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A asma é uma doença crônica das vias aéreas inferiores, de etiologia desconhecida, e com presença de várias células e elementos celulares. É caracterizada pela inflamação crônica e hiper-reatividade brônquica, além de episódios recorrentes de obstrução generalizada das vias aéreas – que se reverte espontaneamente ou com tratamento. A hiper-reatividade brônquica se expressa como uma resposta broncoconstrictora exagerada a estímulos que, em situações normais, não causariam qualquer sintoma em indivíduos normais. A inflamação crônica está associada à hiper responsividade das vias aéreas, que leva a episódios recorrentes de sibilos, dispneia, opressão torácica e tosse, particularmente à noite ou no início da manhã. Esses episódios são consequência de obstrução ao fluxo aéreo intrapulmonar generalizada e variável, reversível espontaneamente ou com tratamento. A doença tem componentes genético e ambiental, mas sua patogênese não está totalmente estabelecida. Existem alguns genes que predispõem à atopia e outros que predispõem à hiper responsividade das vias aéreas. Fatores ambientais como alérgenos, infecções, exposição ocupacional, tabagismo, poluição e dieta também participam no desenvolvimento da doença. EPIDEMIOLOGIA Estima-se que no mundo existam 300 milhões de indivíduos afetados pela asma. A prevalência é variável nos diferentes países, com taxas que variam em 1-18%. No Brasil, a estimativa é de aproximadamente 20 milhões de asmáticos, se for considerada uma prevalência global de 10%. A doença afeta pessoas de todas as raças e idades, com maior prevalência no sexo masculino antes da puberdade, situação que se inverte na idade adulta. FISIOPATOLOGIA E ETIOLOGIAS Ainda não se sabe exatamente o que causa a asma, mas sabe-se que existem diversos fatores envolvidos na fisiopatologia da doença, como a hereditariedade – diversos genes são envolvidos na sua patogênese, embora não se tenha encontrado um que isoladamente precipite a doença – fatores ambientais e a obesidade. A principal característica da asma é a inflamação dos brônquios, presente mesmo naqueles oligossintomáticos ou assintomáticos. A mucosa brônquica inflamada gera hiper-reatividade a diversos estímulos, que podem variar entre cada indivíduo A atopia é o fator predisponente identificável mais forte para a asma. Em mais de 90% das crianças e 60% dos adultos, a asma tem origem alérgica e seu mecanismo envolve a produção de imunoglobulinas IgE. Nela, temos a reação imediata e a reação tardia, constituindo a inflamação crônica que caracteriza a doença. Essa inflamação irá gerar diminuição do calibre das vias aéreas – pelo edema e pela hipersecreção de muco – bem como hipersensibilidade a estímulos, que contrai a musculatura brônquica exageradamente. Do ponto de vista imunológico... E como tem início todo esse processo? Primeiramente, temos um processo de sensibilização: os alérgenos são inalados e têm contato com as células dendríticas do epitélio brônquico. Estas reconhecem, processam e apresentam fragmentos dos alérgen os aos linfócitos T auxiliares. Estes, por sua vez, passam a produzir citocinas em resposta, causando proliferação de linfócitos T helper 2 – os famosos Th2. De volta à patogênese, os linfócitos T aos quais foram apresentados os antígenos produzem, então, citocinas. Essas citocinas estimulam a produção de IgE, pelos linfócitos B – além de estimular produção de mastócitos e aumentar meia-vida de eosinófilos. Os anticorpos produzidos alcançam a circulação e se ligam aos receptores de alta afinidade nos mastócitos. Pronto, isso tudo foi o processo de sensibilização. A partir daí, o que acontece? Sempre que o indivíduo entrar em contato com o alérgeno que estimulou esse processo, este alérgeno irá se ligar aos IgE nos mastócitos. Os mastócitos, então, vão liberar mediadores e abrir a junção entre as células do epitélio, promovendo a entrada do alérgeno