UNIDADE II

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QUÍMICA MEDICINAL AVANÇADA
PLANEJAMENTO MOLECULAR DE 
FÁRMACOS
Bruno César de Albuquerque Ugoline
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Olá!
Você está na unidade . Conheça aqui os principais objetivos daPlanejamento Molecular de Fármacos
modelagem de fármacos, além de compreender as principais estratégias de síntese visando a descoberta de
novas moléculas. Entenda como tem ocorrido o processo de inovação na busca de novos fármacos por meio da
Química Medicinal no Brasil.
Aprenda como são realizados os estudos de interação fármaco-receptor por meio de Bancos de Dados de
Proteínas (PDB) e e ainda entenda a importância desses bancos de dados na consulta de estruturasDrugbank; 
moleculares proteicas e visualização de interações químicas que subsidiem o planejamento da ação de fármacos.
Bons estudos!
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1 Introdução ao Planejamento e Síntese de Fármacos
A é uma ciência ampla que envolve diversas áreas que englobam as técnicas e processosQuímica Medicinal 
inovadores na busca de substâncias bioativas; desde a sua descoberta, suas etapas de síntese ou modificação
molecular, formas de extração e isolamento, técnicas de identificação e análise das relações entre as estruturas
químicas dos fármacos e suas formas de interação com receptores e atividade.
A busca por novos fármacos estimula a evolução da química medicinal. Até o último século os fármacos eram
obtidos por acaso, por uma triagem empírica ou por extração de princípios ativos naturais. Veremos adiante que
com maior conhecimento das moléculas e técnicas de elucidação estrutural o desenvolvimento de novas
substâncias bioativas passou a ser planejado de forma racional, ou seja, verificando com detalhes os aspectos da
molécula e do alvo onde agirá.
Figura 1 - Figura 1 - A busca de Novos Fármacos
Fonte: Laroslav Neliubov, 2020.
 #PraCegoVer: Na imagem, temos uma mão humana segurando uma cápsula de medicamento que se abre e da
qual é demonstrada uma estrutura química complexa.
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1.1 A Química Medicinal e sua Importância no Desenvolvimento de Novos 
Fármacos
Segundo a Sociedade Brasileira de Química (SBQ), a química medicinal é a ciência de estudo do isolamento ou
síntese de substâncias bioativas, ou seja, que apresentam alguma atividade biológica. A química medicinal é uma
área ampla do conhecimento, que se une a outras diversas ciências em sua concepção, como a biologia, farmácia,
engenharia, química, dentre outras. Conceitos de todas estas áreas são aplicados a fim de favorecer a descoberta
de novos fármacos.
Segundo Nogueira, Montanari e Donnici (2009), os objetivos da química medicinal compreendem:
Extração e isolamento de substâncias naturais;
Descoberta e planejamento de novas estruturas químicas biologicamente ativas;
Síntese e modificação de substâncias bioativas;
Elucidação estrutural e identificação de moléculas;
Estudos da farmacocinética e toxicológica de substâncias bioativas;
Determinação de mecanismo de ação dos fármacos;
Estudos da relação entre a estrutura química e a atividade farmacológica ou toxicológica;
Estudos dos mecanismos de ação e toxicidade de agrotóxicos.
Mesmo diante da natureza complexa dos objetivos da química medicinal, seus conhecimentos vêm sendo
aplicados há muito tempo e ainda é a principal aliada no desenvolvimento de fármacos. Isto se explica devido aos
processos realizados em química medicinal não requererem elevados recursos e laboratórios especializados,
sendo que as pesquisas, muitas vezes, iniciam-se nas universidades. No entanto, é muito importante que estes
estudos ultrapassem as barreiras da academia e cheguem às indústrias, para possam receber maiores
investimentos e melhores resultados na busca por novos medicamentos.
Atualmente, a química medicinal possui técnicas eficientes que visam a otimizar a potência e melhorar o perfil
farmacológico de substâncias, permitindo chegar a fármacos cada vez mais ativos, permitindo redução da dose
utilizada; fármacos com menor toxicidade, permitindo sua aceitação pelo paciente; e, em alguns casos, fármacos
com o metabolismo que possibilite seu uso terapêutico, como exemplo, algum fármaco com o tempo de meia-
vida muito curto.
Neste contexto, os métodos em química medicinal trouxeram um raciocínio mais intuitivo na busca por novas
substâncias desde a síntese de moléculas análogas, estudos envolvendo isômeros, simplificação molecular e
mecanismos de latenciação de fármacos (KOROLKOVAS, 1982).
