UNIDADE III

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QUÍMICA MEDICINAL AVANÇADA
PLANEJAMENTO ESTRUTURAL DE 
FÁRMACOS
Cláudio Augusto Magalhães Paranhos
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Olá!
Você está na unidade . Conheça aqui Planejamento Estrutural de Fármacos os métodos e as técnicas que são
utilizadas no planejamento racional de fármacos e como a química teórica e o avanço tecnológico vêm
contribuindo com o desenvolvimento da Química Medicinal!
Bons Estudos!
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1 Aspectos Introdutórios
Já é do nosso conhecimento que a estratégia mais eficiente e de menor custo atualmente, para se conhecer e
pesquisar sobre fármacos, é o planejamento racional baseado na estrutura e no mecanismo de ação de um
fármaco, utilizando ferramentas da Química Computacional, e que além dos métodos baseados em avaliação de
energia, métodos de modelagem que realizam comparações de estruturas conhecidas têm fundamental
importância e aplicabilidade no estudo e pesquisa de fármacos e de outros bioativos.
O uso de suporte computacional para resolver problemas na área das Ciências Biológicas provocou o surgimento
do termo , que ao atingir o nível molecular se manifesta como um ramo daBiologia Computacional
Biotecnologia alicerçada nos avanços da Biologia, Química, Bioquímica e Biofísica que aplicando ferramentas
computacionais, matemática aplicada e estatística, pretende compreender, com amplitude e aprofundamento,
aspectos que envolvem a complexidade biomolecular.
A Biologia Computacional abrange as seguintes áreas:
Bioinformática;
Biomodelagem Computacional;
Simulação Molecular;
Biologia Sistêmica;
E, em destaque, a área específica de planejamento de substâncias bioativas.
Devido à necessidade de otimização de propriedades de moléculas de compostos bioativos, quando se iniciam as
pesquisas e desenvolvimento de fármacos, tem-se recorrido ultimamente duas estratégias de estudos :in silico
Planejamento baseado na estrutura do ligante ( ), em que a interações entreLigand Based Drug Design – LBDD
bioativo e receptor são consideradas indiretamente correlacionando a estrutura química da molécula bioativa
com a atividade biológica conhecida por métodos experimentais.
Planejamento baseado na estrutura do receptor ( ), quando as interaçõesStructure Based Drug Design – SBDD
entre as moléculas já são consideradas mais explicitamente, necessitando do conhecimento da estrutura
tridimensional da macromolécula receptora para que se possa desenvolver os estudos.
Para que se possa descobrir e estudar a forma como atua um fármaco no organismo, é necessário conhecer
também a estrutura da macromolécula receptora que se constitui no alvo farmacológico; geralmente, são
polipeptídeos que apresentam propriedades e funções específicas no organismo, que podem ser Proteínas ou
Ácidos Nucleicos.
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Proteínas são moléculas complexas de alto peso molecular e diversamente envolvidas com os aspectos
morfofuncionais dos sistemas biológicos e representam o grupo mais abrangente e importante das moléculas
receptoras de fármacos, portanto, é relevante e necessário conhecê-las e estudá-las mais profundamente .
São estruturas constituídas por unidades monoméricas denominadas de ‘aminoácidos’( ), que são moléculasaa
basicamente compostas por um terminal amina e outro terminal carboxílico, ligados covalentemente a um
carbono tetraédrico central (α) o qual apresenta mais duas ligações covalentes, sendo uma com o hidrogênio e a
outra com uma cadeia lateral (-R’); essa cadeia lateral que identifica e diferencia cada um dos tipos de
aminoácidos conhecidos; estas moléculas apresentam quiralidade, sua sequência e natureza são responsáveis
pela morfologia estrutural e função de cada proteína.
As proteínas são agrupadas em um número limitado de famílias (algo em torno de 5.000), neste caso, mesmo
quando se conhece apenas um membro, é possível realizar a modelagem por homologia, dos outros membros da
família.
Figura 1 - Figura 1: Imagem de estrutura molecular virtual de polipeptídeo funcional
Fonte: Sergunt, 2020.
 #PraCegoVer: Imagem de uma estrutura virtual de polipeptídeo em modelo de bolas interligadas com
discriminação de cor para cada parte da molécula.
