UNIDADE I

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QUÍMICA MEDICINAL AVANÇADA
A MAGNITUDE DA QUÍMICA MEDICINAL
Cláudio Augusto Magalhães Paranhos
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Olá!
Você está na unidade l. Conheça aqui um pouco mais sobre a A Magnitude da Química Medicina Química
em que abordaremos as bases do desenho molecular e de como devemos utilizar aMedicinal Avançada 
Química Teórica e o avanço tecnológico e informacional no estudo, pesquisa e desenvolvimento de fármacos e
compostos bioativos.
Bons Estudos!
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1 O Fármaco
Algumas civilizações antigas investiam muito na busca por produtos naturais que pudessem promover curas ou
serem utilizados como diferenciais em batalhas e conquistas, daí surgindo as bases doutrinárias da
Farmacologia.
Os , constituem-se no objeto de estudo da Farmacologia, sendo, portanto, substâncias químicas fármacos
obtidas, na maioria dos casos, originalmente de fontes naturais, desenvolvidas em laboratórios ou sintetizadas e
produzidas em escala industrial (com pureza maior que 98%) e que, ao interagirem com o sistema orgânico vivo,
têm a capacidade de alterá-lo ou modificá-lo funcionalmente, modulando uma resposta fisiológica, aplicadas com
finalidade curativa, preventiva ou para fins de diagnóstico de patologias.
Vários fatores determinam a atividade farmacológica de uma substância, tais como a estrutura das moléculas
 o que implica no reconhecimento pelo receptor farmacológico e a estrutura do composto bioativo,envolvidas,
considerando além das características funcionais e estruturais, suas propriedades físico-químicas.
Qualitativamente, essa atividade deve ser proporcional à contribuição de diferentes descritores, o que
determinará uma modulação do efeito pretendido; O principal problema que se enfrenta, com relação ao uso de
fármacos em seres humanos, é a dificuldade em se obter substâncias com atividade seletiva e o mínimo ou
nenhum efeito tóxico, decorrentes de sua natureza química.
Então, podemos considerar a como a função de diferentes descritores em relação deatividade farmacológica
proporcionalidade:
f(x, y, z) = x + y + z
A estuda a relação entre a estrutura química e a atividade farmacológica,química medicinal farmacêutica
incluindo planejamento e o desenho estrutural de novas substâncias que possuam propriedades
farmacoterapêuticas úteis, capazes de representar novos fármacos. Pode-se destacar o objetivo de descobrir ou
desenvolver compostos químicos com potencial utilidade em medicina, por meio de desenho racional (Drug
 e o uso de ferramentas virtuais, direcionadas para os estudos de síntese, interações e correlações entreDesign)
estrutura molecular e atividade biológica.
A substância bioativa com potencial aplicabilidade medicamentosa precisa ter sua estrutura e atividade
devidamente conhecidas, ser tecnicamente formulada e adequadamente administrada, para que seja alcançada a
pretendida eficácia terapêutica.
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A terapêutica medicamentosa evoluiu do uso rudimentar das poções e produtos naturais (ervas) para um
processo melhor e mais elaborado, desenvolvido a partir do conhecimento mais profundo da química e biologia
molecular com um forte impulso dos recursos tecnológicos, provocado pela ‘industrialização farmacêutica’.
Quando se pretende focar na descoberta e no desenvolvimento de fármacos, faz-se necessário atentar para uma
sequência racional de passos ou etapas, minimizando a perda de tempo e o alto custo, assegurando assim a
eficácia e eficiência do procedimento e a biossegurança para profissional e usuário.
Destacamos os seguintes pontos a serem considerados: inicialmente, focar na doença específica, escolher bem o
alvo farmacológico, identificar o mais precisamente possível os ensaios biológicos, encontrar o composto
condutor, bioativo ou substância ativa e, se preciso, isolar e identificá-lo, determinar sua estrutura, identificar a
relação entre a estrutura molecular e a atividade biológica e, finalmente, identificar o farmacóforo; durante esse
intervalo de tempo e trabalho, deve-se aprofundar os estudos, conhecimento e melhoramento do composto para
se obter a patente e daí seguir para os testes toxicológicos e ensaios clínicos.
