Diabetes Mellitus

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Diabetes Mellitus
· Primeiramente iremos ver a parte de fisiologia que trata do metabolismo da insulina para entendermos o DM.
Metabolismo da Insulina
Biossíntese e secreção de insulina
· A insulina é um hormônio peptídico, sendo produzida nas células beta do pâncreas (ocupam 70% das ilhotas), as quais ficam em locais nele chamado ilhotas de langerhans (formam o chamado pâncreas endócrino, sendo 2% da massa total do pâncreas).
· Ela é sintetizada dentro dessas células betas nos R.E.R, primeiramente é produzida sua forma inativa (pré-pró-insulina) que sofre 2 clivagens antes de alcançar forma ativa, uma primeira clivagem no R.E.R mudando para pró-insulina e outra no complexo de Golgi virando a forma ativa (insulina), sendo que na 2ª clivagem também é produzida uma proteína chamada de peptídeo C. A insulina então é armazenada junto com esse peptídeo C em grânulos (vesículas) intracelulares. 
· O estímulo para liberação da insulina são vários, sendo que várias substância causam sua liberação, como: nutrientes (glicose principalmente), hormônios, drogas e neurotransmissores. 
· A liberação em casos de normalidade é: Glicose entra nas células beta pancreáticas por meio do transportador GLUT-2, sendo enviadas para mitocôndrias e produzem ATP. Esse aumento da ATP na célula beta pancreática causa fechamento dos canais de potássio sensível ao ATP. Com isso, acumula-se potássio dentro da célula pois a bomba de Na+/K_ continua agindo, e assim ficam muito positivo dentro da célula, levando à despolarização da membrana. Com isso, ocorre a abertura dos canais de Cálcio dependente de voltagem e entra Cálcio dentro da Célula, o qual promove a exocitose das vesículas contendo insulina.
· A secreção de insulina tem padrão pulsátil, sendo liberadas em fases. Na primeira fase ocorre a liberação das vesículas de insulinas que já “estavam prontas” e próximas á membrana, causando um “pico” de insulina que ocorre após 10 minutos da elevação da glicose plasmática. Esse “pico inicial” é chamado de primeira fase de liberação. Esse pico dura cerca de 5 minutos e logo a secreção de insulina para por mais uns 15 minutos e então ocorre novamente a secreção só que agora mais gradual, consistente e aumentando lentamente, que dura até 3 horas. Essa segunda liberação é conhecida como segunda fase, que ocorre pela síntese de novos grânulos de insulina que vão sendo liberados assim que são formados (não estavam “prontos”, teve que estimular sua produção nas células betas). 
Ação da insulina
· Relembrar: A lipólise é um processo que consiste na quebra dos lipídeos em ácido graxo + glicerol. O glicerol servirá de substrato para gliconeogênese, formando novas glicoses. Já os ácidos graxos vão para mitocôndrias aonde serão oxidados (Beta-oxidação). Nessa beta-oxidação é produzidos NADH e FADH (que serão destinados a cadeia respiratória para produzir ATP) e também é produzido moléculas de Acetil-Coa, a qual serve de substrato para o ciclo de krebs, o qual produz mais NADH e FADH. Entretanto, caso ocorra muita beta-oxidação o ciclo de krebs não consegue absorver, utilizar toda essa Acetil-Coa, então o acumula-se Acetil-Coa. No fígado, ele pega essas Acetil-Coa acumulada e condensa elas produzindo corpos cetônicos (cetogênese) que são moléculas que em outros tecidos não-hepáticos podem ser oxidadas servindo como fonte de ATP. É importante lembrar que o acúmulo de corpos cetônicos é prejudicial ao corpo pois eles provocam acidose (chamada aqui de cetoacidose no caso). Esse acúmulo ocorre em casos de jejum prolongado (em que ocorre uma queda na insulina e isso estimula a cetogênese, pois o corpo fisiologicamente já é “programado” pra entender que qdo falta insulina é porque a pessoa está em jejum) e também em casos de diabetes descompensados (nos DM1 principalmente) em que a insulina da pessoa fica baixa e isso estimula a cetogênese. 
· A insulina é um hormônio anabólico e que tem função também de promover captação de glicose pelas células dependentes de insulina. Logo, não são todos os tecidos que possuem receptores para ela, ou que necessitam dela para captar glicose, sendo que ela age no tecido muscular, adiposo e fígado. Como é anabólica ela causa inibição da lipólise, cetogênese, proteólise, glicogenólise e gliconeogênese. Logo, ela estimula a síntese proteica, lipídica, glicogênese (formação de glicogênio), e induz a mitose das células (proliferação celular e também diferenciação celular). 
· A insulina para realizar sua ação precisa se ligar ao seu receptor, o qual é uma glicoproteína transmembrana, que possui 2 subunidades alfa (fica para fora da célula, local aonde a insulina se liga) e 2 subunidades beta (que fica transmembranares e intracelularmente). Assim que ocorre essa ligação da insulina com seu receptor, ela causa uma sinalização intracelular que ativa 2 vias importantes para sua ação: a via do PI3K (fosfatidil-inositol 3-quinase) que causa a translocação do GLUT4 para o exterior da célula (possibilitando essa célula captar a glicose) e a via do MAPK que causa efeitos mitogênicos, de proliferação celular.
Diabetes Mellitus – Introdução
· O diabetes mellitus é uma doença metabólica multifatorial, caracterizada por hiperglicemia crônica, a qual pode ser originada por uma deficiência na produção da insulina ou por uma resistência do corpo à insulina. Com isso o metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas fica alterado, sendo que essa hiperglicemia se fica crônica provoca danos à múltiplos órgãos, como olhos, rins, nervos, coração, vasos sanguíneos.
Classificação do DM
· Etiologicamente ele pode ser dividido em:
a) DM tipo 1 (5-10% dos casos de DM): É resultante da destruição de células Beta do pâncreas, levando a ausência da produção de insulina, propiciando à cetoacidose. Tem forte relação genética com genes do HLA (antígeno de histocompatibilidade humana, que é uma região que contém vários genes responsáveis por produzir proteínas de superfície responsáveis por apresentar os antígenos do próprio corpo ou externo ao sistema imune da pessoa, nesse caso então envolve genes que codificam proteínas que apresentam os autoantígenos), envolvendo os genes DQA, DQB e DRB. Com isso, ocorre a produção de autoanticorpos que destroem essas células betas.
b) DM tipo 2 (80-90% dos casos de DM): Possui etiologia complexa e multifatorial, possuindo uma variedade de apresentações, predominando a resistência à insulina (predomina nos gordos) somada a uma deficiência em sua liberação também (predomina nos magros), que pode evoluir para uma ausência em sua produção dependendo do grau. Na DM2 também ocorre participação genética.
c) DM gestacional: A DMG é uma condição na qual uma mulher sem diabetes vem a apresentar qualquer grau de intolerância à glicose, ou seja, venha a apresentar hiperglicemia. Geralmente ela acaba com a gravidez, mas pode evoluir para uma DM 2 se não for tratada. 
· Importante lembrar que em qualquer tipo de diabetes o paciente pode precisar da insulina, entretanto de acordo com a classificação internacional de doenças, a diabetes é classificada em insulino-dependentes e não insulino-dependentes.
Diabetes Melito tipo 2
Epidemiologia
· É uma das doenças crônica mais comuns, tendo sua prevalência aumentada nos últimos anos devido ao aumento da obesidade, sedentarismo...
· No brasil em 2014 havia 11,6 milhões de adultos com diabetes (Prevalência de 8,7% na população), com mortalidade de 116.382 pessoas nesse ano.
· No brasil, entre 2006 e 2013 aumentou-se o diagnóstico de diabetes de 5,5% para 6,8%.
Fisiopatologia
· A DM2 tem causa multifatorial, sendo causada por fatores genéticos + fatores ambientais (hábitos de vida, sendo que a obesidade é que está por trás de toda fisiopatologia). Basicamente no DM2 temos uma associação entre RI e diminuição da secreção de insulina por disfunção na célula beta. Antes achavam que a causa de DM2 era por RI, só que atualmente, eles constataram que pacientes que possuem DM2 antes de desenvolvê-la já possuíam uma certa disfunção da célula-beta, o que não chegavaa ocasionar uma DM2, mas que causava uma certa intolerância da pessoa à glicose. 
· O termo R.I significa que as células que possuem receptores para insulina tem uma resposta diminuída a esse hormônio, não respondem à presença de insulina, são insensíveis à insulina.
· A RI ocorre normalmente (fisiologicamente) em alguns momentos da vida ou situações, como puberdade, gestação e envelhecimento (ocorre uma R.I e também uma diminuição de sensibilidade da célula beta à glicose). Além disso, cada pessoa pode ter uma maior/menor sensibilidade à insulina, sendo ainda considerado normal. O problema é quando essa RI começa a causar hiperglicemia e níveis alterados de glicose no sangue.
· Em situações patológicas, a RI ocorre geralmente por fatores genéticos somado principalmente aos inadequados hábitos de vida (obesidade, sedentarismo...). A obesidade tem relação direta com a RI devido a vários fatores: causa um aumento do tecido adiposo da pessoa, sendo que os adipócitos produzem naturalmente as chamadas adipocinas, que são citocinas que impedem a transmissão da sinalização celular que a insulina provoca. A forma de distribuição do tecido adiposo também é muito importante, pois o tecido adiposo visceral (omental, que gera a chama obesidade central) é menos sensível à insulina naturalmente e, com isso, fica mais suscetível à lipólise, fazendo com que libere mtos ác. Graxos livres na corrente sanguínea que causam a chamada lipotoxicidade em que os ácidos graxos se ligam aos receptores periféricos de insulina e contribuem para piorar a resistência à insulina. Além disso, com o excesso de ácidos graxos tbm provocam aumento da neoglicogênese hepática, diminuição da glicogênese no tecido muscular e contribuem para piorar a disfunção da célula beta pancreática.
· Disfunção nas células betas do pâncreas: Em relação à disfunção, ela não envolve destruição/lesão do pâncreas ou das células betas e sim uma dificuldade que essas células tem em liberar insulina, ou seja, elas são capazes de produzir mas não liberam corretamente, logo diz-se que essas células são irresponsivas/resistentes/intolerantes à glicose, esse problema na liberação pode ser por dificuldade que a glicose tem de entrar na célula beta, ou então dificuldade que a célula beta tenha de clivar as pró-insulinas produzidas, etc... Assim essas pessoas que tem essas disfunção na célula beta são consideradas intolerantes à glicose, sendo comum nos pacientes que são “pré-diabéticos”, fazendo com que a primeira fase de liberação de insulina seja reduzida. Esses pacientes possuem um alto risco de desenvolver a DM2 e, caso isso ocorra, esse primeiro pico de liberação de insulina fica ausente. Essa disfunção é progressiva, sendo que à medida que progride a pessoa saí de um caso de somente intolerante à glicose para um caso de DM2.