Atualmente, existem alguns métodos muito utilizados na obtenção de estrutura 3D de proteínas, o que tem
favorecido o esclarecimento de informações relevantes para o conhecimento de funções biológicas; destacam-se
alguns de frequente aplicabilidade:
Cristalografia de Raio-X;
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Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear (RMN);
Métodos teóricos – ab initio e baseado em conhecimento; esse último ainda pode ser subdividido em: - Montagem
de fragmentos; - Reconhecimento de enovelamento; - Modelagem comparativa ou por homologia.
Certamente, o caminho mais rápido e seguro, cientificamente, para a resolução da maior parte dos problemas em
medicina e biologia tenha sido vislumbrado a partir do projeto de elucidação dos pares de base do genoma.
Deste ponto, será dado um grande passo para a Farmacogenética e Farmacogenômica, aliado ao desafio em se
conhecer novos alvos moleculares, principalmente enzimas, receptores e proteínas; promovendo o já evidente
surgimento da Medicina Molecular e revolucionando o diagnóstico e a terapêutica.
Essa abordagem envolve especificamente aqueles fármacos classificados como fármacos estruturalmente
 por exercerem sua atividade biológica a partir da interação com alvos biomacromolecularesespecíficos
específicos no organismo, os quais são geralmente enzimas, receptores (metabotrópicos, ionotrópicos, ligados a
quinases, nucleares) e ácidos nucleicos.
A molécula receptora reconhece o fármaco de acordo com a estereoespecificidade dos grupamentos funcionais e
das propriedades estruturais da micromolécula bioativa exercendo uma complementariedade ao sítio receptor.
Essa complementariedade foi explicada por vários modelos e, atualmente, é compreendida por meio das
propriedades interativas características da estrutura molecular da micromolécula que definem o grau de
afinidade pela molécula receptora e o percentual de resposta que determinará as condições para que a resposta
terapêutica esperada aconteça.
Durante o processo de interação, entre micro e macro moléculas várias forças atômicas estão envolvidas, tais
como as forças eletrostáticas, de dispersão, interações hidrofóbicas, ligações de Hidrogênio e ligações
Covalentes, já abordadas na Unidade I.
Assista aí
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/9177a226a08c71e596f525a504040f40
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2 Homologia
A modelagem por homologia em pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos e de substâncias bioativas tem
sido crescentemente utilizada por indústrias farmacêuticas e instituições de pesquisas biotecnológicas.
Em casos em que estão se trabalhando na pesquisa de compostos que interagem com o mesmo alvo, é possível
comparar suas estruturas e identificar os farmacóforos importantes, isso contribui grandemente para a
caracterização estrutural e funcional de compostos e o desenho de novas estruturas, permitindo também
acelerar a predição de moléculas que se encaixam em lugar específico da biomacromolécula receptora e
potenciais candidatos a fármacos.
A literatura atual disponibiliza uma grande quantidade de estudos sobre modelagem molecular por homologia
estrutural, a partir de trabalhos e pesquisas que trazem um suporte de informações relevantes para a utilização
dessa estratégia com boa precisão e direcionamento.
Baseado em que a molécula proteica conserva mais sua conformação do que a sequência de aminoácidos durante
seu processo evolutivo e que mesmo ocorrendo pequenas alterações nessa sequência, geralmente não implica
em mudanças significativas da estrutura tridimensional; bastando que apenas uma sequência homóloga seja
encontrada, parajustificar a aplicação de modelagem comparativa ou por homologia seja aplicada para predizer
a estrutura tridimensional da biomolécula-alvo.
A base de padrões moleculares do processo evolutivo biológico que se tem observado, certamente norteia a
aplicabilidade e o desenvolvimento da predição tridimensional por homologia, tais como a homologia por
sequência de aminoácidos e a semelhança estrutural e funcional, a conservação de regiões internas de proteínas
homólogas e a observação de que as principais diferenças estruturais entre proteínas homólogas ocorram em
áreas externas, principalmente constituídas por alças que ligam elementos de estruturas secundárias; isso
acontece porque a manutenção da estrutura tridimensional da ancestral comum é fundamental para preservar a
funcionalidade da proteína.
A técnica por homologia é desenvolvida mediante o uso de ferramentas computacionais para a determinação de
estruturas 3D de proteínas, com base nas similaridades entre moléculas proteicas homólogas; este processo
segue uma sequência de etapas que envolvem identificação e seleção de proteínas que podem ser usadas como
moldes, o alinhamento de sequências de proteínas, construção de um modelo, a otimização e validação desse
modelo.
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2.1 O que são Proteínas Homólogas?