Assista aí
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/323c931d58820b2d45d5d12e5beb0adb
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2 Desenho de Estruturas
Desde que os elementos químicos foram descobertos havia uma instintiva curiosidade em conhecer sua forma,
tendo sido propostos uma série de modelos que pudessem representar a estrutura química e conseguir explicar
as diversas questões que surgiam com o avanço da química; com o concomitante desenvolvimento tecnológico,
principalmente no campo da química experimental, foram sendo descobertas relações entre propriedades
químicas e a forma e tamanho das substâncias.
Ao recorrermos a uma observação histórica podemos destacar a química como uma das ciências antigas que
mais têm se desenvolvido, a qual vem contribuindo consubstancialmente para a evolução da humanidade, não
simplesmente pela sua abrangência, mas principalmente pelo seu potencial efetivo de interdisciplinaridade.
Sabe-se que dentre os fatores físico-químicos intrínsecos, a forma e o tamanho molecular são fundamentais para
sua atividade biológica, implicando em seu transporte, metabolização e interação com a molécula-alvo. Os
fármacos são geralmente ácidos ou bases orgânicas, mas na maioria dos casos recomendam-se usar na forma de
sais, pois assim são alteradas suas propriedades físico-químicas, melhorada a biodisponibilidade e promove a
redução da toxicidade, e a molécula com a qual a maioria dos fármacos interage é, geralmente, uma
macromolécula orgânica e natural do organismo biológico.
Fique de olho
Agora é, certamente, o momento de reflexão sobre as bases conceituais e terminológicas da
Química Medicinal, revendo e aprofundando pontos importantes da Farmacologia, para
sedimentar melhor esse estudo.
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2.1 A Química Computacional (QC)
O avanço tecnológico aliado ao desenvolvimento da máquina computadorizada propiciou o surgimento de uma
série de procedimentos mais efetivos, seguros e econômicos aplicados à pesquisa e ao desenvolvimento
científico, cujo conjunto de atividades vem sendo tratado como ‘Química Computacional (QC)’.
A Química Computacional está direcionada para o cálculo de geometria molecular, reatividade, espectros e
outras propriedades, isso implica em uso e aplicação dos seguintes métodos:
Mecânica Molecular (MM), que está baseada no modelo ‘massa-mola’ de moléculas;
Métodos ab initio, baseado na aproximação da resolução da equação de Schrödinger;
Métodos semi-empíricos, baseados na aproximação da equação de Schrödinger usando parametrização;
Métodos da Teoria do Funcional de Densidade (DFT), uma sofisticação da resolução da equação de Schrödinger,
envolvendo função de onda;
Métodos da Dinâmica Molecular, que estuda moléculas em movimento.
O encontra-se na energia potencial de superfície (PES) queconceito central da química computacional 
relaciona a energia da molécula com sua geometria.
A se utiliza de diversos métodos para a investigação de estruturas e propriedadesSimulação Computacional 
moleculares e propicia uma maior precisão na avaliação da interação entre o fármaco e a macromolécula
receptora, por meio da aplicação de Mecânica Molecular e Mecânica Quântica; por meio da Modelagem
Molecular, com uso também de visualização gráfica, pode-se obter uma representação tridimensional sob um
dado conjunto de substâncias (ver IUPAC), tornando-se um recurso frequente para desenho e análise
conformacional de fármacos.
Assista aí
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/f5329e2c416c5f886635de1f8b140179
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2.2 Desenho Racional de estruturas Químicas
Resolver problemas em química utilizando os recursos e os avanços das Ciências da Computação têm sido a
maior contribuição da QC; para tal, a compreensão das bases da Química Teórica e sua aplicação em softwares
especiais para realização de cálculos tem sido fundamental para o cálculo de estruturas e propriedades
moleculares, complementando as atividades de experimentação, destacando-se amplamente no desenho para
reconhecimento de bioativos, novos fármacos e materiais diversos.
Não se admite realizar estudos e modelações de moléculas de forma aleatória e sem bases fundamentadas em
informações precisamente calculadas; a química teórica vem encontrando embasamento e ferramentas
adequadas ao desenho racional de estruturas moleculares e quando se estudam fármacos e moléculas bioativas
o procedimento deve ser realizado mediante os seguintes objetivos: aumento da atividade biológica, redução de
efeitos colaterais e indesejáveis, facilitar a administração do medicamento assegurando seu trânsito por meio
das barreiras biológicas e sua concentração adequada no ambiente químico reacional do organismo, e em termos
de produção, facilitar e economizar sua síntese.