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1.2 Panorama da Síntese de Fármacos no Brasil
Dentre os fármacos disponíveis para uso clínico, muitos são obtidos por extração de origens naturais, por
processos biotecnológicos (como as vacinas), ou são sintetizados quimicamente. No entanto, a descoberta de
medicamentos de fontes naturais tem reduzido frente aos medicamentos sintéticos.
No Brasil, a aplicação das técnicas em química medicinal ainda é recente pelas indústrias e passou a ser
desenvolvida com a criação da Divisão de Estrutura Química e Atividade Biológica (DAS), em 1991, que foi
transformada em Divisão de Química Medicina (DMD) em 1997 (MONTANARI; AMARAL, 2002). A pesquisa
planejada de fármacos ainda fica restrita às grandes multinacionais farmacêuticas.
Nesse contexto, estímulos à indústria nacional vêm sendo feitos para favorecer a realização de pesquisas
envolvendo a síntese de fármacos, reforçando assim a importância das indústrias farmoquímicas na cadeia
produtiva de medicamentos. O grande desafio na área de farmoquímicos está na dificuldade de obter compostos
com atividade biológica que não sejam formados por mais de um isômero, as chamadas misturas racêmicas.
Braga e colaboradores (2013) apontaram a realidade do Brasil no contexto da produção de farmoquímicos:
“Considerando-se o atual cenário apresentado pela indústria química brasileira, especialmente
aquele vinculado ao setor farmacêutico, as perspectivas imediatas de utilização de rotas sintéticas,
principalmente enantiosseletivas para a produção ou, até mesmo, para a descoberta de novos
fármacos é praticamente nula.” (BRAGA et al., 2013. p. 1592) 
Desta forma, a indústria brasileira precisa de mais fomento por meio de financiamentos para que não fique
concentrada apenas na produção de medicamentos genéricos e similares, alimentando ainda mais a dependência
de importação de farmoquímicos da China e Índia, principalmente.
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2 Síntese de Fármacos
Ao longo da evolução da medicina, a obtenção de substâncias bioativas era realizada por meio de processos de
extração de fontes naturais, como plantas; ou de processos como a fermentação (SANGI, 2016). Nesta área, foi
obtida uma vasta diversidade de compostos, tanto a nível estrutural quanto de ação biológica, que hoje tratam
inúmeras doenças.
No entanto, muitos medicamentos disponíveis no mercado possuem fármacos que foram obtidos de produtos
naturais ou foram modificados quimicamente destas fontes (análogos); cuja forma de obtenção é muito difícil,
pois muitos desses compostos são obtidos em pequenas quantidades. Outro fator limitante é a complexidade
estrutural dos compostos naturais, o que inviabiliza sua síntese e seu uso em técnicas de triagem de substâncias
bioativas.
Considerando sua forma de obtenção, os fármacos de origem sintética podem ser desenvolvidos em escalas. A
escala de bancada, na qual se emprega a rota sintética para obter o composto bioativo em pequenas quantidades,
contudo o suficiente para os testes farmacológicos iniciais e a escala semi-industrial, que visa a obter o fármaco
em maiores quantidades e consiste em uma adaptação da escala de bancada. Na maioria dos casos, as escalas
industriais não conseguem os mesmos rendimentos da escala de bancada e necessitam da busca de rotas
alternativas que viabilizem a produção em maior escala.
Diante disto, a indústria farmacêutica se modernizou, visando a um desenvolvimento mais rápido e maiores
lucros; bem como aliando-se às novas tecnologias de síntese e computacionais. Atualmente, a síntese orgânica de
compostos bioativos é uma importante ferramenta nabusca de fármacos.
Assista aí
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/012fc09c02b178b9d09af61a5ef93bc2
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2.1 Modificações Moleculares Gerais na Síntese de Fármacos
Como vimos nesta unidade, um dos objetivos da química medicinal é buscar modificações na estrutura do
fármaco e constitui um desenvolvimento natural da química orgânica. Este método também é conhecido como
manipulação molecular, sendo um dos mais compensadores para a indústria.
A síntese química atua em dois eixos principais:
Obtenção de fármacos com menor toxicidade, por meio da alteração de seu perfil farmacocinético
principalmente na sua taxa de metabolismo.
Obtenção de fármacos com maior eficácia comparados aos existentes, por meio da modificação de sua interação
com os receptores ou moléculas-alvo (BARREIRO; BOLZANI, 2009).