Processos mutagênicos associados a mecanismos evolutivos de duplicação gênica podem resultar em famílias de
proteínas que apresentam relações estruturais; aquelas que derivam de um ancestral comum são chamadas de
‘homólogas’, a série de mutações envolvidas nesse processo pode conduzir a sequências de aminoácidos em
proteínas homólogas idênticas, semelhantes ou dissemelhantes.
A depender do percentual de identidade da sequência de resíduos de aminoácidos de proteínas homólogas, elas
podem apresentar excelente sobreposição das cadeias principais com desvios de mínimos quadrados (rmsd)
comparáveis a resolução de estruturas cristalográficas de muitas proteínas disponíveis em bancos de dados.
A conservação da estrutura terciária de proteínas requer critérios rígidos, pois não se trata de uma propriedade
intrínseca das proteínas, mas decorrente da evolução e determinante para a funcionalidade molecular, em que
mudanças randômicas podem ser significativas para a alteração conformacional culminando em perda da função.
Fique de olho
Neste momento, se faz oportuno e necessário realizar uma revisão bem direcionada e um
aprofundamento mais criterioso e abrangente sobre aminoácidos e proteínas; essa orientação
norteadora vai contribuir muito com seus estudos!
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2.2 Modelagem de Proteínas como base essencial
Tem-se como premissa que quando a identidade da sequência entre a proteína que está sendo estudada e aquela
que servirá como modelo 3D for maior que 30%, os modelos podem ser construídos com maior nível de
confiabilidade, e quando for menor que 30%, podem-se utilizar modelagem , criando modelos porab initio
intermédio de bases mais próximas dos princípios físico-químicos utilizados por outros métodos (SÁNCHEZ et
al., 2000; LEACH;LEACH, 2001).
Quanto a estrutura tridimensional já se encontra disponível várias técnicas dessa metodologia podem ser
aplicados para a investigação da interação entre fármaco e receptor, destacando-se o método de docagem ou
ancoramento ( ) por apresentar um tempo computacional de acoplamento fármaco-receptor menor dodocking
que outros, sendo utilizado quando a estrutura tridimensional é obtida por homologia.
Conforme já discorremos anteriormente, na modelagem de proteínas por homologia é desencadeada em uma
série de etapas repetidamente até que seja obtido um molde satisfatório, para cada uma dessas etapas estão
disponíveis na internet muitos métodos, programas e servidores, mas é extremamente necessário conhecer cada
uma dessas etapas com um pouco mais de detalhes:
Identificação e seleção de moldes de proteínas
São estabelecidas as bases por identificação de homólogos apropriados da estrutura da proteína-modelo,
adequadamente similares à sequência-alvo que será modelada. Conhecendo-se a família proteica a qual pertence
a proteína-alvo é possível realizar uma busca pela proteína-molde em um banco de dados em que estejam
registradas; nos casos em que não se conhece sua família, deve-se procurar em um banco de dados de estruturas
primárias, sempre recorrendo a métodos mais atualizados que acelerem a busca pelo modelo de maior grau de
identidade, que tenha a maior resolução e estrutura com ligantes adequados.
Alinhamento das sequências de aminoácidos
Trata-se de uma sobreposição de sequências, adaptando-as com o deslocamento dos elementos que estão no
interior para estabelecer simetria entre as bases de cada sequência. Existem programas que fazem alinhamento
múltiplo (de proteínas ou DNA), identificando semelhanças e diferenças, programas que fornecem informações
sobre motivos conservados, orientando alinhamentos, e métodos mais sensíveis que disponibilizam informações
sobre função, estrutura ou evolução da proteína.
Construção dos modelos virtuais
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A partir daqui, dá-se início à modelagem da estrutura conhecida por meio de procedimentos que utilizam
métodos por montagem de fragmentos, baseados em restrições (cálculos de campos de força, distância entre
resíduos e ligações angulares) e programas que facilitam a construção do modelo, e deve-se ter um cuidado
especial com relação às alças fazendo transferência de coordenadas; utilizam-se também a metodologia ‘de
novo’, com a qual são produzidos prováveis modelos 3D por meio de combinações de pequenos segmentos de
fragmentos coletados de estruturas 3D já conhecidas. Um problema comum se refere a regiões de cadeias
laterais, devendo-se proceder semelhante às alças, com uma busca por dados energéticos e de impedimentos
estéricos a serem testados.
