de reconhecer de forma rápida e específica um antígeno que o corpo encontrou previamente e iniciar a correspondente resposta imunológica. Geralmente estas são respostas secundárias, terciárias e outras subsequentes respostas imunes ao mesmo antígeno.
	2º Passo: Definir o Problema
Como ocorre a resposta imune adaptativa e a autovigilância imunológica?
Palavra central: autovigilância imunológica
	3º Passo: Analisar o Problema (Chuva de Ideias)
· As APCs são as células dendríticas, os macrófagos, células NK e todas as células nucleadas;
· As células NK fazem parte da imunidade inata e são semelhantes aos linfócitos T e se diferenciam devido ao TCR (receptor de células T);
· Células NK destroem células que estão infectadas por patógenos intracelulares (EX. bactérias e vírus);
· Os LT CD8+ liberam granzimas e perforinas;
· Existe a autovigilância tumoral (participam as células NK e os LT CD8+) e imunológica;
· A autoimunidade pode ser órgão-específica e sistêmica;
· As células NK fazem parte da resposta imune de primeira ordem, entrando em ação nas primeiras 24h;
· Células NK tem efeito citotóxico;
· As células NK são derivadas dos linfócitos T CD4+?!
· Células NK produzem IFN-gama que ativa macrófagos para destruir os microrganismos.
	4º Passo: Sistematizar a Análise e Hipóteses de Resolução do Problema 
	5º Passo: Formular os Objetivos Específicos de Aprendizagem
O1: Caracterizar as principais células apresentadoras de antígenos (células dendríticas e macrófagos) e descrever como ocorre a resposta imune adaptativa;
O2: Relacionar tolerância imunológica e autoimunidade. Citar a classificação das doenças autoimunes;
O3: Explicar a autovigilância tumoral, enfatizando o papel das células NK e linfócitos.
	6º Passo: Estudo Individual
 Identificar fontes de informação 
Aquisição de conhecimentos 
	7º Passo: Sistematizar os Conhecimentos Adquiridos para a Resolução do Problema 
DO1: Caracterizar as principais células apresentadoras de antígenos (células dendríticas e macrófagos) e descrever como ocorre a resposta imune adaptativa:
I. Macrófagos: atuam como APCs para as células T CD4+ previamente ativadas e expressam moléculas de MHC de classe II. Os macrófagos ativam as células T CD4+ efetoras, que ao serem ativadas, ativam os macrófagos (imunidade mediada por células). Eles expressam receptores tipo Toll que respondem aos microrganismos através do aumento da expressão de MHC e de coestimuladores, melhorando a eficiência da apresentação de antígenos. Eles correspondem à fase efetora da imunidade celular;
II. Células dendríticas: apresentam Ag via MHC de classe II e são responsáveis pela primeira apresentação do Ag aos linfócitos. Elas apresentam os Ag aos linfócitos T CD4+ e conseguem fazer uma sinalização via co-estimulação (necessária quando há o primeiro contato do LT com o Ag). Elas estão localizadas em regiões estratégicas do organismo, em locais comuns de entrada de microrganismo e Ag exógenos, expressam receptores que lhes permitem capturar e responder aos microrganismos, migram perifericamente pela via linfática dos epitélios e tecidos para as zonas de células T dos linfonodos e as células maduras expressam altos níveis de MHC, coestimuladores e citocinas. Elas são as APC mais eficazes para iniciar as repostas de células T;
III. Linfócitos B: ativam linfócitos T CD4+ efetores a partir da apresentação do Ag via MHC de classe II. A ativação das células T efetoras leva a uma ativação das células B e produção de anticorpos (imunidade humoral). Eles internalizam as proteínas antigênicas e apresentam peptídeos derivados destas proteínas para células T CD4+.
· Imunidade adaptativa:
I. ela suplementa a proteção da resposta imune inata, possui especificidade para moléculas distintas e também possui memória imunológica;
II. é ativada a partir do contato com antígenos;
III. aumentam em magnitude e capacidade defensiva a cada exposição, ou seja, aumenta a resistência à exposição subsequente ao mesmo fator etiológico;
IV. possui tolerância ao próprio, não combatendo células do nosso próprio organismo;
V. seus componentes são as células T e B;
VI. é dividida em:
1. Resposta humoral: tem como principal componente os linfócitos B (plasmócitos), que produzem anticorpos contra os antígenos presentes no organismo. Os anticorpos reconhecem, neutralizam e auxiliam na eliminação do Ag, também ele é específico para cada Ag (EX: IgG, IgA, IgD, IgM e IgE). Nesse tipo resposta também ocorre a participação da via clássica do sistema complemento (ativada pelos Ac.) e das citocinas;
1. Resposta celular: tem como principal componente os linfócitos T auxiliares (CD4+) e citotóxicos (CD8+), e as células apresentadoras de antígenos (APCs). Os linfócitos T CD4+ produzem citocinas e atuam na ativação dos linfócitos B e os linfócitos T CD8+ atuam na destruição de células infectadas intracelularmente (induz apoptose).