O método de síntese química ou modificação molecular consiste em utilizar uma substância bioativa com
estrutura conhecida, denominada ou ; e a partir dela sintetizar compostos semelhantes,protótipo modelo
conhecidos como ou .análogos homólogos
Dentre as principais vantagens deste método, Korolkovas (1982) cita suas vantagens, como: maior probabilidade
de que os análogos tenham propriedades farmacológicas semelhantes às do protótipo; maiores chances de obter
compostos farmacologicamente superiores e de produção mais rápida e econômica; permite elucidar a relação
entre a estrutura e atividade biológica; e ainda, possibilita o emprego dos mesmos ensaios biológicos utilizados
para avaliar o protótipo. No entanto, o emprego destas propostas depende da origem da substância bioativa e
dos objetivos almejados para a nova substância desenvolvida.
De forma geral, o intuito da modificação permite reconhecer a estrutura mínima necessária para a atividade
farmacológica da substância. É o chamado grupo farmacofórico, ou seja, a parte da molécula capaz de
desenvolver o efeito esperado. Neste contexto, existem duas estratégicas comuns, sendo a primeira a de expor o
grupo farmacofórico da estrutura; e a segunda a de melhorar suas propriedades farmacológicas e de estabilidade
química.
Veremos a seguir os processos gerais mais comuns de modificação molecular de fármacos:
Associação
Molecular
Método de síntese que visa a associar estruturas de forma a tornar os análogos cada vez
mais complexos que o protótipo, porém mantendo algumas propriedades do composto
modelo. Existem três tipos principais de associação: associação deadição molecular – 
grupos por meio de forças fracas como pontes de hidrogênio; replicação molecular –
associação de grupos idênticos por meio de ligações covalentes; hibridação molecular –
associação de grupos diferentes por meio de ligações covalentes.
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Simplificação
Molecular
Consiste em modificar a estrutura do fármaco obtendo análogos mais simples em relação
à estrutura inicial. Também conhecido como disjunção ou dissecção molecular. Um caso
desta modificação foi a simplificação da molécula da cocaína que deu origem à procaína
(anestésico), após a modificação de seu anel tropânico (indicado em vermelho) excluindo
os efeitos entorpecentes da droga (KOROLKOVAS, 1982). Algumas moléculas podem
conter anéis que podem ser abertos, reduzidos, aumentados ou modificados.
Figura 2 - Figura 2 - Simplificação da cocaína que originou a procaína.
Fonte: Grebeshkovmaxim, 2020.
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Fonte: Grebeshkovmaxim, 2020.
 #PraCegoVer: Na imagem, temos a estrutura química da cocaína, com uma seta vermelha indicando a posição
do anel tropânico e, abaixo, a estrutura química da procaína, com uma seta vermelha indicando a mesma posição
na qual houve a modificação estrutural de simplificação.
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2.2 Processos Especiais na Síntese de Fármacos
Além dos processos de síntese gerais explicados anteriormente, veremos que existem processos mais específicos
cujas alterações almejadas se distinguem quanto aos seus objetivos em dois tipos: (a) aumentar ou diminuir as
dimensões e/u flexibilidade da molécula modelo; (b) modificar as propriedades físico-químicas pela adição ou
substituição de grupos.
Dentre as alterações do primeiro tipo encontram-se:
Reorganização de Sistema Anelares
Consiste na alteração de anéis próximos que podem ser fundidos ou dissociados na estrutura do fármaco. Esta
reorganização pode melhorar a solubilidade da substância, que em alguns casos pode contribuir na redução de
efeitos tóxicos ou na melhoria da sua biodisponibilidade.
Síntese de Séries Homólogos
Compreende a inserção em série de grupos de baixo peso molecular, como os grupos metilênicos (-CH -) na
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estrutura gerando substâncias homólogas, de forma a manter as propriedades químicas dos compostos em série.
Introdução de Ligações Duplas
Consiste no acréscimo de duplas ligações na estrutura na busca de efeitos como a buscar por novos efeitos ou
alterar propriedades físico-químicas.
Introdução de Centros Opticamente Ativos
Considera a alteração do número de carbonos quirais na estrutura, o que influencia nos isômeros possíveis da
estrutura e, consequentemente, sua atividade farmacológica. Um exemplo é o antibiótico cloranfenicol, que
mesmo apresentando 4 isômeros, somente o isômero D-(-)-treo é ativa. No desenvolvimento de fármacos que
têm isômeros, é muito importante avaliar o efeito de cada um individualmente.
Substituição Isostérica
Esta modificação consiste na inserção de , que são grupos que possuem configurações eletrônicasisósteros
semelhantes ao grupo anterior, ou seja, eles costumam apresentar o mesmo número de elétrons nas camadas
eletrônicas mais externas. São grupos isósteros, por exemplo, os grupos O, -NH ou -CH , que apresentam 8
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elétrons em suas camadas externas.