Otimização do modelo gerado
Não é certo que o modelo gerado venha apresentar uma geometria ideal, necessitando de um processo de
otimização que envolve a minimização de energia por mecânica molecular ou por meio de dinâmica molecular
explorando superfície de energia potencial para encontrar conformações estáveis.
Validação do modelo gerado
Uma vez construído o modelo, deve-se proceder a avaliação de parâmetros estereoquímicos, tais como a
exatidão dos ângulos entre as ligações, o comprimento das ligações, quiralidade dos aminoácidos, ligação
peptídica e ângulos torcionais. Vários programas podem ser utilizados para a avaliação em diversos níveis e de
acordo com o interesse ou necessidade.
Possibilidade de erros
Não raro podem acontecer erros em modelos gerados por homologia na modelagem das cadeias laterais, em
regiões sem molde, alinhamento e modelos incorretos; ressaltando, assim, a necessidade de uma criteriosa
atenção aos detalhes e alertas para cada um dos procedimentos acima.
Com a possibilidade de se obter muitas informações a partir da estrutura 3D de uma proteína, descrevendo
processos diversos de interesse em P&D de fármacos, vislumbram-se um grande espectro de possíveis
aplicações (SILVEIRA, 2005):
Explicações sobre o efeito de mutações na resistência a fármacos e patologias de ordem genética;
Identificação de sítio de ligação em potenciais alvos terapêuticos;
Modelação de substrato específico;
Validação de proteína-alvo;
Simulações de ‘Docagem Virtual’;
Otimização de protótipos;
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Em substituição molecular na determinação de estruturas de raio-X;
Refinamento de modelos baseados em restrições de RMN;
Também em engenharia de alimentos;
Estudos sobre especificidade enzimática, entre outras.
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3 Construindo modelos
Antes de tudo, é preciso compreender ‘o modelo’, que em teoria, se inicia da necessidade em se fazer uma
representação baseada em informações científicas. Essa representação deve representar a problemática em
questão, portanto, não deve ser aleatória.
No caso específico da Química, essa representação deve estimular o pensamento racional constituído pelo
criador, do qual o usuário precisa se apropriare construir sua interpretação ou elaborar um pensamento crítico
próprio a partir das suas necessidades. Então, um modelo nasce da necessidade de se entender algum fenômeno
da natureza com o auxílio de uma representação ou reprodução equiparada, por isso, sua inestimável
importância na construção do conhecimento científico.
Deve-se evitar ou minimizar a indução ao erro por meio da aplicação e da utilização de modelos constituídos por
artefatos e simbologias pouco elucidativas, devido à própria limitação de recursos disponíveis; portanto, cada
parte da estrutura representativa deve ser criteriosa e particularmente estudada antes mesmo de se partir para
a observação do modelo constituído.
A construção de um modelo deve atentar para critérios relacionados com a fenomenologia representada para o
problema a ser elucidado ou resolvido, e disponibilizar uma coerência não obscura para aqueles que irão utilizar
esse modelo.
O modelo deve ser elaborado em um processo de complexidade contínua e gradativa, preservando detalhes
informacionais para cada etapa e sob constante controle de variáveis. As etapas desse processo envolvem a
limitação e as especificações de aspectos do fenômeno a ser estudado. Assim, o modelo deve abordar todos esses
pontos a serem estudados, levando-se em conta a pré-existência de um modelo com a mesma abordagem ou que
possa disponibilizar dados que embasem a construção do novo modelo, até que seja definida a melhor expressão
do modelo criado podendo realizar adequações pertinentes.
De acordo com o tipo de modelo, a testagem pode ser empírica ou mental, determinando a utilidade do modelo
criado a partir dos resultados obtidos e possibilitando a identificação de falhas, as quais deverão ser corrigidas,
adequadas em uma retomada do processo de construção.
A partir da aprovação obtida por meio da testagem, o modelo deve ser apresentado ao público e submetido ao
uso e a testes para os diversos fins ao qual o modelo é proposto, no intuito de se obter informações ( )feed back
por meio de considerações, críticas e questionamentos de outrem (considerando categoria e nível desse público).
As ponderações consideradas irão determinar se o modelo proposto deve ser utilizado ou se retornará para a
etapa de construção e a interação com o público-alvo se faz indispensável para o sucesso da criação.
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Os modelos podem ser representados de vários tipos com o modelo concreto, verbal, visual e virtual. Os tipos de
modelos podem ser utilizados individualmente ou combinados entre si (são os modelos mistos). Os modelos
virtuais, por exemplo, são os que mais nos interessam nesta unidade, embora não deveremos negligenciar
nenhum outro no processo de construção do conhecimento.