• Bioquímica
A quantidade e a complexidade das informações no campo da Biologia vêm crescendo contínua e rapidamente;
processar e organizar esses dados demanda muito tempo e trabalho, e a Química Medicinal depende de
informações de forma rápida, clara e objetiva para fundamentar e direcionar os estudos e pesquisas com
substâncias bioativas.
A confluência entre a Ciência da Computação, a Biologia e a Tecnologia da Informação tem propiciado um grande
avanço em termos de agilidade, profundidade e resolutividade na descoberta de novos conceitos e
esclarecimentos de princípios biológicos, dando origem à Bioinformática em sintonia com a Biotecnologia.
Essa nova disciplina vem ajudando a promover a decodificação de genomas e circular as informações em um
fluxo muito veloz, o que propiciou o surgimento da Proteômica, Metabolômica e Farmacogenômica, dentre
outras, facilitando a compreensão de uma série de fenômenos biológicos.
O suporte da tecnologia contribuiu para o detalhamento e caracterização de estruturas biomoleculares, a partir
disso a possibilidade de se disponibilizar essas informações em bancos de dados e um dos ramos que mais se
beneficiou desse recurso foi exatamente a química medicinal.
A aplicação da bioinformática, principalmente, em análises de estruturas e de funções, permitindo o
desenvolvimento de softwares e a criação de bancos de dados disponibilizou um suporte fundamental para a
base do desenho, melhoramento e descoberta de fármacos e bioativos.
•
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As buscas podem ser realizadas em bancos de dados que fornecem informações para várias áreas da pesquisa,
como a genética, bioquímica e farmacologia; um dos bancos de dados que mais tem sido utilizado para pesquisas
em Química Computacional é, certamente, o (PDB) que disponibiliza coordenadas atômicas deProtein Data Bank
proteínas e outras diversas estruturas moleculares biológicas até então determinadas.
As coordenadas atômicas desse banco (PDB) apresentam formato rígido, o qual permite o armazenamento de
informações como técnicas experimentais, detalhes da estrutura molecular, obtenção, origem, artigos
relacionados entre outras; as coordenadas atômicas são dadas para cada átomo com um detalhamento específico
de informações e identificação, permitindo a determinação direta de diversos parâmetros estruturais.
A biotecnologia tem sido também efetivamente aplicada na pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos,
promovendo identificação de genes de interesse e da proteína, expressão recombinante e cristalização da
proteína, e sua submissão à linha de raios-X, obtenção da estrutura 3D de proteínas e favorecendo o desenho
racional de novos compostos moduladores da proteína-alvo.
Assista aí
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/5363516a2f8cdcc8a0bf2fa7f359ef81
2.3 Algoritmos
Não se consegue avançar seguramente nas pesquisas com uso de computação sem conhecer e compreender o
algoritmo utilizado no programa, pois esse necessita aplicar a lógica em sua efetividade prática; trata-se de um
processo de cálculo matemático ou de resolução de um grupo de problemas semelhantes, quando se estabelecem
regras formais para obter um resultado ou a solução de um problema, por meio de instruções claras que o
computador deve receber por um sistema de passos precisamente sequenciados.
A qualidade de um algoritmo correto deve estar sedimentada em três bases: cada passo deve ser uma instrução
realizável, a ordem dos passos deve ser determinada com precisão e o algoritmo deve ser finito.
Em desenho e no desenvolvimento de fármacos, os algoritmos baseados em técnicas de busca e de otimização
combinatória são bastante utilizados, pois, na química computacional, nos deparamos com problemas de alta
complexidade teórica que não são resolvidos por programação convencional tampouco numérica, necessitando
se aplicar técnicas de inteligência artificial.