· É importante lembrar que a DM2 tem causa multifatorial, logo eu tenho outros fatores que ocorrem tbm no diabetes e que ajudam a levar a ele. Assim, DeFronzo que é um médico norte-americano, reuniu basicamente as 8 causas fisiopatológicas relacionadas ao DM2 e chamou isso de octeto destruidor, que é tbm conhecido como octeto de DeFronzo. Esse octeto reuni mecanismos fisiopatológicos já citados aqui, como a R.I, a disfunção da célula beta e a lipotoxicidade causada por aumento da lipólise. Abaixo falarei os que falta.
· Aumento secreção de glucagon: Em pessoas normais a massa de células alfa no pâncreas endócrino é de aproximadamente 35%, já em pctes com DM2 é de aprox. 58% contribuindo com uma secreção de glucagon aumentada, além de que como temos uma insulina diminuída por disfunção da célula beta, o glucagon não sofre contrarregulação da insulina e então aumenta. Com isso temos um aumento da glicemia já que o glucagon é o hormônio responsável por aumentar a glicemia sanguínea (ele estimula a gliconeogênese hepática e inibe a glicogenólise).
· Aumento da Produção Hepática de Glicose: A produção hepática de glicose é aumentada, primeiramente, devido a uma maior secreção de glucagon que temos pelo pâncreas. Além disso, com o aumento da quantidade de ácidos graxos livres devido ao aumento da lipólise, esses ácidos graxos se acumulam no fígado e promovem uma infiltração de macrófagos pro local os quais liberam citocinas inflamatórias que promovem um aumento da resistência hepática à insulina. Com isso, o fígado continua a fazer gliconeogênese mesmo o pcte estando com hiperglicemia, pois a insulina perde o efeito de inibir a gliconeogênese no fígado.
· Efeito incretínico prejudicado: Os hormônios chamados de incretinas (GLP-1 e GIP) geralmente tem sua secreção e efeitos prejudicados nos casos de DM2, agravando o caso. Essas incretinas são produzidas por células endócrinas no intestino (principalmente duodeno) e tem ação de estimular as células beta do pâncreas a produzir insulina assim que alimento chega ao T.G.I, possuindo tipo um efeito “preditivo” para se prevenir às altas taxas de glicose que estão por vir.
· Reabsorção renal de glicose aumentada: No T.C.P dos rins temos os transportadores SLGT-2 que são responsáveis por reabsorver a glicose após a filtração glomerular e devolver ao sangue. Pessoas com DM2 tem uma expressão aumentada desses receptores contribuindo para uma maior reabsorção de glicose e elevação da glicemia. 
· Disfunção de neurotransmissores: O S.N.C apesar de não depender da insulina para transportar o GLUT4, justamente pois ele tem outros GLUT’s (como o GLUT2 que é insulino-independente), ele ainda possui receptores da insulina, pois a insulina não tem ação somente de translocar GLUT4. Assim, pctes com DM2 tbm apresenta uma R.I a nível cerebral, fazendo eles terem uma disfunção dos neurotransmissores hipotalâmicos responsáveis pela saciedade, fazendo-as comerem mais e assim ficam obesas predispondo-as ao DM2.
· Outros Fatores:
a) Suscetibilidade genética: A DM2 tem forte influência genética hereditária, sendo que na maioria das vezes um genitor é afetado também. Já foram descobertos inúmeros genes associados ao diabetes (poligênica), sendo alguns ligados à obesidade e tbm à R.I, mas a maioria é ligado com a disfunção das células beta.
b) Uso de medicações: 
c) Vida uterina: Sabe-se que conforme é a alimentação da mãe durante a gestação isso pode influenciar o feto a expressar genes que vão “contribuir” com o desenvolvimento de uma diabetes na vida adulta.
· Em relação ao curso de evolução de uma DM2, apesar de ser incerto ainda, provavelmente é assim: A pessoa desenvolve uma disfunção na célula Beta e concomitantemente desenvolve uma R.I (devido à obesidade). Com isso, as células betas que são funcionais ainda tem que aumentar muito a produção de insulina para que compensem a falta por aquelas que não liberam adequadamente e também para que compensem a R.I. Assim os níveis de insulina plasmáticos tem que subir muito, sendo que a DM2 só ocorre quando essas células betas funcionais não conseguem mais fazer essa compensação. Estima-se que essas células podem aumentar a produção de insulina em até 4-5 vezes. Além disso, para que elas aumentem a secreção é necessário a hipertrofia delas, sendo que chega em um ponto que elas aumentam tanto de tamanho que começam a morrer e sofrer apoptose, levando uma pessoa com DM2 a ficar dependente de insulina. Mas isso de sofrer apoptose e morrer ocorre mais nos casos de pcte com DM2 que não fazem controle e tto adequado e aí acabam sobrecarregando as células beta funcionais levando-as a morte. 
Fatores de Risco 
· Obesidade (principal fator de risco como já dito), idade >45 anos, Doenças cardiovasculares, Dislipidemia, Sedentarismo, Estados Pré-Diabéticos, Parente 1º grau acometido, Etnia não branca, História de DMG, SOP. 
Quadro Clínico
· O pcte com DM2 pode passar anos ou décadas completamente assintomático, fazendo com que tenhamos um diagnóstico na maioria das vezes mais tardio, sendo que mtas vezes somente quando já temos lesões teciduais irreversíveis em órgãos-alvo (vasculopatias, doenças cardiovasculares, AVE, retinopatias, nefropatias, neuropatia periférica,disfunção erétil). 
· O típico aqui é termos um pcte adulto (40-50 anos), com fatores de risco pra DM2. Geralmente não temos a presença dos sinais clássicos de hiperglicemia (poliúria, polidipsia, perda de peso não intencional, glicosúria). É comum ocorrer o sinal clínico chamado Acantose Nigricans. Além dos sintomas clássicos de hiperglicemia, podem ocorrer outros sintomas e/ou sinais, como: infecções de repetições, incontinência urinária, noctúria, enurese noturna (xixi na cama), letargia, cansaço, desânimo. 
· Mais a frente veremos as complicações aguda do DM, mas no DM2 é raro ocorrer cetoacidose diabética (pois produção endógena de insulina é suficiente para evitar cetogênese hepática). Já o estado hiperosmolar não cetótico é mais comum de ocorrer, veremos mais sobre isso adiante. 
Diabetes Mellitus tipo 1
· Esse tipo tbm conhecido como “dependente de insulina” corresponde a cerca de 10% dos casos de diabetes. Pode ser classificada de 2 modos:
a) Diabete tipo 1 autoimune (1A): A DM1A resulta da destruição autoimune das células beta pancreáticas. Esse tipo é o principal responsável por DM em crianças, sendo nelas a evolução é rápida e mais grave. Já em adultos a evolução da destruição é mais lenta. Sua causa envolve fatores genéticos e ambientais, que levam a autoimunidade.
b) Diabete tipo 1 idiopático (1B): A etiologia é desconhecida, ela é rara de acontecer, mas sabe-se que não envolve autoimunidade. É mais comum em asiáticos e africanos. Além disso, a dependência da insulina aqui não é regra. Próximos tópicos serão todos sobre o DM1A
Epidemiologia
· A prevalência do DM1A é baixa (menos que 1%) na população geral, sendo mais predominante na etnia branca, sendo que a incidência anual vêm aumentando em 3,2% nos jovens. É mais comum em países europeus (Finlândia, Sardenha). A américa do sul tem as menores taxas mundiais. 
· A idade de diagnóstico é geralmente entre 8-13 anos, mas pode ocorrer até em idosos. A doença atinge igualmente sexo feminino e masculino.
Etiologia e Fisiopatologia
· A DM1A decorre de fatores: genéticos, ambientais, imunológicos e sinérgicos. Cerca de 30% da população apresenta algum grau de predisposição genética, mas apenas 0,5% desses desenvolvem a DM1. A sua fase subclínica (assintomática) envolve a infiltração de linfócitos nas ilhotas de langerhans e posterior desenvolvimento de autoanticorpos, levando à insulite (inflamação das ilhotas) e destruição das células beta, levando a não produção de insulina, insuficiência de produção de insulina permanente. 
Autoimunidade na DM1
· A DM1 decorre de um desequilíbrio nos mecanismos de tolerância imunológica, ocasionando a não deleção de linfócitos autorreativos no timo, os quais começam a produzir autoanticorpos (ver tabela quais são e em que idade mais aparecem), levando a reações autoimunes contra as células beta pancreática, levando-as a morte. 
· Essa reação autoimune tem início precoce, geralmente na fase pré-natal ela já começa a ocorrer, sendo que esse processo de destruição não é linear, tendo períodos de destruição e outros de “regeneração” das células beta. Esse período inicial da DM1 é conhecido como: Pré-diabético, subclínico, período de autoimunidade ativa. Ele então vai progredindo até que comesse a ter sintomas e quando a pessoa é diagnosticada restam apenas 10% de suas células betas, as quais depois de um tempo já se tornam ausentes. Na maioria dos casos os sintomas começam a se manifestar durante a infância e adolescência, que é onde se diagnostica a grande parte dos casos de DM1.
· As outras células das ilhotas pancreáticas (alfa e delta) não são atingidas, continuando normais e produzindo seus hormônios (glucagon e somatostatina). 
· A detecção precoce desses autoanticorpos podem ser muito úteis para se prever a DM1 e também para fazer diagnóstico diferencial com DM2. Geralmente a evolução para DM1 ocorre de 5 a 8 anos a partir do começo da produção desses autoanticorpos. 	
· Pode acontecer ainda do período assintomático durar muito tempo, manifestando a DM1 somente após os 35 anos, sendo chamada então de Diabete latente do Adulta (LADA). É uma forma lenta de progressiva de DM1, que muitas vezes é confundida com DM2. Ela evolui para uma dependência de insulina somente após 5 anos de seu diagnóstico. Pode ser diferenciada da DM2 pela detecção de autoanticorpos. 
Fatores Genéticos 
· São diversos os genes envolvidos, logo DM1A tem causa genética poligênica.