Assim, os modelos virtuais são aqueles construídos a partir do suporte de ferramentas computacionais e que
simulam situações realísticas estimulando e explorando os sentidos humanos ao longo do tempo, como
direcionamento, aprimoramento e evolução. Esses modelos receberam várias denominações, sendo que em
química são mais comumente chamados de Modelo (ou modelagem) Molecular.
Os Modelos Moleculares evoluíram desde o mais rudimentar em madeira, passando pelas sofisticações do
modelo de bolas e palitos com cores diferenciais, modelos de papel até a modelagem atual que utiliza recursos
computacionais e aumentou o espectro de simulação e visualização.
Para esse fim, há necessidade de gerar coordenadas cartesianas e deve-se iniciar pela modelagem de regiões
estruturalmente conservadas. Localizar o máximo de átomos no espaço 3D da proteína vai depender do
alinhamento.
Com base na possibilidade de se transferir a conformação da cadeia principal da estrutura molde para a proteína
em estudo, podemos construir a estrutura interna da proteína utilizando diversos métodos de modelagem.
Para realizar a modelagem das regiões de alças, deve-se atentar que essas são as regiões mais expostas da
proteína e que as diferenças funcionais entre membros de uma mesma família proteica geralmente advêm de
diferenças estruturais na superfície externas decorrentes de alterações nas alças de proteínas homólogas.
A modelagem dessas regiões é uma etapa fundamental para a assertividade de modelos por homologia, pois a
variabilidade estrutural das regiões de alças determina a especificidade das proteínas, contribuindo para a
estrutura dos sítios de ligação.
Um aspecto criterioso a ser considerado antes mesmo que seja iniciado o processo de modelagem, é a escolha da
melhor estratégia a ser aplicada; devem-se considerar os seguintes pontos fundamentais:
· O tamanho do sistema a ser estudado, com relação ao número de átomos na molécula;
· O custo computacional – esse deve variar de acordo com o hardware disponível para a execução dos cálculos;
· Uso de softwares de modelagem mais adequados.
· Quantidade de máquinas (sistema e clusters) necessárias;
· Suporte de apoio informacional (tipo de biblioteca);
· Necessidade de integração a grades computacionais para aumento da capacidade de processamento.
· Adaptação do formato de bancos de dados;
· Criação de uma base de dados adequada;
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· Desenvolvimento das ferramentas a serem utilizadas;
· Análise de similaridades no formato do banco de dados;
· Especificação de métodos para extração de características.
Definição dos objetivos.
Conhecer o Banco de Dados com o qual se pretende trabalhar.
Fique de olho
Tem sido claramente observado, durante esse estudo, a importância determinante das
informações disponibilizadas por um banco de dados de biomoléculas. Então, é deveras
importante conhecer mais sobre o funcionamento desse recurso!
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4 Aspectos Relevantes de Quimioinformática
A Quimioinformática tem crescido e evoluído muito nos últimos anos, e o potencial de aplicabilidade, que é
possível decorrer dessa interdisciplinaridade, mostra-se a cada instante mais diversificado e abrangente,
promovendo apuração de conhecimento, considerável economia e segurança ambiental, merecendo um
destaque especial para alguns pontos que iremos considerar a seguir.
• Representação Gráfica
Demonstra a disposição e conexão dos átomos de um composto químico, que pode ser bidimensional,
tridimensional, por notações lineares e amostras de arquivos CT, existem vários softwares disponíveis.
• Descritores Moleculares
Descrição de uma sequência numérica única para a representação de uma estrutura química, portanto,
aumentam sua capacidade de incorporar informações em relação a outros métodos.
• Base de Daddos
Suporte de informações relevantes para as diversas áreas da Química, em franco desenvolvimento e que
ainda podem ser repositórios de moléculas.
• Análise de similaridade Química
A similaridade química é calculada em computadores com a aplicação de uma função de similaridade a
descritores moleculares (os mais utilizados são os baseados em fragmentos moleculares).
• Triagem Virtual
Trata-se do processo de triagem, rápida e de baixo custo, de bibliotecas de compostos químicos por meio
de modelos computacionais, para avaliação e/ou seleção de compostos com propriedades desejadas.
• Aprendizado de Máquinas
São métodos de inteligência artificial direcionados ao estudo e construção de sistemas capazes de
aprender com dados, desenvolvidos basicamente em três etapas: representação de dados, otimização da
hipótese e generalização, e podem ser subdivididos em supervisionados e não-supervisionados.