Mudança de Posição ou Orientação de Grupos
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Esta modificação visa a alterar a posição de grupos essenciais para o efeito farmacológico da molécula. Um
exemplo deste caso seria a alteração das propriedades antissépticas do clorofenol, cujo posição do grupo cloro
na posição para (p-clorofenol) é a que fornece o composto mais ativo.
Introdução de Grupamentos Alquilantes
Compreende a inserção de grupos alquilantes, que são grupos que formam novas ligações covalentes com outras
moléculas, inativando-as. Este mecanismo de inativação é comum em alguns fármacos antineoplásicos, cuja ação
alquilante do fármaco sobre o DNA das células tumorais, impede sua replicação.
Introdução, retirada ou Substituição de Grupos Volumosos Apolares
Este processo de alteração estrutural permite a conversão de uma molécula com ação agonista (ação que
estimula um receptor) para uma ação antagonista (que bloqueia ou anula um receptor). A presença de grupos
volumosos apolares funciona como barreiras e impedem o encaixe ideal do fármaco ao receptor, impedindo o
acionamento do último. De forma contrária, a retirada de grupos apolares volumosos da estrutura pode facilitar
a interação com o receptor e o fármaco é convertido a um agonista. Um exemplo deste tipo de modificação
molecular está nas penicilinas que são resistentes à beta-lactamase. Esta enzima é produzida por bactérias
resistentes e age rompendo anel beta-lactâmico da estrutura, cessando sua atividade antimicrobiana. Neste caso,
os antibióticos mais recentes apresentam grupos volumosos apolares próximos ao anel beta-lactâmico agem
como um bloqueio espacial do anel ( ).obstrução estérica
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Figura 3 - Figura 3 - Comparação entre molécula modelo das penicilinas e a cloxacilina (beta-lactâmico 
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Figura 3 - Figura 3 - Comparação entre molécula modelo das penicilinas e a cloxacilina (beta-lactâmico 
resistente) indicando a posição onde o grupo volumoso apolar foi inserido.
Fonte: Khuntapol; Grebeshkovmaxim, 2020.
 #PraCegoVer: Na imagem, temos a estruturaquímica modelo das penicilinas, com uma seta vermelha indicando
a posição na qual um grupo apolar volumoso é inserido para gerar a segunda molécula que é a cloxacilina, na
qual uma seta indica a posição do grupo apolar inserido.
Para alguns fármacos, as diferentes possibilidades de modificação química ainda são insuficientes para
promover uma ação eficaz da substância; o que demanda a associação a transportadores, como veremos a diante.
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3 Pró-fármacos ou Latenciação
A surge em meados do século XX como uma proposta de síntese interessante quando outraslatenciação
possibilidades de modificações químicas não eram permitidas; além de reintroduzir fármacos potenciais no
mercado que eram considerados muito tóxicos ou minimamente absorvidos. Veremos conceitos importantes
relacionados à latenciação de fármacos e às principais formas disponíveis para o planejamento de novos
fármacos.
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3.1 Conceitos Importantes
A é um dos métodos de modificação molecular mais empregados na busca por melhores fármacoslatenciação
no mercado. Este método consiste na síntese de um , uma molécula inativa do fármaco modelo. Estepró-farmaco
pró-fármaco, quando absorvido pelo organismo, é transformado quimicamente ou por enzimas do próprio
corpo, e a parte transportadora da molécula libera a porção ativa (fármaco).
Na figura 4, encontra-se esquematizada a forma de ação dos pró-farmacos. Muitas vezes, essa biotransformação
é planejada para ocorrer no próprio local de ação ou em suas proximidades, o que na maioria dos casos
potencializa seu efeito farmacológico.
O conceito de pró-fármacos foi utilizado primeiramente por Adrien Albert em 1958. No entanto, somente após a
década de 1970, com o maior conhecimento sobre aspectos farmacocinéticos e do metabolismo, os processos de
obtenção de pró-fármacos foram realmente desenvolvidos.
Figura 4 - Figura 4 - Representação esquemática da ação de pró-fármacos.
Fonte: CHUNG; FERREIRA, 1999.
 #PraCegoVer: Na imagem, temos a estrutura esquemática de uma barreira biológica pela qual o fármaco
(posicionado à esquerda da barreira) não consegue passar enquanto o pró-fármaco atravessa a barreira e do
lado direito sofre a transformação liberando o fármaco e o transportador.