VII. Também pode classificar a imunidade adaptativa em:
1. Imunidade passiva: ocorre a transferência de Ac prontos, sem que haja uma ativação do sistema imune. EX: transferência de IgG pela placenta e soros usados para acidentes com animais peçonhentos;
1. Imunidade adquirida: é induzida pela exposição a um Ag estranho e esses Ag induz a produção de Ac pelos linfócitos B (naive). EX: vacinas.
VIII. Os linfócitos que reconhecem o Ag amplifica sua resposta, induzindo mais células a produzirem o mesmo Ac para esses Ag (expansão clonal);
IX. A imunidade inata é autolimitada e homeostática, pois após a eliminação completa do patógeno do organismo, os Ac são inativados e o organismo volta a ficar como era antes da iniciação da resposta;
X. O sistema imune adaptativo utiliza três principais estratégias para combater a maioria dos microrganismos:
a) Anticorpos: Os anticorpos secretados se ligam aos microrganismos extracelulares, bloqueiam sua habilidade de infectar as células do hospedeiro e promovem sua ingestão e subsequente destruição pelos fagócitos;
b) Fagocitose: Os fagócitos ingerem os microrganismos e os matam, e os anticorpos e células T auxiliares aumentam as habilidades microbicidas dos fagócitos;
c) Morte celular: Os linfócitos T citotóxicos (CTLs) destroem as células infectadas pelos microrganismos que são inacessíveis aos anticorpos e à destruição fagocítica.
DO2: Relacionar tolerância imunológica e autoimunidade. Citar a classificação das doenças autoimunes:
· tolerância imunológica: 
I. é a falta de resposta aos antígenos que é induzida pela exposição dos linfócitos a esses antígenos. Quando oslinfócitos com receptores para um determinado antígeno encontram esse antígeno, qualquer um dos vários resultados é possível. Os linfócitos podem ser ativados para proliferar e se diferenciar em células efetoras e de memória, que conduzem a uma resposta imune produtiva. Os antígenos que induzem uma resposta são chamados imunogênicos;
II. Os linfócitos podem ser funcionalmente inativados ou mortos, resultando em tolerância; 
III. Os antígenos que induzem tolerância são chamados de tolerogênicos;
IV. É a não responsividade a um antígeno, conseguida por meio da exposição prévia ao mesmo. O termo “tolerância imunológica” surgiu a partir de observações experimentais de que animais que já haviam entrado em contato com um antígeno (em condições particulares) tolerariam, ou seja, não responderiam às exposições subsequentes ao mesmo antígeno;
V. A tolerância imunológica a diferentes antígenos próprios pode ser induzida durante quando os linfócitos em desenvolvimento encontram esses antígenos nos órgãos geradores (centrais), um processo chamado tolerância central, ou quando os linfócitos maduros encontram antígenos próprios em órgãos linfoides periféricos (secundários) ou em tecidos periféricos, chamado de tolerância periférica. 
VI. A tolerância central é um mecanismo de tolerância apenas para os autoantígenos que estão presentes nos órgãos linfoides geradores, ou seja, medula óssea e timo. A tolerância a autoantígenos que não estão presentes nestes órgãos deve ser induzida e mantida por mecanismos periféricos. Existe um conhecimento limitado sobre quantos e quais antígenos próprios induzem a tolerância central ou periférica ou são ignorados pelo sistema imunológico. Algumas destas células T autorreativas morrem (seleção negativa), eliminando assim as células T potencialmente mais perigosas, que expressam receptores de alta afinidade para antígenos próprios. Outras células T da linhagem de células CD4 desenvolvem-se em células T reguladoras que suprimem a autorreatividade na periferia;
VII. A tolerância periférica resulta do reconhecimento dos antígenos pelos linfócitos maduros nos tecidos periféricos;
VIII. Nos linfócitos B, a tolerância central ocorre quando as células imaturas reconhecem autoantígenos na medula óssea. Algumas células mudam seus receptores (edição de receptor), e outras morrem por apoptose (seleção negativa, ou supressão). A tolerância periférica é induzida quando as células B maduras reconhecem antígenos próprios, sem o auxílio de células T, o que resulta em morte e anergia das células B, ou acoplamento de receptores inibitórios.