· Sistema HLA: É o chamada sistema antígeno leucocitário humano, o qual é um conjunto de genes que produzem proteínas de superfície que serão responsáveis por apresentar os autoantígenos para o sistema imune da pessoa. Essas proteínas produzidas pelo HLA são responsáveis por informar os fagócitos que determinada célula é do próprio corpo, impedindo reações autoimunes. O local de maior relação e responsabilidade por causar DM1 é o lócus IDDM1¸ o qual se situa no braço curto do cromossomo 6, sendo que esse lócus é um dos responsáveis pela codificação de proteínas pro complexo MHC. Nesse lócus temos alguns alelos importantes (HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DQ) codificantes de proteínas de MHC de classe I e II e que são os principais alelos associados com a DM1. O mecanismo exato pelo qual o complexo MHC predispõe ao DM1 não é elucidado ainda, mas acredita-se que envolve uma deleção inadequada de linfócitos autorreativos no timo. Ou seja, os linfócitos autorreativos para células betas não são destruídos no timo em seu processo de maturação, justamente por não serem reconhecidos como “autorreativos” e assim conseguem se maturar e destruir as células beta. Dentre os alelos envolvidos, cada um é mais presente e mais responsável por levar a DM1 dependendo da etnia da pessoa. Temos também alelos que conferem “proteção” como DRB1-15, DRB1-11
· Gene da Insulina (INS-VNTR): O segundo lócus de maior responsabilidade pela DM1 é o IDDM2, que fica no gene da insulina, que fica no cromossomo 11 braço curto dele. Esse lócus tem vários alelos ligados com a DM1, sendo que os alelos de classe I são os que causam risco de desenvolver a doença e os de classe III levam à proteção.
· Gene CTLA-4: Ele codifica o receptor CTLA-4 o qual é presente no linfócito T, sendo responsável pela inibição da resposta imune em linfócitos ativados. Logo, poliformismos e mutações nesses genes contribuem com gerar uma resposta autoimune, levando a DM1. 
· Gene PTPN22: Ele codifica a proteína tirosina fosfatase, a qual é intracelular e encontrada em tec. linfoides que está ligada na ativação de linfócitos T. Polimorfismos nela e mutações podem permitir uma maior sobrevida à linfócitos T autorreativos, levando à suscetibilidade em ter DM1.
· Gene MDA5: Mutações nele reduzem a produção de IFN podem levar à proteção de DM1
Fatores Desencadeantes da autoimunidade
· Além da presença de mutações ou de alelos que podem aumentar o risco de desenvolver DM1A por aumentar as chances de autoimune contra células beta, outros fatores ambientais como vírus, toxinas, metais pesados e dieta tbm influenciam
Fatores dietéticos
· Aqui envolve mais a dieta durante os primeiros 6 meses de vida. A supressão do aleitamento materno e a introdução do leite de vaca antes dos 6 meses de idade aumentam a chance de DM1 em 2 vezes. Isso porque a parada do aleitamento materno deprime o sistema imune da criança, fazendo ela ter mais reações inflamatórias intestinais que podem levar ao aumento da chance de produção de autoanticorpos contra células betas. O leite de vaca é prejudicial tbm por conter muita caseína, a qual é muito similar com o GLUT-2. Cerais e glúten antes dos 6 meses tbm é associado.
Outros
· Infecções Virais: Eles podem levar a DM1 por possuírem antígenos muito parecidos com os da célula beta pancreáticas, mimetizando eles, provocando reações imunológicas cruzadas¸ induzindo à autoimunidade. Isso ocorre em vírus como: citomegalovírus e vírus da rubéola. Estudos recentes dizem que eles não induzem a autoimunidade, mas são capazes de agravar uma que já esteja acontecendo previamente.
· Higiene: Estudosmostram que países ricos tem maior incidência de DM1, o que está associada com as doenças infecciosas. Pessoas que contraem muitas infecções na infância está mais protegida da DM1A, justamente porque os antígenos dessas infecções “competem” com os autoantígenos do corpo e assim temos menos chance de uma APC apresentar um autoantígeno para uma célula T e desenvolver uma autoimunidade.
· Microbiota Intestinal: A diminuição da microbiota intestinal aumenta as chances de autoimunidade. Isso porque essa microbiota evita inflamações intestinais.
· Vitamina D: A falta de vitamina D é um fator de risco para DM1A, pois ela tem relação com a modulação da resposta imune (isso é mto controverso ainda).
· Sedentarismo e obesidade: Eles são elementos “aceleradores”, que por causar aumento da demanda de insulina, tem relação com antecipar uma DM1 que viria a ocorrer, antecipando à autoimunidade.
Quadro Clínico
· A idade de manifestação é na infância ou início da adolescência, sendo que aqui os sinais clássicos de hiperglicemia são frequentes e de início agudo (poliúria, polidipsia, perda de peso não intencional, glicosúria...). Em crianças pequenas as primeiras manifestações podem ser enurese noturna (xixi na cama) e candidíase vaginal. 
· Em muitos casos a doença só é diagnosticada na presença de descompensações (complicações aguda) do DM com a criança indo pro hospital por causa dessa descompensação, que aqui no caso é principalmente a cetoacidose diabética.
· Quando a DM1 ocorre em adultos (o que é raro), o quadro clínico é mais brando e a dependência de insulina é menor. 
Diagnóstico
· O diagnóstico tanto pra DM1 como pra DM2 requer exames laboratoriais e os critérios são os mesmos. Os exames que podemos usar são: 
a) Glicemia em Jejum (V.R <100 mg/DL): Para esse exame deve ser feito jejum mínimo de 8 hrs. Esse exame tem a desvantagem pois é facilmente alterado conforme for a dieta do pcte dias antes do exame.
b) Hemoglobina Glicada (HbA1c, VR: <5,7%): Ela tem a vantagem em relação aos outros exames por aferir a glicemia do pcte em um tempo retrógado muito maior do que a glicemia em jejum, pois a HbA1c sofre uma alteração muito menor com o tempo, refletindo a glicemia do pcte nos últimos 2-3 meses anteriores ao exame. Isso é bom para “pegar” aqueles pctes que fazem dieta somente antes do exame.
 
c) Glicemia 2 horas após TOTG-75g (teste oral de tolerância à glicose, VR:<140 mg/dL): No TOTG o pcte ingere 75g de glicose anidra dissolvida em água e depois de um certo tempo faz a glicemia para ver o valor. Temos vários tempos após o TOTG que podemos pedir para medir a glicemia, o usado aqui é 2H após a ingesta. 
· Os critérios diagnóstico de DM envolve: 
· Excetuando o critério 4, todos os demais necessitam de uma 2 dosagem para confirmar o diagnóstico na ausência de hiperglicemia inequívoca. Isto, é, se o pcte não tiver diante de uma franca descompensação metabólica aguda (cetoacidose ou estado hiperosmolar não cetótico) será necessário repetir o exame para fechar o diagnóstico, exceto em caso de glicemia aleatória >200 com presença de sinais clássicos de hiperglicemia (poliúria, polidipsia)... Caso tenhamos pedidos 2 exames diferentes msm que na mesma data, já serve para fecharmos o diagnóstico de DM pois necessitamos de 2 exames diferentes, mas não precisam ser em datas diferentes.
· No caso do DM1 temos testes de detecção de autoanticorpos específicos (ICA e anti-GAD) para fazer o diagnóstico etiológico diferencial em casos muito duvidosos. Podemos também avaliar a funcionalidade das células beta medindo o peptídeo C (que é secretado junto com a insulina), sendo que <0,5 ng/ml associado a glicemia plasmática alterada é alto indicativo de DM1. 
Estados Pré-Diabéticos
· Existe um grupo de pessoas que são consideradas pré-diabéticas ou com alto risco para desenvolver a diabetes, sendo que ainda não possuem critérios para serem diagnosticados com DM, mas também seus exames não estão normais, apresentando uma glicemia de jejum alterada, uma tolerância à glicose alterada ou uma HbA1c alterada. 
· No caso de um pcte com glicemia de jejum alterada (100-125) não damos ainda o diagnóstico de pré-diabetes, devemos solicitar um TOTG de 2H com intuito de descartar um DM que não foi detectado pela glicemia em jejum, o que é comum de ocorrer. 
· Na tabela abaixo temos um resumo das possíveis alterações nos exames de glicemia e como classificamos os distúrbios de acordo com as alterações (GJA e TDG são os estados pré-diabéticos).
· OBS: Por causa da DM1 ser uma doença autoimune, toda criança diagnosticada com DM1 deve fazer o rastreio para outras doenças autoimunes, sendo: doença celíaca e doença tireoidiana autoimune (hashimoto). 
Prevenção do DM2
· É muito difícil prever, ou então evitar totalmente um quadro diabético. O que se pode fazer é trabalhar em cima dos pacientes do grupo de risco, que são os: Pré-diabéticos, obesos, com distribuição de gordura “desfavorável no corpo”, hipertensos¸ sedentários¸ com parentes próximos com DM2. Nesses pacientes o objetivo é retardar a vinda do diabetes, ou até mesmo, impedir. Para isso, tenta-se preservar a função das células betas, reduzir a R.I ou até prevenir caso já não tenha. Logo, para fazer isso, é importante realizar hábitos de vida saudáveis que é a chamada Modificações Terapêuticas no Estilo de Vida (MEV) que envolve: exercícios físicos regulares, perda de peso caso necessário, alimentação saudável e sem vícios...) os quais são responsáveis por reduzir a incidência de DM em até 50% nesses pacientes.
· No caso do pcte pré-diabético além de hábitos de vida saudáveis podemos usar metformina (hipoglicemiante oral) no caso dos que tem muito alto risco para desenvolver DM-2, isto é: presença de múltiplos fatores de risco pra DM2 com piora progressiva do controle glicêmico mesmo com instituição das MEV. Vale lembrar que as MEV são muito mais eficaz que o uso da metformina. Além disso, o único hipoglicemiante oral que podemos usar nesses pré-diabéticos de muito alto risco é a metformina, pois só nela os riscos superam os benefícios. 
· No caso do DM1 não existe ainda medidas terapêuticas preventivas eficazes.
Tratamento DM2
· Pctes com DM2 geralmente apresentam múltiplas comorbidades associadas: HAS, dislipidemia, obesidade, configurando a Síndrome Metabólica (veremos adiante). O curso do DM2 apesar de ter complicações microvasculares, ela cursa mais com as macrovasculares, principalmente a aterosclerose, causando IAM (causa mais comum de morte em diabéticos), AVE e arteriopatias em MMII. 