A latenciação surgiu com objetivo de aprimorar as propriedades do fármaco modelo, que em diferentes situações
não permitia seu emprego como:
Baixa solubilidade nos líquidos corporais;
Baixa biodisponibilidade;
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Baixa concentração do fármaco no local de ação;
Dificuldade do fármaco em atravessas barreiras biológicas;
Problemas de estabilidade química do fármaco;
Alta toxicidade;
Inconvenientes na administração e preparo do medicamento.
Para atender a esses diferentes objetivos, as moléculas dos pró-fármacos devem apresentar propriedades
adequadas, dentre elas:
• Devem ter atividade menor ou nula quando comparados ao fármaco modelo;
• Devem, se possível, possuir uma rota de síntese mais simples que a do fármaco modelo;
• A ligação entre o fármaco e o transportador deve ser facilmente rompida por uma reação
química ou enzima do corpo;
• O transportador não pode exercer nenhum efeito tóxico quando for separado do fármaco;
• A farmacocinética do fármaco após sua liberação deve assegurar concentrações eficazes
para seu efeito. (CHUNg et al., 2005)
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3.2 Tipos de Pró-fármacos
Segundo a classificação realizada por Wermuth em 1984, os pró-fármacos podem ser tipificados em pró-
fármacos clássicos, bioprecursores, pró-fármacos mistos, pró-fármacos recíprocos e fármacos dirigidos. De uma
forma geral, o que difere estes tipos é a forma de transporte do fármaco. Desta forma, para o desenvolvimento
dos pró-fármacos clássicos é essencial o conhecimento aprofundado sobre sistema metabólico envolvido com a
transformação do fármaco. Conheceremos estes subtipos a seguir.
• Pró-fármacos clássicos
Estes pró-fármacos são inativos quando comparado os fármacos matriz e devem liberar a porção ativa
da molécula por meio de hidrólise química ou enzimática. Neste caso, os pró-fármacos são formados pela
junção a um transportador adequado, dentre eles, os mais utilizados são açúcares, aminoácidos ou
pequenos peptídeos. De forma geral, este tipo de pró-fármaco almeja melhorar características físico-
químicas do fármaco matriz, como baixa solubilidade, por exemplo; e, consequentemente, melhora sua
eficácia.
• Pró-fármacos recíprocos
Nesta categoria, o complexo fármaco-transportador é inativo, porém após sofrer a quebra, o
transportador também possui atividade como o fármaco; ou seja, tanto o fármaco quanto o
transportador agem de forma sinérgica ou recíproca, podendo cada um agir por mecanismos diferentes
ou não. O primeiro representante desta classe é a sulfassalazina, empregada na colite ulcerativa, que ao
ser absorvida é metabolizada por redutases e libera duas porções ativas, a sulfapiridina e o ácido
aminossalicílico.
• Fármacos dirigidos
Nesta categoria, reúnem fármaco com a liberação direcionada pela latenciação. O fármaco é unido a um
transportador cuja hidrólise será realizada apenas por receptores ou enzimas específicas no local de
ação, ou seja, a porção ativa da molécula é liberada somente onde deve agir. Esta estratégia seletiva pode
contribuir para aumentar a potência e reduzir o efeito do fármaco em outros órgãos. Um exemplo de
sistema deste tipo é o do fármaco antineoplásico doxorrubicina. O mesmo é associado a peptídeos que
são seletivos à proteína plasmina cujos níveis ficam elevados em tecidos pela produção das células
tumorais.
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• Pró-fármacos mistos
Consistem em uma mistura de bioprecursores e pró-fármacos clássicos. Para este tipo de pró-fármacos,
são necessárias reações químicas consecutivas que terão a função de liberar o transportador e converter
o fármaco na sua forma ativa. Um exemplo deste sistema é o do fármaco antirretroviral zidovudina,
incorporado a um transportador conhecido como diidroxitrigonelina-trigonelina, que é biotransformado
e em seguida removido da parte ativa da molécula do fármaco (BREWSTER et al., 1997).
• Bioprecursores
São pró-fármacos conhecidos como latentes, pois não contêm em sua estrutura um transportador. Nesta
categoria, os fármacos na sua forma inativa são diretamente transformados em metabólitos ativos por
reações de oxirredução. Um exemplo desta categoria é o fármaco hipocolesterolêmico lovastatina (figura
5), um inibidor da enzima HMG-CoA responsável pela síntese de colesterol endogênico. Sua molécula
ativa só é produzida após a biotransformação e a formação do novo composto (com anel lactônico
rompido).