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2.4 'Desenhando' com o (ISIS)/DRAWInteligent Schematic Input System
Trata-se de um software que tem sido empregado como uma boa ferramenta para desenvolvimento de
aplicações analógicas e digitais, sendo utilizada para o desenvolvimento de esquemáticos com funcionalidades
possíveis de gerar projetos e relatórios, é um programa do MDL gratuito para fins não comerciais; omulti-sheet
ISIS é usado para o desenho de estruturas químicas que podem ser exportadas para visualização em 3D; não se
trata de um programa sofisticado de alta precisão, mas é de relativa fácil operacionalidade e autoexplicativo, com
um ambiente gráfico prático, funcionando bem como base inicial do de estruturas.design
A interface gráfica do ISIS é simples e intuitiva, a vista panorâmica mostra uma visão geral e completa do
desenho que se encontra na janela de edição, e mais funções, em que é possível visualizar o Grid e habilitá-lo ou
desabilitá-lo, apresenta uma precisão de 10 nm, a unidade de trabalho é o , milésimo de polegada ou ,th mils
restrita e com o sistema de coordenadas relativo à unidade de trabalho e de qualquer localização do cursor é
possível visualizar qualquer ponto, a navegação pode ser feita por meio dos pelo botão central do mouse,sheets
é possível relocar as barras de ferramentas; a partir desse ponto é só montar e adequar o esquemático ao tipo de
desenho que a ser realizado.
Os arquivos mais importantes são aqueles que contêm os esquemáticos (DSN), de Backup (DBK), de
esquemáticos exportados (SEC), de informações de projetos (MOD), Biblioteca (LIB) e Netlists (SDF), acessando
apenas por janela do ISIS.
Para o desenho de estruturas químicas, um pacote de desenho muito utilizado é disponibilizado pelo Advanced
 (ACD) Labs / que permite trabalhar com estruturas orgânicas,Chemistry Development ChemSketch
organometálicas, polímeros e , com recursos de cálculos de propriedades, limpeza e visualização deMarkush
estruturas 2D e 3D, é funcional para nomeação de estruturas e permite calcular Log ; a versão livre ( ).P freeware
Funciona bem para estudos e treinamentos e, embora não possua todas as funcionalidades da versão comercial,
permite trabalhar em ambiente educacional com ferramentas encontradas na versão comercial, preparando para
o mercado de trabalho.
Como o foco está concentrado na previsão quantitativa de propriedades e na relação de interações, usando
Algoritmos Farmacêuticos, atende bem às soluções em P&D de fármacos e pequenas moléculasbioativas.
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3 Relação Estrutura Atividade
Na fase Farmacodinâmica do processo farmacológico, são estudadas as inter-relações químico-moleculares e o 
mecanismo de ação dos fármacos no sistema biológico. Nesse princípio, os fármacos podem se apresentar como
estruturalmente inespecíficos (dependente de suas propriedades físico-químicas) ou estruturalmente
específicos (dependente da interação em sítios bem definidos); a maior parte dos fármacos conhecidos age em
um sítio específico caracterizado por uma ‘macromolécula receptora’ (receptor ou enzima), muitas vezes,
denominada de ‘Receptor Farmacológico’.
As biomoléculas receptoras são classificadas de acordo com sua estrutura e localização no organismo biológico, e
podem estar ligados a canais celulares, à proteína G - enzimas específicas - tanto na superfície da célula como no
citosol e núcleo celular e, ao serem ativados, podem desencadear uma série de eventos citológicos.
São macromoléculas, geralmente complexas, responsáveis por desencadearem processos fisiológicos quando
ativadas por substâncias endógenas, mas podem interagir com substâncias estranhas ao organismo que
apresentem características químicas e estruturais compatíveis (fármacos por exemplo).
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3.1 Ligação entre fármaco e receptor
Essa ligação pode ser do tipo covalente, iônica, por pontes de H, dipolo-dipolo ou Van der Walls, sendo a
primeira a mais forte e que pode se tornar irreversível, já as demais por serem instáveis tornam-se alvo de maior
observação. Portanto, a afinidade que uma substância bioativa pela macromolécula biorreceptora está
diretamente ligada à atividade que ela exerce no sistema biológico; então, estabelecer de forma quantitativa, a
relação entre concentração de fármaco no ambiente químico-reacional (dose) e o efeito observado clinicamente.
A tentativa de quantificação desses efeitos surgiu da necessidade indiscutível de se estabelecer parâmetros
seguros e matematicamente consistentes para o procedimento terapêutico; os princípios da interação fármaco-
receptor evoluíram com base, da (Langley, 1878):Lei de Ação das Massas
“[Fármaco-Célula] = EFEITO”
para a (Clark, 1920):Teoria de Ocupação
“Proporcionalidade Relativa”
0% de ocupação ↔ 0% de efeito
100% de ocupação ↔ 100% de efeito (efeito máximo)
Frações intermediárias de ocupação ↔ efeito intermediário
que por não explicarem quando alguns fármacos não produziam efeito máximo mesmo ocupando todos os
receptores, evoluiu para a:
Atividade Intrínseca “ ” (Ariens, 1954) que é a capacidade do fármaco se ligar ao receptor, ativar o receptor eα
provocar resposta.