• As Boas Práticas de Desenvolvimento e Validação
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ü a preocupação com a qualidade dos modelos gerados incentivou a elaboração de uma proposta de
diretrizes e recomendações de boas práticas para garantir a qualidade de modelos de QSAR; em 2004, os
seguintes princípios para validação de modelos QSAR para uso prático na regulamentação de compostos
químicos foram publicados pela ‘OECD’ ( ):Organization for Economic Co-operation and Development
- atividade biológica ou propriedade definida;
- algoritmo claro;
- domínio de aplicabilidade(DA) definido;
- avaliação apropriada da robustez e preditividade;
- interpretação mecanística.
A padronização normatizada tem implementado um sistema de orientação e controle universal que vem
contribuindo profundamente para a unificação, segurança e melhoria da qualidade de procedimentos e serviços
em várias áreas de trabalho; portanto, faz-se oportuno destacar a próxima temática.
Devem-se considerar vários aspectos e fatores decorrentes desses princípios para assegurar o fiel cumprimento
às determinações.
Técnicas e métodos para o planejamento de fármacos auxiliado por computador (CADD) – Computer-Assisted
 – estão largamente disponíveis na internet em tutoriais, auxiliando a investigação de moléculasDrug Design
candidatas a fármacos.
*Assim como em outros níveis do estudo para os quais o aluno fique mais interessado ou perceba a
necessidade de fazer uma revisão mais direcionada, leituras complementares desse conteúdo deverão
acontecer para que se possa avançar mais seguramente no aprendizado – consulte bibliografias
referenciadas!
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5 Visualização Tridimensional de Estruturas
Até que ponto essa visualização pode contribuir com a percepção racional?
Por si só, uma imagem pode revelar o que muitas palavras não conseguem esclarecer e nem mesmo números
conseguem fazer compreender. Ainda temos a visibilidade como base imediata e segura e é preciso
compreendermos o mundo que está alheio a nossa acuidade visual, por isso que as ciências têm avançado
geralmente por meio do sucesso das técnicas de imagens.
A química e suas ramificações evoluíram com um forte embasamento teórico, e o evidente suporte da
matemática, devido à dificuldade em se obter imagens que pudessem esclarecer eventos moleculares que
sustentavam a natureza, pois o suporte maquinário ainda não oferece avanço compatível.
Atualmente, o crescimento da tecnologia e a expansão dos recursos e ferramentas eletroeletrônicas, embora
ainda careçam de precisão, já concede ao homem a possibilidade de aumentar os conhecimentos acerca de
enigmas de difícil solução sem uma boa resolução visual.
Máquinas sensivelmente avançadas, como microprocessadores, computadores de alta resolução, microscópios
crio-eletrônicos e a tecnologia móvel celular estão mudando esse cenário de outrora.
Os pesquisadores, por exemplo, já conseguem congelar as biomoléculas em meio ao movimento biodinâmico e
visualizar os processos celulares que, até então, sequer poderiam imaginar. A conquista da visualização por uma
imagem mais detalhada de biomoléculas em seus respectivos meios reacionais é decisivo para a compreensão
dos processos biológicos (analise a Figura 7).
Ainda é de difícil popularização o acesso a todo esse avanço tecnológico, devido ao alto custo das máquinas e de
equipamentos. Por isso, o estudo e a pesquisa ainda são lentos em se comparando à demanda da humanidade.
Bem sabemos e vivenciamos o quanto é difícil a compreensão das bases da estereoquímica sem recursos visuais,
não bastando apenas a visualização, há a necessidade de que a imagem seja nítida e dinâmica para que se possa
trabalhar mais próximo da realidade; pois uma vez esses recursos disponíveis, abre-se um leque de
possibilidades informacionais e educacionais.
Para desenvolvermos um estudo cuidadoso e bem embasado sobre a visualização de estruturas tridimensionais,
alguns conceitos e regras precisam ser bem esclarecidos e compreendidos, e não se pode deixar de enfatizar que
uma boa concepção do problema, inclusive por uma questão histórica e cognitiva, é direcionada por meio das
possibilidades evolutivas.