· Logo, dentro do tto pra DM2 temos que tomar tbm medidas para combater as comorbidades, tratando a HAS, a dislipidemia e a obesidade. Se o pcte for fumante deve ser incentivado a parar.
 
Controle Glicêmico
· Antigamente o controle glicêmico era mais feito em pctes com DM1, entretanto, estudos demonstraram que ele reduz mto as complicações crônicas no DM2 tbm. Assim, precisa-se fazer um rígido controle glicêmico, na onde são estabelecidos metas em relação a quanto deve ficar a glicemia máxima do pcte. Abaixo temos uma tabela que traz metas “ideais”, entretanto, em alguns casos esses valores podem ser mudados de acordo com cada pcte. Pctes idosos e com complicações da dm2 as metas glicêmicas são menos rígidas justamente porque o risco de hipoglicemia grave deles são maiores. Já pctes jovens e sem complicações nós devemos ter metas rígidas. A SDB não considera necessário fazer o acompanhamento dessa glicemia com glicosímetro em pctes que não usam insulina.
Dieta e Exercício Físico
· A dieta visa redução do peso trazendo IMC para 20-25 kg/m². A redução do peso diminui significativamente a resistência à insulina e aumenta capacidade das células beta secretarem insulina em resposta a glicose, trazendo os valores glicêmicos para próximo da normalidade ou pra normalidade. 
· Em relação à dieta o mais adequado é encaminhar pra fazer acompanhamento com nutricionista, mas basicamente a dieta é individualizada de acordo com as preferências de cada pcte, sendo compostapor 50-55% carbo, 10-20% proteína, 30-35% lipídeos. Para controle da obesidade a dieta tem que ser hipocalórica com um déficit de 500-1000 kcal por dia. A meta inicial é o pcte perder 7% do peso.
· Exercício físico regular é fundamental no tto do DM2, pois o reduz a resistência periférica da insulina, faz o músculo captar mais glicose, ajuda na obesidade e no controle das outras comorbidades geralmente associadas. O recomendado é no mínimo 30 min aeróbico 5x na semana. É muito importante tbm exercícios resistidos (musculação) para evitar perda muscular. Entretanto, se glicemia >250 pcte não deve fazer exercício, só depois de ter controle glicêmico adequado (importante saber disso pra orientar o pcte).
Tratamento da obesidade
· É fundamental tratar a obesidade para controlar a DM2, visto que ela é o principal fator de risco. Ela é tratada com dieta, exercício físico e pode ser usado medicações e/ou cirurgia bariátrica dependendo do caso. 
Hipoglicemiantes Orais
· A base da terapia farmacológica pro DM2 são os hipoglicemiantes orais. As classes de hipoglicemiantes orais que temos são:
a) Secretagogos: Estimulam a secreção de insulina (Sulfoniluréias e meglitinidas). 
b) Sensibilizadores da insulina: Promovem diminuição da R.I (Biguanidas e glitazonas).
c) Redutores da absorção de glicose no T.G.I: Inibidores da alfa-glicosidase.
d) Análogos de GLP-1: Estimulam secreção de insulina por mimetizar a ação do GLP-1 endógeno. 
e) Inibidores da DPP-4: DDP-4 inativa o GLP-1, logo esses fármacos aumentam a ação do GLP-1 no organismo, aumentando o estímulo de secreção provado por essa incretina. 
f) Glicosúricos: Eles são os inibidores do cotransportador SGLT2 de sódio/glicose que é responsável por reabsorver a glicose junto com sódio nos túbulos renais.
Biguanidas
· Seu mecanismo de ação não é muito conhecido, mas sabe-se que envolve aumento da atividade da enzima AMPK, que é responsável por várias coisas, como: aumento da captação de glicose pelas células do corpo por estimular translocação do GLUT-4 (diminui R.I), inibição da gliconeogênese (é o principal foco de ação dela), inibição da lipólise (para que se use o glicogênio invés dos lipídeos). Com isso, ocorre aumento da sensibilidade de insulina no corpo. 
· A única biguanida liberada para uso é a Metformina, que é a droga mais utilizada no DM2. Ela é muito eficaz, pois além de promover redução dos níveis glicêmicos (reduz em 20%), ela é a única medicação que reduz complicações macrovasculares (de acordo com medcurso, mas de acordo com Luiz os glicosúricos e incretínicos tbm fazem isso). Além disso, como ela não aumenta a secreção de insulina e é um pouco anorexígena, ela não causa ganho de peso além de auxiliar ainda na perda de peso. Ela reduz os níveis de triglicerídeos (em 10-15%) e reduz um pouco o LDL. Como ela não aumenta a secreção de insulina, ela não aumenta as chances de causar hipoglicemia se usada em monoterapia. 
· Efeitos adversos: Principalmente sintomas grastrointestinais (diarreia, náuseas e vômitos, em 30% dos casos no início do uso e qto maior a dose maiores os efeitos gastrointestinais). Podemos ter tbm redução da absorção de vit. B12 (por isso devemos dosar b12 1x ao ano) e acidose lática (em pctes com clearence creatinina baixo).
· A metformina é a droga de escolha inicial para todo pcte com DM2 e que não tenha contra-indicações, sendo usada juntamente com mudanças no estilo de vida (dieta + exercícios físicos). A dose é de 1000-2550 mg VO/dia, dividida em 2 tomadas (se for a meftformina XR que é de liberação prolongada podemos tomar 1x ao dia só). Começa geralmente com 500 mg/dia tomando a noite depois da alimentação para reduzir sintomas gastrointestinais e vai aumentando a dose a cada 7 dias até chegar na dose desejada. Os sintomas gastrointestinais desaparecem com a continuação da medicação, apesar de que em alguns pctes os efeitos gastrointestinais não somem e temos a opção de usar a metformina XR que é de liberação prolongada e tem efeitos gastrointestinais reduzidos. Por poder causar redução nos níveis de B12, é preciso monitorar os níveis séricos de B12 1 vez ao ano, apesar de que a anemia megaloblástica induzida por metformina é raro de ocorrer. 
· Contra-indicações: A metformina tem que ser usada com cuidado em pctes com IRC pelo risco de termos acidose lática. De acordo com luiz não é que é contra-indicada e sim que temos que usá-la com cuidado neles, ajustando a dose de acordo com o clearance de creatinina desse pcte: Se clearance for >45 podemos usar dose máxima. Abaixo de ≤45 não podemos iniciar a metformina, entretanto, se o pcte já estivesse fzdo uso e daí o clearance diminuiu pra abaixo de 45 aí podemos mantê-la em dose máxima de 1000 mg/dia, daí se abaixar pra <30 devemos retirá-la. De acordo com a Josiane é contra-indicada em creatinina >1,5 pra homens e >1,4 pra mulheres), e em hepatopatias graves (cirrose descompensada) com enzimas elevadas por mais de 3x. A droga deve ser suspensa 2 dias antes de exames com contraste, não porque a metformina é nefrotóxica, mas sim porque caso o pcte tenha nefrotoxicidade induzida por contraste, ele vai ter mais chance de ter acidose metabólica induzida pela metformina. 
· Em casos DM2 refratário ao uso de metformina isolada, é indicado fazer associação com outro hipoglicemiante oral. A metformina é usada tbm na SOP, na estato-hepatite não alcoólica e no pcte pré-diabético de alto risco.
Glitazona
· Eles são agonistas do receptor de PPAR-gama, logo seu mecanismo de ação envolve ligação à receptores PPAR-gama das células adiposas, o qual promove uma sinalização celular que leva a uma expressão gênica para produzir mais GLUT-4, aumentando a sensibilidade à insulina. Além disso, elas causam redução do triglicerídeo e aumento do HDL. Inclusive as glitazonas tem mais efeito de reduzir perifericamente a R.I que a metformina, a qual como já vimos age principalmente a nível hepático reduzindo a gliconeogênese por melhorar a resistência insulínica hepática.
· A única glitazona disponível no momento é a Pioglitazona, sendo usada na dose de 15-45 mg/dia V.O em uma única tomada. Ela pode ser usada em monoterapia ou então associada com outros hipoglicemiantes oral ou insulina. Ela demora algumas semanas pra fazer efeito, pois seu efeito envolve alterações gênicas. Ela é mais cara em relação às outras drogas (segundo o Luiz ela não é tão cara e é acessível). Aqui não temos adverso de hipoglicemia se usado em monoterapia ou associado com metformina. 
· Efeito adverso: O mais frequente é o ganho de peso (2-3kg) e pode gerar tbm edema (devido retenção hídrica que ela causa) que pode causar uma descompensação em pcte com ICC, sendo contra-indicada em pcte com ICC classe III ou IV, podendo usar nos classe I e II. O ganho de peso aqui ocorre porque temos transformação de pré-adipócitos em adipócitos que se acumulam em tecido periférico (causa uma redistribuição “benéfica da gordura, já que temos adipócitos se acumulando na periferia e não centralmente), logo é um ganho de peso “saudável”, pois os adipócitos ficam mais sensíveis à insulina. Pctes com IRC leve a moderada podem usar o fármaco. 
· Recomenda-se dosar as enzimas hepáticas antes do uso e depois de 2-2 meses e se elas subirem >3x do valor normal deve suspender o uso. As glitazonas fazem interação medicamentosa com ACO, digoxina, ranitidina, nifedipina... podendo ser necessário aumentar a dose desses fármacos se o pcte for usar pioglitazona. 
Sulfonilureias
· Aqui temos como exemplo a Clorpropamida (1º geração), glibenclamida, glicazida (2º geração), glimepirida (3º e última geração, a mais potente e com menos colateral). São as mais antigas e utilizadas amplamente até hoje. Sua ação é nas células beta do pâncreas e depende que elas estejam funcionantes, não lesadas/destruidas. Seu mecanismo de ação envolve bloquear o canais de K+, promovendo a despolarização da membrana e entrada de Ca+2, o que promove a exocitose da insulina, estimulando a secreção de insulina nas células beta pancreáticas. Com isso esse fármacoresolve o problema da maioria dos pacientes com diabetes tipo 2, que é uma tolerância do pâncreas à glicose (Intolerância à glicose que a pessoa tem). Assim, o pâncreas não precisa de entrada de glicose para liberar insulina. 
· Esses fármacos só devem ser usados em pctes com DM2 não obesos e sem mtos anos de doença em curso, pois eles causam ganho de peso já que aumenta a secreção de insulina, além de que nos não obesos ela tem mais efeito porque neles temos mais disfunção de célula beta do que resistência à insulina e por fim nos pctes que tem mto tempo de doença ela não tem efeito porque mto das células betas já foram destruídas. 