Figura 5 - Figura 5 - Estrutura química da lovastatina e seu metabólito ativo indicando a abertura do anel 
lactônico.
Fonte: CHUNG et al., 2005 (Adaptado)
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Diante de tantas opções de modificações químicas dos fármacos, desde modificações mais simples como a
latenciação, torna-se importante planejar as estratégias ideais que dependem de estudos prévios, como de
modelos moleculares e das ligações que estes fármacos estabelecerão com seus sítios-alvo.
 #PraCegoVer: Na imagem, temos a estrutura química da lovastativa com destaque para o anel lactônico e, ao
lado, a estrutura do seu metabólito ativo com destaque para o rompimento do anel lactônico.
Diante de tantas opções de modificações químicas dos fármacos, desde modificações mais simples como a
latenciação, torna-se importante planejar as estratégias ideais que dependem de estudos prévios, como de
modelos moleculares e das ligações que estes fármacos estabelecerão com seus sítios-alvo.
Assista aí
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/5f34c06a5f55a8128c74360d12067d14
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4 Planejamento Racionalde Fármacos
O planejamento de fármacos deve ser um processo muito bem planejado e que envolve minuciosos estudos em
áreas que se interligam como as Biologias Clássica e Molecular, a Química e a Bioquímica, as Farmacologias
Clássica, Molecular e Quântica; e outras áreas, como a Microbiologia, Parasitologia e Fisiologia. Em posse dos
seus objetivos previstos para o fármaco, os pesquisadores devem elaborar hipóteses que precisam ser testadas
(KOROLKOVAS, 1982).
Torna-se importante o conhecimento prévio, se possível, de diferentes pontos relacionados à ação do fármaco,
dos quais podemos destacar:
• Local de ação do fármaco;
• Mecanismo de ação molecular;
• Relações qualitativa e quantitativa entre a estrutura e atividade biológica;
• Receptores envolvidos e sua topografia com a ação do fármaco;
• Interações estabelecidas entre o fármaco e o receptor;
• Efeitos farmacológicos que alguns grupos específicos oferecem para o fármaco;
• Parâmetros físico-químicos relacionados à atividade do fármaco;
• Diferenças entre células e seus aspectos bioquímicos, quando for necessária a ação em microrganismos e 
parasitas.
O conhecimento destes pontos permitiu o desenvolvimento de inúmeros medicamentos e ainda segue norteando
a busca por novos fármacos.
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4.1 Estratégias no Planejamento Estrutural de Fármacos
Diante dos diferentes pontos demonstrados anteriormente, devem ser estabelecidas estratégias para o
planejamento estrutural do novo fármaco. Primeiramente, busca-se prever um desenho molecular do fármaco,
que, dependerá do conhecimento sobre o alvo terapêutico e sua forma estrutural. Diante disso, teremos duas
situações:
Quando se conhece a estrutura tridimensional do alvo, o planejamento do fármaco pode ser feito por modelos
computacionais que avaliam a estrutura química e suas possíveis formas de interação com o alvo. Assim, após os
pesquisadores chegarem a um modelo estrutural padrão, ele trabalha na síntese e nos ensaios quein vitro
indicarão se o novo composto terá efeito esperado no receptor que é o foco do estudo. Confirmando-se seu
efeito, o novo candidato a fármaco segue para os ensaios farmacológicos em animais e humanos.
Quando não se conhece a estrutura do alvo, os estudos são mais voltados para o planejamento estrutural de
compostos já existentes que possuem o efeito esperado que podem ser fármacos ou substratos naturais dos
alvos, ou seja, substâncias naturais que já conhecidas por ligarem-se ao alvo. Neste caso, como vimos
anteriormente, são lançadas diferentes modificações químicas buscando originar compostos análogos com maior
atividade ou menos toxicidade.
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4.2 Modelagem Molecular
A é uma estratégia eficaz, mas que depende do conhecimento prévio da estrutura domodelagem molecular
receptor-alvo do candidato a fármaco. A IUPAC define modelagem molecular como investigação das
propriedades e estrutura química da molécula por meio da química computacional e técnicas gráficas de
visualização que permitem traçar uma perspectiva tridimensional dos fármacos (SANT’ANNA, 2002).