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5.1 As Bases da Estereoquímica
Quando ainda, no século XIX, se observou que muitas substâncias orgânicas naturais desviavam o plano da luz
polarizada e que a rotação óptica ocorre mesmo enquanto os compostos encontram-se na fase líquida, deduziu-
se que esse fenômeno ocorre em nível molecular; um pouco depois notou-se a existência de pares de compostos
que apresentavam propriedades idênticas, diferenciando apenas quando em solução, desviavam a luz polarizada
de um mesmo ângulo para sentidos opostos, se começou a conhecer a .isomeria óptica
A medição do desvio da luz plano-polarizada de substâncias era realizada por meio de ‘polarímetros’ mediante
condições muito bem especificadas; mais adiante foi realizada uma interpretação correta; os resultados
experimentais levaram ao postulado geométrico de um tetraedro regular para o átomo de carbono, explicando
os fatos experimentais.
Quando os quatro substituintes ligados ao átomo de carbono são diferentes, não haverá plano de simetria, o que
resultaria em duas configurações diferentes sendo imagens especulares não superponíveis uma da outra,
portanto, são enanciômeros (ou enantiômeros).
Tendo em vista a dificuldade em se representar uma estrutura 3D por meio de um desenho em 2D, utilizam-se
fórmulas em perspectiva ou de projeção, introduzindo as ‘projeções de Fischer’ para a visualização de estruturas
químicas, na qual as cadeias são desenhadas de cima para baixo na vertical, trocando tanto as cunhas sólidas
quanto as cunhas tracejadas por ligações no plano.
Isômeros estruturais têm fórmula molecular idêntica e diferem entre si pela sequência dos átomos ligados. Os
estereoisômeros também apresentam fórmula molecular idêntica, diferindo pelo arranjo espacial dos átomos de
cada isômero.
Mas existe a possibilidade de estereoisômeros que não guardam entre si essa relação de objeto-imagem não
superponíveis, portanto, não são enanciômeros, esses são chamados de diastereoisômeros.
Essas moléculas que apresentam imagem especular não superponível (mesocompostos) são denominadas de
‘quiral’, condicionante para a existência de enanciomeria e que implica em atividade óptica, já uma molécula que
se superpõe a sua imagem especular é denominada ‘aquiral’, não tem enanciômero nem atividade óptica. As
moléculas que possuem carbono assimétricos são quirais, caso contrário são aquirais, embora existam moléculas
quirais sem átomo assimétrico.
Pode-se classificar qualquer molécula de acordo com a simetria, baseando-se no ‘plano de simetria (σ – )’,sigma
nenhuma molécula que apresente um plano de simetria é quiral, devido à superposição a sua imagem especular.
Para melhor compreendermos a simbologia aplicada, vamos esclarecer alguns pontos significativos: moléculas
que desviam o plano da luz polarizada podem ser (+) quando para a direita, ou (–) quando desvia para a
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esquerda, quanto à associação da designação D( ) e L( ) após ser conhecida a ‘configuração absoluta’,dexter laevus
mas de acordo com as dificuldades encontradas a partir do momento em que se deparavam com moléculas mais
diferentes, foi preciso criar um sistema mais eficiente para essa classificação baseado em informações
diferenciais dos átomos envolvidos, surgindo o sistema classificatório R( ) S( ); simbologia (rectus sinister cis deste
) e trans ( ) é aplicada para especificar estereoisômeros que diferenciam entre si apenas pelalado através
disposição de seus átomos em relação a um plano especificado.
Quando mais de um átomo assimétrico está presente no estereoisômero, é possível acontecer várias formas
diastereoisoméricas. De acordo com a disposição estrutural é possível se predizer o número total de
estereoisômeros mas não para isômeros conformacionais.
As conformações de uma molécula são os arranjos espaciais que só diferem entre si pelas rotações por meio de
uma ligação simples; interconversão de isômeros demanda muita energia sendo quase impossível realizar; já
isômeros conformacionais, chamados de ‘confôrmeros’, podem se interconverterem muito rapidamente exigindo
pouquíssima energia, sendo, portanto, de difícil isolamento individual. Uma mistura que com partes equimolares
de dois enanciômeros é chamada ‘forma racêmica ou par dl’ e a separação dos respectivos enanciômeros da
forma racêmica é chamada de ‘resolução’; atentem que compostos com heteroátomos podem racemizar muito
mais fácil e rapidamentedo que aqueles com carbono assimétrico.
Assista aí
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5.2 Otimização-Visualização da Molécula Proposta
Vimos, claramente, que o processo para coleta de dados em modelagem molecular deve ser realizado cuidadosa
e criteriosamente por se tratar de uma etapa condicionante e fundamental para que seja obtido o sucesso da
visualização.