· Esses fármacos promovem redução de complicações microvasculares (retinopatia, nefropatia, neuropatia), mas não tem efeito sobre as complicações macrovasculares. 
· Efeitos Adversos: O mais temido é a hipoglicemia, sendo que a clorpropamida é a que tem mais risco de causar pois tem maior meia-vida, além dela tbm poder causar outros colaterais como efeito dissulfuram (causa intoxicação por acetaldeído após pcte ingerir álcool) e hiponatremia, fazendo com que ela não seja mais usada atualmente. Outro adverso é o ganho de peso, logo não devemos usar em idosos.
· Geralmente quando usamos sulfonilureias preferimos a glicazida (30-120 mg/dia tomando pela manhã, pois ela é a que menos causa hipoglicemia). A 2ª opção seria a glimepirida, tbm por ter baixo risco de hipoglicemia. A maior vantagem das sulfonilureias é o baixo custo, tornando-a bem acessível a maioria dos pctes do SUS. 
· Contra-indicações: Devem ser utilizadas com cuidado em hepatopatas pois são drogas metabolizadas no fígado. A clorpropamida é eliminada nos rins sem passar pelo fígado, deixando ela bem nefrotóxica e sendo contra-indicada em pcte com IRC e em idosos.
Glinidas (meglitinidas)
· O mecanismo de ação/efeitos adversos/contra-indicações são os mesmos das sulfonilureias, sendo que a principal diferença entre elas e as sulfoniluréias é a meia-vida, sendo que as meglitinidas possuem meia vida bem curta e, portanto, rápido inicio de ação. Logo, sã utilizadas no período imediatamente pré-prandial para controle da glicemia pós-prandial. Apesar disso, de acordo com o Luiz elas não são utilizadas por terem baixa eficácia como hipoglicemiante.
· Aqui temos a Repaglinida (1-4 mg/dia V.O dividida em 3 tomadas após as refeições) e a Nateglinida (120 mg/dia V.O dividida em 3 tomadas após as refeições).
Análogos do GLP-1
· O GLP-1 é um hormônio produzido pelos enterócitos e tem a função de “avisar” ao pâncreas que está chegando glicose pela alimentação, fazendo uma função de predição, para que já se comesse a produção de insulina e eles também inibem o glucagon. Logo esses fármacos análogos vão fazer a mesma função do GLP-1 de predição, estimulando o pâncreas a produzir insulina e inibem o glucagon, além de causar saciedade e reduzir o apetitem ajudando na perda de peso. Estão sendo bem usados caso o pcte tenha dinheiro. O GLP-1 é glicose-dependente, ou seja, ele causa um maior estímulo no pâncreas dependendo da quantidade de glicose que está chegando, logo, se tivermos pouca glicose entrando o estímulo no pâncreas será menor, fazendo-os não terem risco de causar hipoglicemia (diferentemente das sulfonilureias). Todos análogos de GLP-1 são por via S.C. Eles atuam principalmente na glicemia pós-prandial.
· Aqui temos o Exenatida (5 ug S.C 2x ao dia depois aumenta para 10 ug 2x ao dia) e o Liraglutida (1,2-1,8 mg S.C 1x ao dia). 
· Efeitos adversos: O mais comum são gastrointestinais (devido ao medicamento retardar o esvaziamento gástrico, levando a náuseas, 30-50% dos casos, por isso devemos começar com dose baixa e ir aumentando), diarreia e vômitos. Raramente pode ter pancreatite aguda, logo devemos ficar esperto em passá-lo pra pctes etilistas.
· Os análogos de GLP-1 tbm se mostraram capazes de reduzir complicações cardiovasculares.
· Essas medicações, como são glicose-dependente, não causando hipoglicemia e como ajudam a dar saciedade e fazer perder peso, elas estão sendo muito usadas em pctes obesos sem DM2 somente para ajudar a controlar o peso. 
Inibidores da DDP-4
· A DPP-4 é uma enzima que inativa o GLP-1, assim esses fármacos impedem a ação dessa enzima, promovendo a não inativação da incretina GLP-1, fazendo acumular ela, a qual provoca um aumento do estímulo á produção de insulina e inibição do glucagon. Entretanto, eles tem potência menor que os análogos de GLP-1 e atuam principalmente na glicemia pós-prandial.
· Aqui temos a Vildagliptina (100 mg/dia VO em única tomada), Sitagliptina (100 mg/dia VO em única tomada) e Saxagliptina (5 mg/dia VO única tomada) e linagliptina.
· São medicações bem toleradas e requerem somente ajuste de dose conforme o clearance de creatinina, exceto a linagliptina que não precisa ajustar a dose. Eles, assim como os análogos de GLP-1, não causam hipoglicemia (porque eles aumentam o GLP-1 o qual é glicose-dependente) e nem ganho de peso (não neutros em relação ao ganho de peso). Os principais adversos são nasofaringite, cefaleia, tontura e diarreia.
Inibidores do SGLT-2
· Inibem o cotransportador SGLT2 de sódio/glicose que é responsável por reabsorver a glicose junto com sódio nos túbulos renais. Eles causam uma discreta redução na glicemia sanguínea e ajudam na perca de peso e redução da P.A. Eles são medicações mais recentes e quem vêm sendo mto usadas.
· Aqui temos a Dapagliflozina (10 mg/dia V.O em única tomada), e Empagliflozina (10-25 mg/dia VO em única tomada) e a canagliflozina (100-300 mg/dia V.O em única tomada). A empa e dapagliflozina são as de escolha aqui, pois elas têm efeitos de diminuir a mortalidade cardiovascular (principalmente a empa) e tbm em retardar a progressão de uma nefropatia diabética em pctes que possuem essa complicação (principalmente a dapa). 
· Devemos ficar atento em pctes com IRC já bem avançada (<30 de clearance de creatinina), essas medicações não terão efeito já que o rim do pcte não está mais filtrando direito, então não adianta inibir SGLT-2 se a glicose não for filtrada. Pctes com >45 de clearance podemos usar de boa.
· Devido a isso, dependendo da clínica do pcte, os glicosúricos são 2ª escolha após a metformina (Pctes obesos com risco cardiovascular ou com nefropatia diabética no início).
· Efeito adverso: Pctes idosos devemos tomar cuidado com hipovolemia, já que a medicação aumenta a concentração de glicose no filtrado glomerular e assim ele “puxa” mais água, levando a uma maior diurese no pcte. Além disso temos aumento da incidência de ITU e candidíase vulvovaginal, pois causa uma glicosúria e favorece essas infecções. 
Inibidores da alfa-glicosidase
· Eles promove inibição da enzima alfa-glicosidase, a qual é uma enzima responsável pela quebra de carboidratos no T.G.I para que eles possam ser reabsorvidos. Logo, esse fármaco impede a absorção de glicose no T.G.I. Principal efeito adverso é a diarreia e flatulência (pois as bactérias do T.G.I começam a metabolizar os carboidratos não absorvidos) e por isso não são toleradas pelos pctes e não são usadas na prática.
· No brasil a única disponível é a Arcabose na dose de 150-300 mg/dia V.O dividida em três tomadas, sendo tomados após as refeições para diminuir a absorção de glicose. 
· São boas para pctes com DM2 que possuem glicemia de jejum normal só que glicemia pós-prandial alterada. 
· Efeitos adversos: O principal aqui são os gastrointestinais (Flatulência, diarreia e desconforto abdominal, pois as bactérias do TGI começam a metabolizar os carboidratos não absorvidos). 
· Contra-indicações: É contra-indicada em pctes com DII (doença inflamatória intestinal).
Pranlintida
· Ela é um análogo sintético da amilina, a qual é um hormônio cossecretado com a insulina pelas células beta pancreática. Ela causa redução do apetite, retardo no esvaziamento gástrico e supressão da secreção pós-prandial de glucagon, levando a diminuição da glicemia. Não é disponível no brasil e tem muito colateral
· Ela é indicada pra ser usada em pctes com DM1 ou DM2 que usaminsulina nas refeições e msm assim não estão conseguindo atingir os níveis glicêmicos desejados. Qdo for usar ela devemos reduzir a dose de insulina em 50% para evitar hipoglicemia. 
· A Pranlintida é usada na dose de 60-120 mcg S.C antes da principal refeição. 
· Efeito adverso: náusea (30% dos pctes).
· RESUMÃO: Primeiro devemos começar com MEV + Metformina pra todos os pctes (se metformina não for contra-indicada). Se pcte não atingir alvo glicêmico iremos adicionar um outro hipoglicemiante, o qual vai depender da clínica do pcte. Pctes com doença cardiovascular iremos associar análogos GLP-1 ou inibidores SGLT-2 (pois essas medicações fornecem proteção cardiovascular). Se msm com 2 drogas não resolver, podemos associar outra droga (se a nossa 2º droga foi análogos GLP-1 iremos então adicionar os inibidores SGLT-2 como terceira droga) ou então já entrar com insulina. Se pcte tem ICC ou IRC iremos associar inibidores de SGLT-2 e se msm assim não melhorar associamos um análogo de GLP-1. Já se o pcte tiver baixa condição financeira devemos pensar em associar sufonilureias ou glitazonas (pois são de baixo custo). Se pcte com boa condição financeira com obesidade devemos pensar em tratar essa obesidade tbm, então devemos associar análogo de GLP-1 (caso pctes obesos só que não tenham tanta condição financeira, podemos associar inibidores SGLT-2 os quais não são tão bons pra obesidades como os análogos de GLP-1, mas ainda assim ajudam). Já pctes com problema de estarem tendo hipoglicemia devemos associar drogas que menos causam hipoglicemia, como: análogos GLP-1, inibidores SGLT-2, inibidor DPP-4 (se pcte tiver usando sulfonilureia devemos retirá-la e colocar uma dessas acimas. Podemos até considerar as glitazonas caso pcte não tenha dinheiro para comprar uma dessas 3 acima). Se é um idoso frágil e emagrecido já não devemos associar medicações que vão promover perca de peso (como os análogos de GLP-1 e os inibidores de SGLT-2), podemos escolher um inibidor de DPP-4 ou glitazona. Antes de associarmos outra droga, temos que chegar na dose máxima da anterior (se o clearance de creatinina do pcte permitir e se ele não estiver tendo mto colateral já).
· Atualmente o SUS fornece a metformina, glibenclamida e as insulinas (NPH e regular). 