α : E do FÁRMACO / E do Agonista TOTALmax max
α = 1, AGONISTA TOTAL
α = 0, ANTAGONISTA
0 < α < 1, AGONISTA PARCIAL
chegando até a:
Eficácia Intrínseca (um processo evolutivo até Kenakin, 1987) dependente de características do fármaco e do
tecido.
E = f . { ε . [R] . [F] }
Kd . [F]
E = Efeito
f = Característica do tecido
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ε = Eficácia intrínseca – característica do ligante
[R] = densidade de receptores (característica do tecido)
[F] = concentração do ligante
Kd = constante de dissociação do fármaco
Ainda sendo possível que dois agonistas possam apresentar igual atividade intrínseca, mas diferentes eficácias;
e, em alguns tecidos, pode acontecer que agonistas bem eficazes produzam efeito máximo mesmo sem ocupar
todos os receptores, o que implica em uma não linearidade entre ocupação de receptores e efeito (CE < Kd).
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3.2 Acoplamento Receptor-Efetor
Dando continuidade ao processo de modulação da resposta no organismo, o Receptor pode ligar-se ou ativar
/inibir uma molécula efetora. Nesse princípio, procura-se compreender tal ação por um modelo mais atual onde
a ligação conduziria a uma modificação conformacional do receptor que daí desencadearia uma série de eventos
culminando no efeito esperado.
Esse é um modelo mais dinâmico e efetivo, pois o modelo estático fora descartado devido às suas limitações, o
modelo dinâmico que ainda pode ser melhor detalhado, promoveria uma melhor clareza para a análise de curvas
dose X resposta e dose X efeito, como:
o receptor torna-se ativo em função da ligação
D + R → DR(inativo) → *DR(ativo)
← ←
Baseia-se na hipótese de um receptor pré-existente em duas conformações (uma majoritária e outra minoritária)
independente da presença do fármaco.
R(inativo) → R*(ativo)
↑↓ ← ↑↓
R(inativo) → RD*(ativo)
←
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4 SAR e QSAR
Em decorrência da complexidade molecular dos receptores farmacológicos, geralmente, a maior parte dos
fármacos age em um local específico da molécula macrorreceptora, e quando os compostos apresentam
semelhanças estruturais geralmente manifestam atividade farmacológica equivalentes, deferindo comumente na
potência e nos efeitos colaterais e, em alguns casos, apresentando atividade diferente.
Ao se analisar um composto protótipo em química medicinal, a primeira diretriz aponta para a identificação e
determinação das regiões desse composto que são responsáveis pela ação biológica, o que é denominado de
‘farmacóforo’ e, em seguida, se deve determinar quais as partes responsáveis pelos efeitos colaterais e
indesejáveis; informações que serão também fundamentais para se desenvolver novos fármacos.
Algumas alterações analisadas nesse estudo envolvem a dimensão e a conformação da cadeia carbônica, a
natureza e o grau de substituição e a estereoquímica do protótipo, existindo, assim, as possibilidades de
promover alterações na molécula do protótipo.
Para que o estudo possa ficar mais preciso, parte-se para relacionar uma equação matemática com a atividade
farmacológica do protótipo, por meio de medições e análise de parâmetros físico-químicos, contribuindo para
diminuir a aleatoriedade a tentativa e erro na obtenção de novos fármacos.
Nesse nível de estudo, passamos a ‘quantificar’ as informações inerentes à relação entre estrutura e atividade
(QSAR), trabalhando com lipofilicidade, conformação e distribuição eletrônica.
Uma grande vantagem é que muitos parâmetros já foram medidos, basta obter os dados disponíveis, e existe a
possibilidade de se calcular o valor teórico antes mesmo da síntese.
