Aula 2 - Toxicodinâmica

Prévia do material em texto

Toxicologia – Aula 2 
Toxicodinâmica 
 
Conceitos gerais toxicodinâmica
É o que o toxicante faz com o corpo. 
· Local de ação 
· Mecanismo de ação 
· Efeitos tóxicos 
 
Lembrando, toxicocinética é o que o corpo faz com o toxicante.  
 
As drogas não criam efeitos! Apenas modulam funções biológicas já existentes. 
 
Mediante sua estrutura química, e a interação química entre ele e seu receptor. 
 
 
 
Locais de ação
 
Quatro principais lugares: 
· Enzimas  
· Moléculas transportadoras 
· Canais iônicos 
· Receptores 
Outros casos: 
· Parede/ Membrana Celular 
· Genes 
· Sem alvos específicos 
Teoria dos receptores
Fatores que influenciam os efeitos (terapêuticos, colaterais e tóxicos):
· Tipo de receptor
· Localização
· Especificidade da droga
Os efeitos tóxicos são relacionados com a função vital, o índice terapêutico e a dose da droga.
Quando a janela terapêutica é muito estreita, tem maior probabilidade de haver toxicidade no organismo. 
Seletividade/especificidade
· Correlação bioquímica estrutural entre ligante e receptor
· Nenhuma substância tem total especificidade... efeitos colaterais!
Afinidade
· Tendência a ligar-se aos receptores
Eficácia
· Tendência a produzir respostas nos receptores
· Dela dependem os efeitos biológicos do ligante
Agonistas e Antagonistas
Agonista
· O ligante ativa um receptor
· Alguns receptores já estão basalmente ativados – atividade fisiológica
· Agonistas parciais x totais
· Agonista inverso: diminui a atividade fisiológica do receptor
Antagonista
· É o ligando que trava o receptor 
· Não gera resposta alguma
· Antagonistas competitivos x não competitivos (moduladores alostéricos) / reversíveis x irreversíveis
Agonista
Quando tempos um agonista total, em baixas concentrações já conseguimos atingir um efeito em 50%. Diferente de um agonista parcial, que mesmo usando altas concentrações nunca chegará em efeitos máximos.
Antagonistas
Os antagonistas reversíveis (competitivos) são mais seguros, diferente dos irreversíveis. Os irreversíveis mesmo que você aumente a concentração do agonista você não consegue bloquear a ação antagonista.
Tipos de receptores
Ionotrópicos
O ligante ao se ligar com o receptor promove a ativação ou inibição de canais iônicos. Que tem como resposta a despolarização ou hiperpolarização.
Chega um estímulo, ativa o receptor e ele se abre para permitir a passagem rápida (ms) de íons (Na+, K+, Cl-, Ca++), regulando assim o fluxo de íons através dessa membrana.
Leva milissegundos.
Possíveis estímulos
· Ligante: neurotransmissores (endógenos) ou fármacos (exógenos)
· Voltagem: além de agnoista, são necessárias alterações da membrana
· Segundo mensageiro
Exemplos
· Efeitos sinápticos rápidos do SNC
· Placa motora (receptor nicotínico da ACh)
Metabotrópicos
O ligante ao se ligar no receptor ativa a proteína G promovendo a resposta.
São os receptores mais comuns e mais versáteis.
A interação do ligante com o receptor ativa uma proteína intracelular ligadora de GTP (proteína G). A proteína G regula uma enzima que gera um segundo mensageiro que vai produzir os efeitos celulares.
Leva segundos.
Ligantes:
· Neurotransmissores
· Hormônios
· Citocinas
· Fármacos
Ligados a quinases
Promove a fosforilação das proteínas, promovendo síntese de proteínas.
Exemplo receptores de citocinas.
Efeito em horas.
Nucleares
Para ativar receptores nucleares o ligante deve ser bastante lipossolúvel e deve atravessar as membranas celulares, interagindo com os receptores lá no núcleo, promovendo a síntese de proteínas. 
Efeito em horas. 
Exemplo: receptores de hormônios.
 
Outros lugares de ação de drogas
Enzimas
Inibição competitiva e não competitiva.
Ex: Carbamatos, agrotóxicos...
Transportadores
Drogas que atuam diretamente nos transportadores.
Canais iônicos
Atuam diretamente em canais iônicos. Podendo ser bloqueadores ou moduladores.