Insulinoterapia no DM2
· Nós temos as indicações para uso da insulina no DM2, sendo que geralmente é usada qdo não temos resultados suficientes com uso de hipoglicemiantes orais msm associando-os (falência terapêutica com uso de hipoglicemiantes orais, qdo usamos 2 ou 3 hipoglicemiantes e msm assim não conseguimos controle da glicemia. Depois da 2º droga adicionada podemos ou adicionar uma 3ª droga ou já começar com a insulina) ou então em pctes com grande perca de peso pelo DM2. 
· Geralmente determinamos falência terapêutica oral quando a HbA1c>7%, aí então devemos adicionar insulina NPH (ação intermediária) ou insulina de longa duração (glargina ou detemir) à terapia oral prévia. 
· Se formos usar a insulina NPH fazemos o esquema chamado BID (bed time insulin, day time oral drugs), que basicamente consiste em usar a insulina antes de dormir (0,1-0,2 U/kg) para termos um controle glicêmico durante a noite e início da manhã eqto os hipoglicemiantes orais serão usados durante o dia garantindo o controle glicêmico nesse período. Apesar disso josiane diz que qdo vai usar insulina em pcte com DM2, que geralmente já é um pcte obeso e com complicações cardiovasculares, ela já começa num valor próximo a 1 U/kg/dia. Já na DM1 que é em crianças e magras ela começa com valores próximos a 0,5 U/Kg/dia (veremos tto de DM1 abaixo).
· Se formos usar a Glargina ou detemir, como ela são insulinas de ação prolongada (permanecem por 24h e não causam pico de insulina), usamos a dose pela manhã. 
· Em pctes com DM2 avançada pode ser necessário várias aplicações de insulina durante o dia, sendo que a dose diária estabelecida vai ser a mesma praticamente de pctes com DM1 (0,8-1 U/kg/dia podendo chegar a 2 U/kg/dia em pctes obesos). Nesses casos de pctes que usam múltiplas doses de insulina durante o dia, geralmente suspendemos as sulfonilureias e glinidas se estiverem usando e mantemos a metformina. 
· Abaixo temos um esquema de início de uso de insulina em pctes com DM2:
· As outras 3 tabelas abaixo trazem um algoritmo para o tto de DM2:
 
	
Tratamento DM1
· Na DM1 (insulinodependentes) o uso de insulina é obrigatório e o controle glicêmico deve ser rígido (mantendo a insulina nos valores mais próximos possíveis da normalidade).
Controle Glicêmico
· Como o controle glicêmico aqui deve ser rigoroso para que possamos ajustar a dose de insulina para manter a glicemia o mais próximo possível da normalidade e afim de evitar hipoglicemia (que é comum de ocorrer com uso de insulina) o pcte deve possui um glicosímetro (que é um aparelho que mede glicemia capilar) para acompanhar seu nível glicêmico. Devem ser feitas no mínimo 4 medições diárias (no período pré-prandial antes do café da manhã, almoço, jantar e pós jantar). Em alguns pctes precisam monitorar mais frequentemente ainda, fazendo 6-10 medições por dia, que aqui acrescentamos medições pós-prandial (1-2h após as refeições), com intuito de ajustar melhor ainda a dose de insulina. No início da insulinoterapia (no 1º mês) devemos pedir medida da glicemia às 3h da manhã para ver se o pcte não está tendo hipoglicemia (ver adiante efeito somogyi). A josiane disse que o correto seria pedir 6 medições diárias (jejum, 2h pós café, antes almoço, 2h pós almoço, antes jantar, 2h pós jantar), entretanto, para não sobrecarregar o pcte ela permite medir só 3x por dia intercalando (um dia mede jejum, pós café e antes almoço e no outro dia pós almoço, antes do jantar e pós jantar e vai fazendo assim). Os pctes com bom controle glicêmico geralmente medem 2 vezes por dia e quando está chegando próximo da consulta com o endócrino (1-2 semanas antes eles fazem as medições mais vezes e isso não é um problema). 
· Em relação aos alvos glicêmicos para pctes pediátricos com DM1 temos a tabela a seguir da ADA (american diabetes association). Já em relação aos adultos com DM1 os alvos glicêmicos são os mesmos de pessoas com DM2 (apesar da pós-prandial ser 180 na tabela lá, a josiane usa 160). O motivo para termos metas menos rigorosas pros adultos é porque na criança o risco de hipoglicemia é maior visto que ela nem sempre consegue identificar precocemente os sinais de hipoglicemia. Assim, à medida que a criança vai crescendo e tomando mais consciência de sua doença, as metas passam ser a mesmas dos adultos. Em casos de valores fora da meta (seja pra mais ou pra menos) é obrigatório a modificação na terapêutica.
· O valor ideal para meta de HbA1c em crianças com DM1 é entre 6-7% pois nesse intervalo evitamos as complicações do diabetes e tbm não temos episódios de hipoglicemia. A HbA1c não substitui o uso da glicemia capilar, a qual reflete a glicemia no momento, eqto a hemoglobina glicada reflete a glicemia de 30-60 dias atrás como já foi falado, logo, podemos ter casos de pcte com hiper ou hipoglicemia capilar msm estando com HbA1c normal. 
Dieta e Exercícios Físicos
· Indivíduos com DM1 geralmente são magros e necessitam de um aporte energético suficiente para manter seu peso. O próprio uso de insulina provoca um aumento do peso ajudando nisso. A dieta deve ser individualizada, sendo então fundamental a participação do nutricionista pra isso (geralmente usa 55-60% carbo, 10-20% proteína e 30-35% lipídeos, dando preferência para alimentos integrais com baixo índice glicêmico). 
· O uso de álcool deve ser desaconselhado, pois pode causar hipoglicemia (álcool inibe a gliconeogênese hepática) como tbm hiperglicemia se consumir bebidas adocicadas. Entretanto, pequenas quantidades não trará problemas. 
· Deve ser aconselhado exercícios físicos, entretanto, eles são mais eficazes no DM2. Aqui deve-se tomar cuidado para não fazer exercícios de grande intensidade pois pode levar o pcte a uma hipoglicemia (pois o músculo no exercícioaumenta a captação de glicose) ou hiperglicemia (pois estresse físico aumenta os contrarreguladores da insulina). Assim, recomenda-se não exercitar de glicemia <90 ou >250. Pcte só pode fazer exercício depois de ter controle glicêmico adequado. Alimentar-se 1h antes, não fazendo exercício em jejum. Se for exercício intensos, fazer o uso de um suplemento com carboidrato a cada 30 min. Aplicar a insulina num músculo que não for usado no exercício pois o aumento do fluxo sanguíneo em um músculo que está sendo exercitado causa aumento da rapidez de absorção da insulina e pode gerar hipoglicemia no pcte. P
Insulinoterapia 
· Ela é a base do tto pro DM1, não existindo outro medicamento capaz de controlar a glicemia nesses pctes. 
· As insulinas de ação ultrarrápida e prolongada são os que chamamos de análogos de insulina (pois não são idênticas a insulina produzida endogenamente), já a insulina regular é uma insulina idêntica à do nosso corpo e a NPH é uma variação da regular em que foi adicionado uma protramina a ela. 
· Na tabela abaixo temos todas as insulinas disponíveis, sendo que elas são classificadas de acordo com a duração e início de ação. A degludeca tem ação ultraprolongada (>40h). 
· Eu inicio o tto com uma dose de 0,3-0,5 U/kg/dia via SC (Josiane começa com 0,5 aproxidamante). Em adultos a dose geralmente se estabiliza entre 0,5 a 1 U/kg/dia (ex: se pesar 60 kg vai usar 30-60 U/dia que corresponde a qtidade de insulina produzida normalmente por uma pessoa sadia). 
· Um pouco tempo depois do pcte iniciar a insulinoterapia, após o diagnóstico de DM1, geralmente precisa-se de menos insulina para conseguir um controle glicêmico adequado, pois o pâncreas ainda possui algumas reservas de insulina endógena (período de lua de mel). Aí nós devemos diminuir a dose da insulina desses pctes nesse período. Entretanto, pouco tempo depois esses pctes já tem que aumentar novamente a dose e usar as doses plenas pois ocorre a destruição do restante das ilhotas pancreáticas que restavam (algumas luas de mel duram 1 ano até). 
· Em relação ao modo em que eu vou fazer as aplicações dessa dose diária de insulina, temos 3 esquemas mais utilizados. 
Esquema convencional (2 aplicações)
· Esse esquema consiste em 2 aplicações diárias, 2/3 da dose diária pela manhã e 1/3 restante à noite. Em relação a insulina usada, fazemos a combinação de regular + NPH, sendo que pela manhã usamos 70%/30% de NPH/regular e pela noite usamos 50%/50% de NPH/regular. Ex: uma dose diária de 30U, serão tomados 20U na manhã, sendo 14U de NPH e 7U de regular e 10U pela noite, sendo 5U de NPH e 5 de regular. 
· Os ajustes das doses são feitos conforme as glicemias capilares pré-prandiais e a de antes de dormir. Sendo que essas glicemias são afetadas diferentemente de acordo com o tempo de ação da insulina tomada, sendo:
a) Glicemia matinal: depende da NPH do jantar da véspera. 
b) Glicemia pré-almoço: depende da regular da manhã.
c) Glicemia pré-jantar: depende da NPH da manhã.
d) Glicemia antes de dormir: depende da regular da noite. 
· Sabendo disso, podemos ajustar a dose de insulina conforme a glicemia que temos alterada pois sabemos quais insulina deveremos mudar a dose. 
· Em relação ao modo de aplicação, recomenda-se que aplique a regular no subcutâneo da barriga (para uma absorção mais rápida) e a NPH no SC da coxa ou nádegas (para absorver mais devagar). Entretanto, pode-se misturar as 2 na msm seringa e aplicar no msm local se o pcte não quiser tomar 2 agulhadas ou se recusar. Outras insulinas não podem ser misturadas na mesma seringa, só NPH e regular. 
· A insulina regular deve ser usada 30-45 min antes da refeição. 
· Esse método convencional tem várias desvantagens, por isso é desaconselhado utilizá-lo, exceto se o pcte se recusar a fazer o esquema com múltiplas aplicações diárias ou se for no SUS que só fornece NPH e Regular.