A escolha do software adequado para cada etapa consubstancia e assegura a qualidade do trabalho de
modelagem e promove uma análise lógica, portanto, racional e matematicamente formalizada para a otimização
e visualização da molécula em uma aproximação real através da imagem 3D.
Nesse processo, deve ser determinado o espaço conformacional de cada molécula proposta, para a obtenção dos
confôrmeros de menor energia, portanto, com maior estabilidade molecular; para esse fim, algumas
características devem ser avaliadas.
Devem ser encontradas geometrias de equilíbrio adicionais, utilizando cálculos que possam aperfeiçoar a
geometria, testando a variação de energia molecular cuidadosamente para cada átomo que sofra movimento,
selecionando a molécula de menor energia para ser submetida aos cálculos finais, cujos dados devem ser
tratados estatisticamente e exibir a molécula selecionada.
A modelagem molecular, então, se utiliza de visualização gráfica para fornecer uma representação
tridimensional submetida a um determinado conjunto de circunstâncias.
A escolha desse programa deve estar baseada na capacidade de elaborar figuras com a qualidade e a exatidão
pretendida para facilitar o trabalho de documentação e comunicação com a comunidade científica; É importante
diversificar a exibição do formato tridimensional do modelo ampliando a perspectiva de visualização.
Recursos de minimização de energia e análise conformacional são utilizados interativamente para a otimização,
pois frequentemente ocorrem distorções na estrutura da molécula gerada.
Por fim, a molécula gerada ou investigada deve fornecer informações conformacionais muito bem definidas para
que possam ser reproduzidas em imagens mais simples, de fácil compreensão e clara localização dos domínios
responsáveis por sua atividade, facilitando seu estudo e aplicação em outros níveis subsequentes e
transdisciplinares da pesquisa.
Fique de olho
Para escolher o melhor programa ou software que se pretende trabalhar é necessário recorrer
às informações, comentários e orientações disponíveis. Durante esse processo você precisa
verificar os trabalhos realizados com esse suporte, ler o tutorial e compreender o algoritmo
utilizado.
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Então, você já recebeu informações suficientes para começar a praticar a química computacional e realizar
estudos da Química Medicinal; reproduza inicialmente modelos conhecidos de trabalhos publicados para, em
seguida, exercitar planejamentos racionais e inéditos!
Desenvolver habilidades para com o uso de ferramentas computacionais requer não apenas a aquisição de
conhecimento teórico, mas a consolidação do aprendizado por meio da prática constante, então uma dica de
como deve ser mais eficiente na construção do aprendizado é de extrema importância!
Assista aí
https://fast.player.liquidplatform.com/pApiv2/embed/746b3e163a5a5f89a10a96408c5d22c2
/8741fdb0878445b1095716bd50b28e04
é isso Aí!
Nesta unidade, você teve a oportunidade de:
• conhecer um pouco sobre a Biologia computacional;
• ter mais informações sobre Bioinformática;
• conhecer os processos de Simulação Molecular;
• conhecer sobre Biologia sistêmica;
• ver como fazer um planejamento de substâncias bioativas.
Referências
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(UL); Publicado em " , 123, 47-53, 2011".Química, Boletim da Sociedade Portuguesa de Química
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https://fast.player.liquidplatform.com/pApiv2/embed/746b3e163a5a5f89a10a96408c5d22c2/8741fdb0878445b1095716bd50b28e04
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http://dx.doi.org/10.21577/0100-4042.20170145
http://dx.doi.org/10.21577/0100-4042.20170145
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Estrutural, Centro de Biotecnologia/Faculdade de Farmácia Universidade Federal do Rio Grande do SuL; (2012).
	Olá!
	1 Aspectos Introdutórios
	Assista aí
	2 Homologia
	2.1 O que são Proteínas Homólogas?
	2.2 Modelagem de Proteínas como base essencial
	3 Construindo modelos
	4 Aspectos Relevantes de Quimioinformática
	Representação Gráfica
	Descritores Moleculares
	Base de Daddos
	Análise de similaridade Química
	Triagem Virtual
	Aprendizado de Máquinas
	As Boas Práticas de Desenvolvimento e Validação
	5 Visualização Tridimensional de Estruturas
	5.1 As Bases da Estereoquímica
	Assista aí
	5.2 Otimização-Visualização da Molécula Proposta
	Assista aí
	é isso Aí!
	Referências