A modelagem molecular se baseia na , que permite explicar a atividade farmacológicateoria “chave-fechadura”
das drogas considerando que os fármacos são “chaves” que se ligam a macromoléculas altamente sensíveis e que
reconhecem moléculas do próprio corpo e externas, reconhecidas como “fechaduras” (SILVERAN, 1992). Estes
complexos formados entre o fármaco e os receptores levam as respostas biológicas e dependem da capacidade
de reconhecimento molecular da estrutura química. É a chamada .seletividade
Considerando assim, a seletividade dos receptores, torna-se uma tarefa difícil conhecer sua estrutura molecular
a nível experimental. Algumas técnicas como a cristalografia de raios-X têm sido empregadas e são eficientes,
porém limitam-se a avaliação de estruturas cristalinas. Diante deste cenário, a modelagem molecular apresenta-
se como uma técnica alternativa. Atualmente, existem programas de computador que são capazes de calcular a
estrutura química do fármaco de forma rápida e precisa.
A técnica de modelagem molecular compreende o uso de programas para análise de sistemas moleculares
complexos, permitindo construir, editar e visualizar moléculas por meio de modelos tridimensionais (3D) e sua
interação com os receptores. Nesses programas de desenho em 3D, há inúmeras possibilidades de formatos para
construção visual das moléculas que variam de arame, bastões, esferas e cilindros, e de “space filling” (Figura 6).
Além disso, os programas podem calcular a fórmula e massa moleculares, nomes químicos (IUPAC), pontos de
fusão e congelamento, log P (lipofilicidade) e deslocamentos químicos na ressonância magnética nuclear de
hidrogênio e carbono (RMN H e C).1 13
Fique de olho
Aprofunde seus conhecimentos sobre a modelagem molecular e os parâmetros físico e
químicos voltados para a avaliação de moléculas candidatas a fármacos. No estudo de Barreiro
e Rodrigues, Química Nova, em que são apontados programas importantes para o estudo de
moléculas.
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Figura 6 - Figura 6 - Exemplos de representações gráficas da molécula do fármaco sulfametoxazol, (3a) arame, 
(3b) cilindro e esfera.
Fonte: CARVALHO et al., 2005 (Adaptado)
Figura 7 - Figura 6 - Exemplos de representações gráficas da molécula do fármaco sulfametoxazol, (3c) cilindro e 
(3d) "space filing".
Fonte: CARVALHO et al., 2005 (Adaptado)
 #PraCegoVer: Nas imagens, temos quatro estruturas gráficas da molécula do fármaco sulfametozaxol, sendo a
primeira no formato de arame, a segunda no formato de esferas e cilindros, a terceira no formato de cilindro e a
quarta no formato “space filling”.
A técnica mais empregada para avaliação da interação fármaco-receptor é chamada de , que vem doDocking
inglês, atracar. Trata-se de um programa que prevê as interações energéticas entre o fármaco e seu receptor em
um campo de força, ou seja, permite estimar sua afinidade (McCONKEY; SOBOLEV; EDELMAN, 2002). O estudo
de compreende etapas importantes, como a identificação do sítio de ação, a pesquisa do número dedocking
configurações possíveis para a molécula do fármaco seguida da avaliação da função de contagem. Dentre os
programas mais empregados desta técnica estão o Autodock, Dock, FlexX e Gold.
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Para facilitar o uso destas técnicas computacionais, existem bancos de dados de receptores e proteínas que
permitem o acesso livre à configuração destas moléculas para os possíveis estudos, como veremos no próximo
tópico.
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5 Bancos de Dados de Moléculas no Desenvolvimento de 
Fármacos
Como vimos nesta unidade, o conhecimento do alvo biológico como uma proteína ou DNA é determinante na
priorização de estratégias para o planejamento de fármacos. Com a evolução das técnicas de elucidação
estrutural de moléculas, bem como da genômica e proteômica; encontram-se disponíveis milhares de estruturas
3D disponíveis em banco de dados, dentre os quais veremos dois a seguir
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5.1 Banco de Dados de Proteínas (BDP)
Criado em 1971, o , do inglês consiste em umBanco de dados de proteínas (BDP) Protein Data Bank (PDB)
banco mundial de estruturas tridimensionais de grandes moléculas e ácidos nucleicos. É uma biblioteca de livre
acesso e disponível on-line para facilitar o desenvolvimento de estudos teóricos e experimentais. Atualmente, o
BDP é mantido pelo Laboratório Nacional Brookhaven em Nova York nos Estados Unidos. O banco apresenta
estruturas originadas de técnicas como raios-X, de cristalografia e RMN de dezenas de milhares de proteínas. O
banco conta atualmente com mais de 60 mil estruturas de proteínas e complexos fármaco-receptor.
Figura 8 - Figura 7 - Estrutura tridimensional de uma proteína.
Fonte: Design_Cells, 2020.
#PraCegoVer: Na imagem, temos a estrutura tridimensional de uma proteína demonstrando seus contornos.