· Autotolerância: A tolerância aos autoantígenos, também chamada de autotolerância, é uma propriedade fundamental do sistema imunológico normal;
· Autoimunidade: a falha na autotolerância resulta em reações imunes contra antígenos próprios (autoantígenos ou antígenos autólogos). Essas reações são denominadas autoimunidade, e as doenças que causam são chamadas doenças autoimunes. Estima-se que afeta de 2% a 5% da população nos países desenvolvidos, e a prevalência de várias doenças autoimunes está aumentando. A lesão tecidual em doenças autoimunes pode ser causada por anticorpos contra autoantígenos ou por células T reativas com antígenos próprios;
I. Principais fatores no desenvolvimento da auto imunidade:
a) Fatores genéticos;
b) Fatores ambientais (infecções, lesões):
i. Mimetismo molecular: antígenos dos microrganismos mimetizam os auto antígenos por meio de trechos de homologias de proteínas;
ii. Reação cruzada (ex: febre reumática);
iii. Influxo de linfócitos autorreativos;
iv. Ativação de células T não específicas para patógenos;
v. Alteração da estrutura química de um auto antígeno.
c) Fatores imunológicos.
· Doenças autoimunes:
I. Patogênese: Os principais fatores no desenvolvimento de autoimunidade são a herança de genes de suscetibilidade e os desencadeadores ambientais, como infecções. Está postulado que os genes de suscetibilidade interferem nas vias de autotolerância e levam à persistência de linfócitos T e B autorreativos. Os estímulos ambientais podem causar lesões nas células e tecidos e inflamações e ativar estes linfócitos autorreativos, resultando na geração de células T efetoras e autoanticorpos que são responsáveis pela doença autoimune. Pode ser causada pela reação cruzada e leva ao desenvolvimento de doenças autoimunes, que podem ser sistêmicas ou órgãos específicas:
a) Órgão específicas: diabetes tipo 1, miastenia grave, tireoidite de Hashimoto, esclerose múltipla, doença celíaca, hepatite autoimune e doença de Graves;
b) Sistêmicas: anemia hemolítica, lúpus, síndrome de Guillain-Barré, doença de Crohn e artrite reumatoide.
II. Características das doenças autoimunes:
a) Autoperpetuação, progressão e cronicidade;
b) Dano tecidual ou alteração funcional.
III. Muitas doenças autoimunes têm padrão hereditário, a maioria multifatorial: esclerose múltipla, Diabetes mellitus tipo 1, lúpus e doença de Crohn.
IV. As doenças autoimunes tendem a ser crônicas, progressivas e de autoperpetuação. As razões para essas características são:
a) os autoantígenos que disparam essas reações são persistentes e, uma vez que a resposta imunológica se inicia, muitos mecanismos amplificadores que são ativados perpetuam essa resposta;
b) uma resposta iniciada contra um autoantígeno que lesiona tecidos pode resultar na liberação e alteração de outros antígenos teciduais, na ativação de linfócitos específicos para esses outros antígenos e na exacerbação da doença. Este fenômeno, conhecido como propagação de epítopo, pode explicar por que uma vez desenvolvida a doença autoimune, esta pode se prolongar ou se autoperpetuar.
 
 
DO3: Explicar a autovigilância tumoral, enfatizando o papel das células NK e linfócitos:
· Autovigilância tumoral: conceito que diz que o sistema imune é capaz de reconhecer e destruir células transformadas, sendo um importante mecanismo de proteção do hospedeiro na inibição da carcinogênese e manutenção da homeostase celular. Também, é a etapa inicial da edição imunológica de tumores. É o controle e a eliminação das células malignas pelo sistema imune é chamado de vigilância imune. O principal mecanismo imune da erradicação do tumor é a morte das células tumorais pelas CTL específicas para antígenos tumorais.