na mucosa e a produção de mais mastócitos e eosinófilos, que também liberarão mediadores nesse momento. Esses mediadores promovem o broncoespasmo, aumento da permeabilidade vascular, produção de muco e recrutamento de células do sangue: isso por via direta e por reflexos neuronais – pois a lesão epitelial causa desnudamento do epitélio, expondo nervos sensoriais aferentes. Essa reação se denomina reação imediata, caracterizada pela obstrução de vias aéreas, principalmente pela contração da musculatura lisa. Já a fase tardia, que ocorre após horas do contato com o alérgeno, tem início com a chegada de leucócitos, com liberação de mediadores produzidos pelos próprios leucócitos, pelo endotélio e pelas células epiteliais. É caracterizada pela hipersensibilidade brônquica e pela inflamação eosinofílica. Logo, os eventos precoces na resposta asmática são a ativação de células inflamatórias locais, especialmente mastócitos e eosinófilos. Mediadores de fase aguda (leucotrienos, prostaglandinas e histamina) induzem rapidamente a contração de músculos lisos, hipersecreção e vasodilatação, com vazamento endotelial e produção de edema. Células epiteliais também liberam leucotrienos, prostaglandinas e citocinas inflamatórias. Há também recrutamento, ativação e multiplicação de células inflamatórias imunes, que participam de uma série prolongada de eventos que perpetua a inflamação e a hiper-reatividade. Em alguns portadores com asma mais grave, células epiteliais e miofibroblastos abaixo do epitélio proliferam e fazem deposição intersticial de colágeno e proteoglicanos, gerando espessamento e outras lesões irreversíveis. Pode haver também hipertrofia e hiperplasia do músculo liso, aumento do número das células caliciformes e das glândulas submucosas, bem como alteração do depósito e degradação da matriz extracelular. Isso tudo altera a arquitetura das vias aéreas, podendo afetar diretamente a função pulmonar de maneira irreversível. Repetindo o que citamos ali em cima: apesar de a asma alérgica ser o principal mecanismo de patogênese da doença, existem ainda vias que estimulam eosinófilos sem contato com aeroalérgenos, gerando quadro clínico asmático. São substâncias irritantes como cigarro, fármacos poluição atmosférica, alterações climáticas, exercícios, infecções de vias aéreas, exposições ocupacionais e outros agentes físico-químicos. De qualquer forma, há ativação de células locais – especialmente eosinófilos e mastócitos – e pode ocorrer ativação de IgE ou a partir de outros processos, resultando na ação de mediadores de fase aguda já explicados anteriormente. Do ponto de vista patológico... Já com relação às alterações fisiológicas decorrentes desse quadro, temos que a obstrução do fluxo de ar gera aumento da resistência das vias aéreas e redução da velocidade de fluxo em toda a capacidade vital. Isso é importante para entender o diagnóstico da asma. Além disso, durante a inspiração, a pressão pleural cai muito abaixo da pressão necessária para o fluxo aéreo; enquanto na fase expiratória, a pressão aumenta muito além da necessária, com o paciente forçando a saída de ar. As pressões pleurais baixas na inspiração tendem a dilatar as vias aéreas e, as pressões altas na expiração, a estreitá-las. Essas amplas alterações na pressão, associadas às alterações mecânicas, geram uma resistência ao fluxo de ar expiratório muito maior do que ao fluxo aéreo inspiratório. Por isso, dizemos que o paciente “retém” ar e fica “insuflado”. A estimulação dos receptores intrapulmonares – lembra que o epitélio da via aérea fica “desnudo” pela lesão epitelial? – tem efeitos no centro respiratório central, aumentando a frequência respiratória e gerando a taquipneia. Além disso, o estreitamento da via aérea e o fluxo de ar mais rápido causam sobrecarga da bomba ventilatória, o que aumenta o trabalho respiratório e predispõe à necessidade do uso da musculatura acessória. Por fim, em uma crise grave, o