No BDP, é possível realizar buscas de moléculas pelo nome genérico e conhecer o trabalho no qual a molécula foi
identificada e o resumo da citação, bemcomo conhecer o tipo de técnica envolvida na elucidação estrutural, os
compostos químicos ligantes presentes, e as estruturas 2D e 3D na molécula. No banco, é possível acessar
aplicativos de visualização de moléculas como o Ligand Explorer.
O banco organiza as estruturas e complexos fármaco-receptor por meio de códigos de 4 dígitos (formado por
letras e números), que sempre fica em destaque após a realização da busca. No banco, é possível obter também
dados de arquivo FASTA que demonstra a sequência de aminoácidos (identificados por letras) que compõem
uma proteína ou peptídeo.
Fique de olho
Para conhecer como funciona o Banco de Dados de Proteínas. No campo superior da busca,
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5.2 Banco de Dados Drugbank
Esse banco de dados de fármacos encontra-se disponível on-line e permite o acesso livre a dados químicos e
farmacológicos de medicamentos. Esta ferramenta evoluiu a pesquisa sobre drogas já que muito do
conhecimento das moléculas dessas substâncias encontravam-se disponíveis apenas em livros e por meio de
figuras esquemáticas. Basicamente, o reúne informações sobre a química e bioinformática, cujo foco Drugbank
está em informações quantitativas, analíticas ou moleculares de fármacos e de seus alvos biológicos. Atualmente,
o banco possui mais de 4 mil fármacos registrados.
Acessando o banco, é possível realizar uma busca por nome do fármaco ou do medicamento que contém o
princípio ativo. Ao executar a busca, informações importantes sobre a substância podem ser verificadas, como a
denominação internacional, código de acesso, tamanho, situação de aprovação da substância, estrutura,
sinônimos, peso molecular, fórmula química, indicação farmacológica, mecanismos de ação, dados
farmacocinéticos e interações medicamentosas e alimentares dentre outras.
Assista aí
https://fast.player.liquidplatform.com/pApiv2/embed/746b3e163a5a5f89a10a96408c5d22c2
/cfcbc86c9e1bd83957b51e4c8d861aca
é isso Aí!
Nesta unidade, você teve a oportunidade de:
• compreender a importância da Química Medicinal no planejamento de novos fármacos;
• conhecer as principiais modificações químicas que visam a descoberta de novos fármacos;
• compreender o mecanismo da latenciação e surgimento dos pró-fármacos como uma importante 
estratégia de síntese;
• reconhecer a modelagem molecular como uma ferramenta útil no planejamento racional de fármacos;
• conhecer os bancos de dados de proteínas e drogas e seu papel facilitador de pesquisas envolvendo o 
planejamento de fármacos.
Para conhecer como funciona o Banco de Dados de Proteínas. No campo superior da busca,
digite um nome de alguns fármacos (por exemplo: sildenafil, captopril) e identifique em cada
busca o número de estruturas relacionadas e número de ligantes. Identifique os códigos das
moléculas do banco e clique no ícone “3D View” para verificar a estrutura tridimensional dos
fármacos com seus ligantes.
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https://fast.player.liquidplatform.com/pApiv2/embed/746b3e163a5a5f89a10a96408c5d22c2/cfcbc86c9e1bd83957b51e4c8d861aca
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Referências
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SILVERMAN, R. B. . The organic chemistry of drug design and drug action s, San Diego, 1992.Academic Pres
http://www.rcsb.org
	Olá!
	1 Introdução ao Planejamento e Síntese de Fármacos
	1.1 A Química Medicinal e sua Importância no Desenvolvimento de Novos Fármacos
	1.2 Panorama da Síntese de Fármacos no Brasil
	2 Síntese de Fármacos
	Assista aí
	2.1 Modificações Moleculares Gerais na Síntese de Fármacos
	2.2 Processos Especiais na Síntese de Fármacos
	3 Pró-fármacos ou Latenciação
	3.1 Conceitos Importantes
	3.2 Tipos de Pró-fármacos
	Pró-fármacos clássicos
	Pró-fármacos recíprocos
	Fármacos dirigidos
	Pró-fármacos mistos
	Bioprecursores
	Assista aí
	4 Planejamento Racional de Fármacos
	4.1 Estratégias no Planejamento Estrutural de Fármacos
	4.2 Modelagem Molecular
	5 Bancos de Dados de Moléculas no Desenvolvimento de Fármacos
	5.1 Banco de Dados de Proteínas (BDP)
	5.2 Banco de Dados Drugbank
	Assista aí
	é isso Aí!
	Referências