· Esse esquema convencional com 2 aplicações não é fisiológico (os níveis basais de insulina durante o dia flutuam demais). Dentre as desvantagens temos:
a) Período matinal antes da tomada da 1º dose de insulina do dia fica “desprotegido” podendo ocorrer hiperglicemia matinal. Essa hiperglicemia ocorre porque no início da manhã logo ao acordar tem-se um pico de GH que é um hormônio contrarregulador da insulina (hiperglicemiante) fazendo aumentar produção hepática de glicose. Essa ocorrência de hiperglicemia matinal pelo GH chamamos de fenômeno do alvorecer. Ele pode ser corrigido passando a aplicação de insulina NPH que seria antes do jantar junto com a regular, para antes de dormir, sendo que a regular nós mantemos antes do jantar, assim o pcte irá tomar 3 aplicações de insulina no dia então. 
b) Efeito Somogyi: Ele ocorre qdo a dose da NPH da noite está muito alta, então temos uma hipoglicemia de madrugada (as 3h) e com isso aumenta os contrarreguladores da insulina por efeito rebote e temos uma hiperglicemia de rebote na manhã seguinte. Para resolver isso deve-se reduzir a dose da NPH noturna. Para diferenciarmos entre fenômeno do alvorecer e efeito somogyi basta medir a glicemia as 3h da manhã e ver se tem hipoglicemia e se tiver estamos diante de efeito somogyi.
Esquema basal-bolus (múltiplas aplicações)
· Esse é um esquema que mais aproxima o pcte de níveis de insulina fisiológicos durante o dia. Esse esquema consiste em usar insulina de ação intermediária ou prolongada para fornecer um nível basal constante ao longo do dia (simulando a liberação basal de insulina em um pâncreas funcionante) e usar uma insulina de ação rápida ou ultrarrápida para fornecer um pico de insulina pós-prandial (simulando o pico de insulina liberado pelo pâncreas pós-refeição, ou seja, um bolus de insulina). Por isso que chama basal-bolus, pois iremos usar insulina de modo a fornecer níveis basais e insulina de modo a fornecer picos (bolus). Esse é o melhor esquema para pctes com DM1. Nesse esquema usamos 50% da dose de insulina em forma basal (insulina intermediária ou prolongada) e os 50% restantes em forma de bolus (insulina rápida ou ultrarrápida) para simular o mais próximo do fisiológico.
· Temos vários jeitos de fazer esse esquema, sendo:
a) NPH ou detemir antes do café da manhã e do jantar (insulina basal) + insulina ultrarrápida ou regular (preferir a ultrarrápida) antes do café da manhã, almoço e jantar (insulina bolus). Josiane prefere esse esquema como escolha inicial pros pctes (NPH antes café e da janta (basal) + ultrarrápida antes café, almoço e jantar (bolus).
b) NPH antes do café, almoço e jantar (insulina basal) + insulina ultrarrápida ou regular (preferir a ultrarrápida) antes do café, almoço e jantar (insulina bolus). Josiane diz que usa esse esquema (NPH 3x ao dia) qdo o pcte já está necessitando de uma dose mais alta da NPH e aí dividi a dose então em 3x ao invés de 2x.
c) Insulina ação prolongada (glargina ou degludeca) antes do café (insulina basal) + insulina ultrarrápida ou regular (preferir a ultrarrápida) antes do café, almoço e jantar (insulina bolus). Josiane diz que teoricamente a glargina deveria ser 1x só, de manhã, igual nesse esquema, entretanto alguns pctes acabam necessitando de uma dose pequena de glargina tbm a noite e então usamos o esquema abaixo em que aplicamos 2x ao dia a insulina prolongada. Josiane falou que a degludeca como tem meia-vida bem alta (40h) é aplicada na manhã de um dia e depois só na noite do outro.
d) Insulina ação prolongada (glargina ou degludeca) antes do café e do jantar (insulina basal) + insulina ultrarrápida ou regular (preferir a ultrarrápida) antes do café, almoço e jantar (insulina bolus).
· Pode ser que alguns pctes necessitem fazer um bolus tbm antes de outras refeições como lanche ou ceia para atingirem nível glicêmico adequado. 
· O esquema de escolha deve ser individualizado para cada pcte, dependendo do seu estilo de vida, preferências, custos etc... Alguns pctes não respondem a uns esquemas e respondem a outros. as josiane geralmente começa com o primeiro esquema com NPH 2x e ultrarrápida 3x ao dia.
· A insulinabolus deve ser usada antes das refeições e iremos calcular a dose de modo a corresponder a 50% da dose diária de insulina pro pcte, sendo que a melhor forma de calcular essa dose é baseando no consumo de carboidratos do pcte, sendo:
· Como vimos o esquema acima necessita de um bom acompanhamento dos pais para medir a glicemia capilar e calcular a qtidade de carboidratos que será ingerida e isso é muito difícil de ocorrer na prática. Assim, na prática costuma-se usar uma dose fixa empírica da insulina bolus e aí vai corrigindo de acordo com a glicemia capilar, no seguinte esquema. 
· RESUMÃO PRA PRÁTICA: Iniciamos o esquema basal-bolus com NPH (2x ao dia) + ultrarrápida (3x ao dia) aplicando 50% da dose diária de NPH e o restante 50% com a ultrarrápida. A dose diária geralmente começamos com 0,5 U/kg/dia, se no cálculo da dose total der um número quebrado agente arredonda pro número par mais próximo (pra ficar mais fácil do pcte aplicar). Depois de achado a dose total diária, 50% será de NPH e dividimos essas dose de NPH em 60% dela pela manhã e o restante 40% pela noite. Já a ultrarrápida dividimos em 30% antes do café, 40% antes do almoço e o restante 30% antes da janta. Se optarmos por uma glargina ao invés da NPH começamos com 1 aplicação de glargina por dia pela manhã, dando a dose total da insulina basal pro pcte nessa dose e se necessário futuramente damos uma dividida nessa dose da manhã e jogamos pra noite tbm.
Esquema de infusão contínua (Bomba de insulina)
· Aqui usa-se uma bomba de infusão que injeta de maneira constante a insulina através de um cateter colocado pelo próprio pcte no tecido subcutâneo, sendo substituído a cada 3 dias e esse seria o padrão-ouro, pois é o método que mais simula níveis fisiológicos de insulina. Essa bomba funciona com insulina ultrarrápida e aí ela vai liberando de pouco em pouco ao longo do dia e antes das refeições o pcte deve apertar um botão para liberar um bolus de insulina para “cobrir” as refeições, sendo que esse bolus é calculado igual calculamos a dose de bolus do esquema acima. 
· Esse método possui suas vantagens e desvantagens em relação ao esquema basal-bolus. 
a) Vantagens: Diminui qtidade de aplicações de insulina diariamente, reduz episódios de hipoglicemia grave, permite menores variações na glicemia, elimina efeitos imprevisíveis da insulina de ação intermediária e longa, melhora níveis de HbA1c, não precisa ingerir grandes qtidades de carboidratos para fazer exercício físico.
b) Desvantagens: É caro, tem risco de infecção no local do cateter, risco de obstrução do cateter levando a cetoacidose diabética e é complexo e necessita de um pcte mto instruído. 
· Esse método é padrão-ouro, mas é mais complexo e difícil de ser aplicado que o esquema basal-bolus, então precisa de profissionais com experiência para orientar certinho e de pcte motivado a calcular a dose de carboidrato certo que vai ingerir e seguir corretamente as recomendações. Logo na prática é bem pouco utilizada.
· Os análogos de insulina (ultrarrápida e prolongada) permitem agente fazer o esquema basal-bolus e então promovem um nível de insulina mais fisiológico pro pcte, permitindo uma menor variação glicêmica nesse pcte. Além disso, qdo usamos a ultrarrápida no esquema basal-bolus temos menos problemas de hipoglicemia que o pcte pode apresentar caso atrase uma refeição ou então caso deixe de fazer uma refeição, pois se ele deixar de fazer uma refeição é só ele não aplicar a ultrarrápida e aí não vai ter hipoglicemia. Entretanto, nós podemos tratar o pcte usando somente NPH e regular e fazer o esquema de 2 aplicações diárias, até porque o SUS só fornece essas pros pctes, e msm assim conseguirmos bom controle glicêmico usando somente essas 2. Entretanto, se o pcte tiver condições financeiras o melhor é fazer um esquema basal-bolus com ele, usando insulina ultrarrápida. 
Esquema de retorno dos pacientes e metas glicêmicas
· Em pacientes com DM2 após iniciar o uso de hipoglicemiantes o retorno é com 3 meses com exames (glicemia em jejum, HBA1c...isso de acordo com luiz). Em relação aos exames para rastreio de complicações microvasculares, a microalbuminúria em amostra isolada de urina, no DM2 pedimos logo após o diagnóstico (lembrando de primeiro compensar o quadro glicêmico do pcte) e segue fazendo anualmente, já no DM1 pede somente após 5 anos do diagnóstico e depois segue fazendo anualmente. Em relação ao oftalmologista, encaminhamos no DM2 logo após o diagnóstico (lembrando de compensar primeiro a glicemia) e depois segue indo 1x ao ano, já no DM1 começa a encaminhar após 5 anos do diagnóstico. Em relação ao exame neurológico dos pés é o mesmo esquema, no DM2 logo após o diagnóstico com pcte compensado e no DM1 após 5 anos e depois segue anualmente. Lembrar que se pcte usar metformina devemos dosar vit. B12 1x ao ano.
· Em pctes em insulinoterapia, logo após iniciarmos insulina o pcte retorna com 7 dias (no máximo) trazendo o seu mapa glicêmico com as glicemias anotadas (jejum, 2h pós café, antes almoço, 2h pós almoço, antes jantar, 2h pós jantar). Aí se o pcte tiver com bom controle glicêmico (pré-prandial 80-130 e pós prandial até 160) pedimos pra ele retornar com 2 semanas, entretanto, se após o retorno com 1 semana o controle glicêmico não estiver bom, fazemos a readequação da dose e pedimos pro pcte voltar novamente após 1 semana (se necessário vamos pedindo retornos semanais até chegar no controle glicêmico adequado). Após então tivermos um bom controle glicêmico, o pcte retorna com 2 semanas e se estiver tudo certo, retorna com 1 mês, depois com 3 meses e pode ir espaçando até 6-6m naqueles pcte com ótimo controle glicêmico.