Esses parâmetros são coeficiente de partição (lipofilicidade), constantes de Hammett (efeitos eletrônicos),σ
constantes estéricas E de Taft (efeitos estéricos), mas outros podem ser usados adicionalmente.
s
Para compostos estruturalmente semelhantes, os estudos de QSAR, a atividade é expressa como 1/C ou log(1/C)
em que ‘C’ é a concentração mínima capaz de provocar uma resposta biológica específica:
log (1/C) = Função {parâmetro(s)}
Os parâmetros de partição são o coeficiente de partição ( ) e a constante hidrofóbica de substituintes (P π);
Os parâmetros eletrônicos envolvem a influência exercida pela distribuição eletrônica e polaridade na atividade,
e o efeito de substituintes sobre o ponto de equilíbrio eletrônico da molécula, por meio da constante de Hammett
( ); Em sistemas alifáticos, mede-se a constante de Taft ( ), e, em outros casos, pode-se trabalhar comσ σ*
constante de Swain-Lupton e ;σ1
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Parâmetros estéricos envolvem dimensões do fármaco complementares ao sítio-alvo, parâmetro estérico de Taft
( ) que relaciona volume com sítio-alvo e atividade, parâmetro estérico de Charton (Es ν), parâmetro estérico de
Verloop e refratividade molar ( ).RM
A partir desses dados, pode-se realizar análises aplicando equações precisas, facilidade na escolha de
substituintes com a obtenção de gráficos (tipo Craig).
Antes de se partir para a prática dos desenhos é indispensável conhecer o aparato computacional e como
funcionam, além de estudar os métodos e as bases das informações que são fornecidas pelos programas e
softwares.
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4.1 Forças intermoleculares
Vamos, agora, destacar as forças intermoleculares que influenciam na interação fármaco-receptor, das quais
dependem a especificidade e o grau de afinidade do fármaco pelo receptor; são elas as forças eletrostáticas, de
Van der Waals,hidrofóbicas, ligações de hidrogênio e ligações covalentes:
Forças Eletrostáticas
Tipos: íon-íon (interação iônica); íon-dipolo e dipolo-dipolo.
Forças de dispersão de London (Van der Waals)
Acontecem quando moléculas apolares com dipolos induzidos momentâneos se aproximam provocando uma
densidade eletrônica entre grupos apolares adjacentes.
Interações Hidrofóbicas
‘interações apolares entre cadeias’ ‘promove saída de água de solvatação entre as cadeias’
Ligação de Hidrogênio (mais importante interação não-covalente)
Heteroátomos eletronegativos(*) Ξ Átomos de H(**) (*) – ex: N, O; (**) – ligados a átomos ou grupos elétrons
retiradores (ex: O-H; N-H)
Ligação Covalente (pouco frequente e mais fortes)
“Formação de ligações sigma entre fármaco e sítio de ligação e podem provocar efeitos irreversíveis”
Quadro 1 - Tipos de interação
Fonte: Autor, 2020.
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#ParaCegoVer: No quadro, temos duas colunas. Na primeira, com os tipos de interação, que são: forças
eletrostáticas (íon-íon), forças eletrostáticas (íon-dipolo), forças eletrostáticas (dipolo-dipolo), Forças de Vander
Waals, interações hidrofóbicas, ligações de hidrogêneo e ligação covalente. Na segunda coluna, temos a
quantidade de energia em Kcal.mol-1, dos tipos de interação, que são, respectivamente: 5 a 10; 1 a 7; 1 a 7; 0,5 a
1,0; 1 a 4; ~5; 50 a 150.
No quadro acima, observa-se um comparativo entre os tipos de interação e suas respectivas energias no qual se
destacam os extremos com menor energia (E = 0,5 a 1,0 Kcal.mol-1) para as forças de Van der Waals e com a
maior faixa de energia bem acima das demais (E = 50 a 150 Kcal.mol-1) para as ligações covalentes justificando
sua força de ligação.
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4.2 Estereoquímica Aplicada
Conforme a molécula do receptor geralmente apresenta um lugar especifico para a interação com a molécula do
fármaco, o volume, arranjo espacial dos grupos farmacofóricos e as distâncias interatômicas de ligantes são
cruciais para determinar a força dessa interação.
Configuração
Absoluta
“Faz-se oportuno realizar uma revisão de pontos como isomeria óptica, quiralidade e
ângulos diedros antes de prosseguir nesse estudo” para melhor entenderem como
fármacos enantioméricos ao interagirem com aminoácidos de receptores, podem
apresentar atividades biológicas diferentes até durante a fase farmacocinética - segundo a
IUPAC -, o enantiômero que apresenta a atividade terapêutica desejada é denominado de
eutômero e o enantiômero de menor afinidade é denominado distômero; e segundo a
‘Teoria dos 3 pontos’, para que após a interação a atividade biológica seja maior, o
fármaco deve estar ligado em 3 pontos da molécula do receptor.