· Células NK: 
I. as células NK atuam reconhecendo a ausência de MHC I nas células, depois reconhecem a presença de células com MIC-A, MIC-B e ULB presentes nas células tumorais e atuam também na presença de anticorpos o processo de ADCC;
II. Reagem de maneira rápida, talvez em poucas horas, durante a invasão do organismo por vírus e bactérias;
III. Possuem marcadores de superfície, função efetora citotóxica por intermédio de secreção de citocinas, perforinas, granzimas, interferon γ (INF–γ) e relação estreita com as células dendríticas (CD);
IV. São timo-independentes;
V. INF–α e o INF–β favorecem os efeitos citotóxicos das NK, enquanto a IL–12 estimula a produção de citocinas, entre elas o INF–γ, criando um processo de reativação positiva que ativa ambas as células no tecido infectado. Dessa maneira, as células NK ativam os macrófagos a secretarem citocinas, iniciando a resposta imune adaptativa com a chegada dos LT;
VI. Reconhecem as células infectadas, transformadas ou transplantadas pela "ausência ou presença" das moléculas HLA (antígeno leucocitário humano) em sua superfície;
VII. vigilância imunológica pode ser realizada pelas NK, tanto pela expressão diminuída ou ausente de moléculas HLA nas células–alvo quanto por distúrbio do equilíbrio entre sinais ativadores e inibitórios mediados por receptores existentes nas células NK e conhecidos como killer immunoglobulin–like receptors (KIR).
· Edição imunológica: é a habilidade do sistema imune em controlar e moldar o câncer, sendo esse processo composto por 3 fases (fase de eliminação, equilíbrio e de escape):
I. A fase de eliminação é anterior ao aparecimento dos sintomas clínicos. Nessa fase, as células do sistema imune inato reconhecem a presença do tumor em crescimento,o qual gera danos teciduais locais causados pela remodelagem estromal. Essa remodelagem induz uma resposta inflamatória essencial para o recrutamento das células do sistema imune inato (NK) em direção ao sítio tumoral. Essas células são estimuladas a produzir interferon-gama (IFN- γ), o qual induz a morte da célula tumoral;
II. A fase de equilíbrio é o aumento da instabilidade genômica das células tumorais (imuno seleção de clones);
III. A fase de escape é o estabelecimento da massa tumoral com diversos mecanismos de escape.
 
· Respostas imunes contra os tumores: Ao longo do último século tem sido proposto que a função fisiológica do sistema imune adaptativo seja evitar o crescimento de células transformadas e destruir essas células antes que elas se tornem tumores perigosos. O controle e a eliminação das células malignas pelo sistema imune é chamado de vigilância imune. Diversas linhas de evidência suportam a ideia de que a vigilância imune contra tumores é importante para a prevenção do crescimento tumoral. No entanto, o fato de que tumores malignos se desenvolvem em indivíduos imunocompetentes indica que a imunidade tumoral é frequentemente incapaz de prevenir o crescimento do tumor ou é facilmente sobrepujada pelo rápido crescimento dos tumores. Além disso, uma das marcas dos cânceres é sua habilidade de escapar da destruição pelo sistema imune. Isso levou à conclusão de que a resposta imune aos tumores frequentemente é dominada pela tolerância ou regulação, não pela imunidade efetiva. O campo da imunologia dos tumores tem se centrado na definição dos tipos de antígenos tumorais contra os quais o sistema imune reage e a natureza das respostas imunes e desenvolvimento de estratégias para o aumento máximo da imunidade antitumoral.
· Os tumores malignos expressam vários tipos de moléculas que podem ser reconhecidas pelo sistema imune como antígenos estranhos. Se o sistema imune for capaz de reagir contra o tumor no indivíduo, o tumor expressará antígenos que serão reconhecidos como não próprios pelo sistema imune do indivíduo. Antígenos tumorais comuns podem ser classificados em diversos grupos: produtos de diversos genes mutados. O sequenciamento recente de genomas tumorais revelou que tumores humanos comuns apresentam um grande número de mutações em diversos genes, não têm papel na tumorigênese e são chamados de mutações passageiras. Os produtos de muitos desses genes alterados podem estimular uma resposta imune adaptativa nos pacientes com tumores. Em tumores experimentais induzidos por carcinógenos químicos ou mutações, os antígenos tumorais também são mutantes em proteínas celulares normais. Praticamente qualquer gene pode sofrer mutação randômica em diferentes tumores.
	Resolução do Problema
 Deve-se responder a pergunta do problema levantado na tutoria