· Metas Glicêmicas (DM1 e DM2 são as mesmas): Jejum e pré prandial (pcte 2h sem comer): 80-130. Já o Pós Prandial (2h após refeição): no máx. 180-160. Já a HBA1c ≤7%
Hipoglicemia
· É importante lembrar que o SNC é dependente de glicose, pois ele usa quase que exclusivamente a glicose como fonte energética, diferente dos outros tecidos do corpo que podem usar triglicerídeos, e além disso, o transportador de glicose presente no SNC é principalmente GLUT2 que não dependem da insulina para serem levados até a membrana e permitirem a entrada de glicose, diferente do GLUT4 que é presente no restante do corpo e que precisa da insulina para levá-lo até a membrana e permitir a entrada de glicose na célula.
· Hipoglicemia é um evento comum de ocorrer em pctes que fazem tto pra diabetes, principalmente naqueles que fazem uso de insulina (quem usa insulina tem 3x mais chance de ter hipoglicemia). A hipoglicemia é perigoso pois pode causar coma hipoglicêmico com risco de óbito, além de risco de causar sequelas neurológica e precipitar arritmias cardíacas e isquemia miocárdica. 
· Os principais fatores que levam a hipoglicemia em pcte em tto de diabetes é: irregularidade na dieta (pois aí fica difícil calcular uma dose adequada de insulina e o pcte as vezes não faz uma refeição e toma a insulina e ai dá hipoglicemia, ou então, come menos carbo numa refeição e etc...), erro na dose de insulina usada, exercício físico não programado (lembrando que no caso dos pctes que usam insulina tem que comer sempre antes do exercício e não aplicar insulina no músculo que for treinar). 
· Diagnóstico: o diagnóstico de hipoglicemia é estabelecido pela tríade de Whipple, caracterizada por: 1) sinais e sintomas de hipoglicemia, 2) glicemia capilar reduzida, 3) melhora clínica após administração de glicose. Os sinais e sintomas de hipoglicemia envolvem 2 fases, uma primeira fase que é a chamada fase adrenérgica (temos aumento de PA, sudorese, tremores em extremidades, taquicardia, palpitação) e depois vem a fase neuroglicopênica (que decorre da falta de glicose no SNC, causando: letargia, dificuldade concentração, incoordenação, ataxia, lentificação pensamento, sonolência, convulsão e coma). Podemos ter déficit neurológico focal (pcte fica com alguma parte do corpo com movimento comprometido) o qual é revertido com o retorno da glicemia ao normal, sendo queisso é um importante diagnóstico diferencial de AVE, no qual o déficit neurológico não é reversível.
· Em relação ao valor da glicemia para considerar hipoglicemia ele varia de autor pra autor, sendo que muitos classicamente consideram hipoglicemia glicemia é < ou = 50 mg/dl, entretanto, a ADA considera < ou = 70 mg/dl. Apesar disso, os sintomas neurológicos geralmente começam somente com glicemia abaixo de 50 (apesar de que em pctes com hiperglicemia crônica o neurônio se adapta a receber mta glicose e assim o pcte pode sentir sintomas de hipoglicemia com glicemia <80 inclusive, de acordo com Luiz isso se chama pseudo-hipoglicemia). Assim, a ADA joga um ponto de corte mais alto para evitar que a glicemia chegue a 50, fazendo os profissionais tentarem manter ela sempre >70. 
· Assim, é fundamental fazer a educação do pcte a respeito da hipoglicemia, ensinando-os os sintomas iniciais (sudorese fria, taquicardia...) e recomendando que eles sempre tenham na bolsa um doce para que possam ser prontamente ingeridos em casos de hipoglicemia (recomenda-se ingerir 15g de carboidrato simples: 1 colher sopa açúcar diluído em 1 copo d’agua ou 2 colheres sopa de mel ou 200 ml refri não diet. Aí espera 15 min e afere novamente a glicemia para ver se já normalizou).
· Em casos de hipoglicemia grave em que o pcte fica incapacitado pelos problemas neurológicos, pode-se fazer um injeção SC de glucagon de 0,5 mg em <5 anos e 1mg em >5 anos (caso tenha algum familiar ou amigo que possua a caneta de glucagon e seja instruído como usá-la). Se não tiver isso tem que chamar o SAMU e ir pro hospital na onde fazemos 4 ampolas de soro glicosado 50% I.V ou 8 ampolas de glicosado 25%.
· Em indivíduos com mal controle glicêmico crônico temos a chamada hipoglycemia unawareness (“hipoglicemia sem sinais de aviso”), que no caso o sistema nervoso autônomo fica disfuncional devido a hiperglicemia crônica, fazendo com que a pessoa no caso de uma crise hipoglêmica não perceba os sintomas inicias adrenérgicos de hipoglicemia pois eles não ocorrem. Com isso, a pessoa só sente a hipoglicemia quando tem sintomas neurológicos, trazendo um risco maior a ela por ter maiores chances de desenvolver uma hipoglicemia grave. É por isso que pctes com DM2 avançado (idosos e com complicações) adotamos metas glicêmicas menos rígidas para evitar hipoglicemia grave neles.
· Um outro problema relacionado ao uso de insulina é a lipo-hipertrofia que é uma reação que ocorre no local das aplicações, que pode ser corrigida somente trocando o local de aplicação.
Fatores que interferem na dose de insulina
· Alguns pctes não devem usar as doses usuais de insulina, como ocorre no renais crônicas que por terem o clearance de insulina diminuído, eles precisam de uma dose menor. Pctes com má absorção intestinal, hipotireoidismo e insuficiência adrenal tbm precisam de doses menores. Já nos casos de pctes com infecções, traumas, síndrome de cushing, hipertireoidismo, puberdade precisam de uma dose maior de insulina por terem os hormônios contrarreguladores dela em um nível aumentado. Pctes em uso de glicocorticóides (aumenta glicose plasmática) tbm precisam de dose maior.
Complicações Crônicas do DM
· As complicações crônicas na DM envolve complicações microvasculares (retinopatias, nefropatias e neuropatias) e complicações macrovasculares (IAM, doença vascular periférica, AVE, estenoses de artéria renal). As complicações macrovasculares são as mais responsáveis pelos óbitos.
 
· A maioria dos tecidos corporais são suscetível aos danos por hiperglicemia crônica, mas alguns são mais “sensíveis” a ela como: endotélio, células mesangiais nos rins¸ células Beta pancreáticas, células de Shwann e neurônios. Outras conseguem diminuir a captação de glicose e por isso são mais resistentes aos danos. Esses tecidos são mais sensíveis justamente pois ele não dependem da insulina para captar a glicose, logo, no DM o sangue está com mta glicose (hiperglicemia) e com isso entra muita glicose dentro dessas células não dependentes de insulina e assim ocorre toda fisiopatologia das complicações crônicas.
Patogênese
· O mecanismo exato das alterações causadas devido a hiperglicemia crônica não são muito bem compreendidos ainda. 
· Existem 5 mecanismos que estão envolvidos na patogênese tecidual da diabetes, causada por alta concentração de glicose intracelular: 
a) Aumento da ativação da via do poliol: Essa via do poliol é responsável na célula por reduzir aldeídos tóxicos a compostos não tóxicos através da enzima aldose redutase. Em condições de hiperglicemia crônica, entra mta glicose na célula e então a aldose redutase para de atuar sobre a conversão de aldeídos tóxicos e começa a converter a glicose em excesso à sorbitol. Logo, ocorre um acúmulo de compostos tóxicos e o sorbitol produzido ainda pode acumular e causar catarata. Esse processo de desvio da via do poliol ocorre nos olhos, nervos periféricos e glomérulos renais, lesando as células desses locais. 
b) Acúmulo a longo prazo de produtos glicados (AGES): Esses produtos glicados são originados da associação da glicose com aminoácidos. Assim que formados eles são irreversíveis e causam instabilidade na matriz extracelular. Essa instabilidade leva a disfunção endotelial e ativação de citocinas inflamatórias, destruindo a membrana basal do endotélio levando ao aumento da permeabilidade vascular.
c) Aumento da concentração de diacilglicerol: Esse aumento é causada por grande concentração crônica de glicose intracelular, levando a ativação de vias que levam a vasoconstrição. 
d) Desvio da via frutose 6-fostato para glicosamina 6-fosfato: Esse desvio ocorre por acúmulo crônico de glicose intracelular, e essa glicosamina produzida em excesso é convertida ao composto UDP que leva ao aumento de produção de citocinas pró-inflamatórias. 
e) Geração de Espécies Reativas de Oxigênio (EROS): Eles são geradas com o aumento de glicose intracelular, e são responsáveis por dano tecidual devido ao estresse oxidativo gerado.
· Além dos fatores citados acima relacionados exclusivamente com a hiperglicemia crônica, outras comorbidades que geralmente vêm associada ao diabetes podem contribuir com as complicações crônicas do diabetes.
· RESUMINDO: A hiperglicemia crônica é mto danosa e lesiva pro endotélio de pequenos vasos e é justamente por isso que o diabetes descompensado a longo prazo vai causar lesões em retina, glomérulo renal e nervos periféricos, pois estes locais possuem mtos desses pequenos vasos e acabam sendo afetados por isso. 
Complicações Microvasculares
· Em relação ao rastreio para complicações microvasculares, em pctes com DM1 eu começo o rastreio após 5 anos do diagnóstico. Já em pctes com DM2 eu começo o rastreio logo após o diagnóstico assim que eu compensar a glicemia do pcte. Aí após começar o rastreio, ele deve ser feito anualmente. Para a Retinopatia é encaminhar pro oftalmo, para a nefropatia é pedir microalbuminúria de 24 horas e para a neuropatia é fazer exame neurológico dos pés.
Retinopatia Diabética (RD)
· Ela é uma das principais causas de cegueira em indivíduos entre 20-74 anos e ocorre em quase 100% dos DM1 após 20 anos de tto convencional (é aquele tto sem controle glicêmico rigoroso e sem insulinoterapia intensiva) e em 60% dos DM2 após 20 anos de tto convencional. 
· Na DM1 a RD pode aparecer depois 3-5 anos do início da doença. Já na DM2 pode aparecer após 4-7 do início da doença. O mal controle glicêmico e presença de HAS concomitante contribui muito para aparecimento da RD. 
· A RD pode ser classificada em Não Proliferativa, Proliferativa e maculopatia diabética.
· RD Não Proliferativa: É o tipo mais comum de RD, ocorrendo em 90% dos casos. Ela é marcada pelo aparecimento de microaneurismas na microvasculatura da retina, os quais podem ser vistos como pequenos pontos ao exame de fundo de olho (fundoscopia). Ocorre tbm extravasamento de plasma nessa microvasculatura levando ao edema endotelial e compressão dessa vasculatura e até msm obstrução dela. Assim podemos ter hemorragias intrarretinianas