Configuração
Relativa
Quando estamos diante de um ligante cíclico ou olefínico a posição dos grupamentos
farmacofóricos determinará características de acordo com a respectiva configuração,
devido ao tipo de isômeros ( ).cis-trans ou E-Z
Conformação
O arranjo espacial das moléculas varia de acordo com as torções dos ângulos e rotações
das ligações sigma; em alguns casos a variação entre estereoisômeros entra em equilíbrio
tão rapidamente que só é possível isolar sob condições especiais; são conhecidos como
confôrmeros, a conversão se dá sem quebra de ligações.
Distâncias
interatômicas
As forças atrativas, repulsivas e vibracionais de cada átomo sofre modificações e exercem
influência no comportamento de átomos ligados e não-ligados de acordo com a maior ou
menor distância entre eles.
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Quadro 2 - Comprimento de ligações e as respectivas energias de dissociação média das ligações
Fonte: ATKINS, Jones, 2012 (Adaptado)
#ParaCegoVer: no quadro, temos três colunas: ligação, comprimento das ligações medio(pm) e energia de
dissociação de ligações média em KJ.mol-1. Na primeira coluna, temos as ligações C - C, N - H, N - C, O - H. Na
segunda coluna, temos o comprimento de 154, 112, 152 e 103, respectivamente. Na terceira coluna, temos a
quantidade de energia: 348, 388. 305 e 463.
Observa-se que para se romper uma ligação mais comprida se gasta menos energia do que para aquelas de
menor comprimento, no entanto, não segue uma proporcionalidade restrita a esse comprimento, ao se comparar
átomos diferentes, a força dispendida muda de acordo com as propriedades periódicas, tendendo a sofrer
maiores alterações quando a densidade do meio varia.
Os trabalhos de QSAR/REAQ e interações moleculares da farmacologia implicam na relação matemática com a
bioatividade por meio de parâmetros físico-químicos mensuráveis, analisando-se lipofilia, conformação e
distribuição eletrônica, para a construção de uma parametrização racional, significando que um sistema de
planejamento de fármacos deva apresentar a capacidade efetiva de:
Calcular as propriedades de moléculas individualmente (conformações estáveis, descrição completa da geometria
e suas energias relativas, cargas, interações atômicas, potenciais eletrostáticos, orbitais, calores de formação, pKa,
coeficientes de partição e momentos dipolo);
Calcular as propriedades de moléculas associadas e descrever as interações entre elas (solvatação e interação
fármaco-receptor) e calcular as energias associadas;
Modelagem: Exibir, sobrepor e comparar modelos moleculares geométricos e eletrônicos;
Obter e expor relações quantitativas e qualitativas entre representações de moléculas e sua atividade biológica;
Acessar, manusear e gerenciar bancos de dados químicos e biológicos.
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5 Determinação de Propriedades Físico-Químicas de 
Ligantes
As propriedades físico-químicas de fármacos e substâncias bioativas são determinadas pelas suas estruturas 
químicas e exercem influência direta em suas atividades biológicas sendo, então, nominadas de ‘Propriedades
Biofarmacêuticas’, as quais podem estar relacionadas diretamente com as fases farmacológicas (farmacêutica,
farmacocinética e farmacodinâmica); alguns exemplos dessas propriedades são: solubilidade, difusividade,
polimorfismo, coeficiente de partição óleo/água e grau de ionização.
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5.1 Propriedades Físico-Químicas
Mediante condições profundamente estudadas e precisamente estabelecidas das propriedades biofarmacêuticas,
essas podem contribuir consideravelmente para melhorar e facilitar a absorção, distribuição e aumentar a
afinidade de fármacos pelo sítio ativo da molécula receptora; substâncias que apresentem relativa deficiência de
propriedades biofarmacêuticas podem não atender às expectativas e se tornarem ineficazes.
Vamos, então, analisar alguns fatores físico-químicos que exercem influência na ação de fármacos.
• Solubilidade em água: Como a solubilidade do fármaco influencia diretamente em sua absorção, 
certamente contribuirá para sua atividade farmacológica, pois fármacos que não apresentam um grau de 
solubilidade adequado não são bem absorvidos não atingindo uma concentração plasmática adequada. 
Pode ser medida de forma empírica relacionando tipo de grupos substituintes com quantidade de 
carbonos na cadeia
• Coeficiente de partição óleo/água (P): Deverá ser criteriosamente considerado, principalmente em 
decorrência de que aqueles fármacos muito hidrossolúveis não atravessam barreiras biológicas pelo 
processo mais comum à maioria (difusão passiva), a determinação do coeficiente o/a considera a 
hidrossolubilidade da substância a qual deve ser adequada para um fluxo farmacologicamente 
compatível;
Para determinações de P em estudos de SAR/QSAR a escolha é pelo sistema ‘1-octanol: tampão fosfato pH=7,4’
• Lipossolubilidade: Por ser uma propriedade relacionada com a capacidade que as substâncias têm de 
atravessar barreiras biológicas repercutindo em sua facilidade e velocidade de absorção, é de suma 
importância ser considerada em farmacologia, juntamente com a natureza (ácida ou básica) do fármaco e 
seu grau de ionização, prevendo assim a velocidade de absorção e o poder de penetrabilidade em tecidos 
e órgãos que requerem maiores cuidados e atenção.
• Grau de ionização: Uma vez que a maioria dos fármacos sãoácidos ou bases fracas, o grau de ionização 
influencia fortemente na atividade biológica, devendo-se considerar seu pKa e do pH nos 
compartimentos orgânicos, além de se atentar para a energia de ionização e afinidade eletrônica do 
fármaco, que implicam em pontos de ebulição e de fusão da substância de caráter iônico; sabendo-se que 
a forma ionizada do fármaco é preterida diante da forma não ionizada para a absorção.
Para ácidos:
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Para base:
• Constante de Hansh (p): Cálculo ou medida experimental da lipofilia ou hidrofobicidade específica de 
grupos substituintes específicos, identificando regiões específicas da molécula que podem interagir com 
regiões hidrofóbicas no sítio de ligação de proteínas.
pX = [ log P / P ]RX RH
é isso Aí!
Nesta unidade, você teve a oportunidade de:
• Ampliar a perspectiva e exercitar o conhecimento;
• Promover uma familiarização com ferramentas de trabalho;
• Compreender que a prática e a atualização constantes são o diferencial;
• Conhecer bases do desenho molecular;
• Utilizar a Química Teórica no desenvolvimento de fármacos e compostos bioativos.
Fique de olho
A Equação de Henderson-Hasselbach é bem utilizada na descoberta de novos fármacos.
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Referências
ATKINS, Peter; JONES, Loretta. Princípios de química: questionamento a vida moderna e o meio ambiente.
5. ed. Porto Alegre: Bookman, 2012.
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. . Porto Alegre: Química Medicinal, As bases moleculares da ação dos fármacos
Artmed Editora, 2001. Cap. 1, p. 15-29.
BARREIRO, Eliezer J.; FRAGA, Carlos Alberto Manssour. Química Medicinal: as bases moleculares da ação do
. fármaco 3. ed. Porto Alegre: Artmed Editora, 2015.
LESK, A. M. . Oxford University Press, New York, 2001. Introduction to Protein Architecture
MANZANO, José Augusto N. G. - Editora Érica, 2000., Estudo Dirigido: ALGORITMOS 
KLEYWEGT, G. J. & Jones, T. A. (2002) Structure 10:465-472. Homo Crystallographicus – Quo Vadis ? 
THOMAS, G. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. cap. 2, p. 23-28, Química Medicinal: uma introdução. 
cap. 8, p. 249-252.
	Olá!
	1 O Fármaco
	Assista aí
	2 Desenho de Estruturas
	2.1 A Química Computacional (QC)
	Assista aí
	2.2 Desenho Racional de estruturas Químicas
	Assista aí
	2.3 Algoritmos
	2.4 'Desenhando' com o Inteligent Schematic Input System (ISIS)/DRAW
	3 Relação Estrutura Atividade
	3.1 Ligação entre fármaco e receptor
	3.2 Acoplamento Receptor-Efetor
	4 SAR e QSAR
	4.1 Forças intermoleculares
	4.2 Estereoquímica Aplicada
	5 Determinação de Propriedades Físico-Químicas de Ligantes
	5.1 Propriedades Físico-Químicas
	é isso Aí!
	Referências