estreitamento focale heterogêneo da via aérea gera má distribuição da ventilação (V) em relação à perfusão (Q) pulmonar. Essa alteração da relação V/Q para valores menores que 1 podem acarretar hipoxemia arterial. Associado a isso, a hiperpneia acaba diminuindo os níveis de CO2 devido à hiperventilação, implicando uma PCO2 arterial reduzida. QUADRO CLÍNICO Os sintomas são dispneia, tosse crônica, sibilância e opressão ou desconforto torácico, sobretudo à noite ou nas primeiras horas da manhã. As manifestações que sugerem fortemente o diagnóstico de asma são variabilidade dos sintomas, desencadeamento destes por irritantes inespecíficos (p. ex., fumaças, odores fortes e exercício) ou aeroalérgenos (p. ex., ácaros e fungos), piora dos sintomas à noite e melhora espontânea ou após o uso de medicações específicas para asma. É importante destacar que a asma de início recente em adultos pode estar relacionada com exposições ocupacionais. O exame físico do asmático geralmente é inespecífico. A presença de sibilos é indicativa de obstrução ao fluxo aéreo; contudo, pode não ocorrer em todos os pacientes. Contudo, é frequente no exame físico do paciente amastico apresentar taquipneia (frequentemente entre 25 ipm e 40 ipm), taquicardia e pulso paradoxal (queda exagerada da PAS durante a inspiração). A magnitude do pulso se correlaciona com a gravidade da crise. À oximetria de pulso, comumente a saturação se encontra próxima dos 90%. Além disso, ao exame do tórax, encontramos uso da musculatura acessória, hiperinsuflação torácica, fase expiratória prolongada, hipertimpanismo à percussão, frêmito tóraco-vocal diminuído e presença de sibilos à ausculta. Os sibilos costumam ser difusos e polifônicos, sendo que sua ausência constitui sinal de gravidade, indicando obstrução grave das vias aéreas. A associação entre Asma e Rinite alérgica é grande, então é comum achar também sintomas altos, como dupla prega palpebral, fácies de respirador bucal, obstrução nasal e rinorreia. Esses sinais não são confirmatórios de asma, apenas indicam um paciente com maior predisposição alérgica. Os achados relacionados a crises graves incluem: ansiedade, sudorese, tiragem intercostal ou supraesternal, inquietação, pulso paradoxal, alteração do nível de consciência e “tórax silencioso”. EXAMES COMPLEMENTARES A espirometria é o exame complementar mais importante para o diagnóstico de asma. Nessa doença, observa-se caracteristicamente redução da relação entre o volume expiratório forçado no 1° segundo e a capacidade vital forçada (VEF1/CFV) para valor < 0,7. Espera-se uma resposta do volume expiratório forçado no 1° segundo (VEF1) após a administração de broncodilatador > 200 mL e 12% do valor prévio à administração (Tabela 1 e Figura 1). Em alguns pacientes com sintomas típicos de asma, a espirometria pode ser normal ou não apresentar resposta significativa ao broncodilatador. Nesses casos, deve-se demonstrar a hiper-responsividade brônquica por meio da inalação de substâncias broncoconstritoras (p. ex., metacolina, carbacol ou histamina) ou pela realização do teste de broncoprovocação por exercício. Este exame também é muito importante e pode auxiliar no diagnóstico de asma em pacientes com tosse ou dispneia com espirometria normal. Ressalte-se que o resultado também pode ser positivo em pacientes com outras doenças obstrutivas e rinite, não sendo a hiper- responsividade uma manifestação exclusiva da asma. A variação diurna excessiva do pico de fluxo expiratório (PFE) é uma forma simples, porém pouco acurada, para se diagnosticar a limitação ao fluxo aéreo na asma. Isso ocorre porque o PFE avalia as grandes vias aéreas, depende do esforço de quem executa a manobra, produz medidas de má qualidade e seus valores variam entre os diversos aparelhos. Medidas matinais e vespertinas são obtidas durante 2 semanas, e a diferença entre os valores matinais e vespertinos é dividida pelo maior valor e expressa em percentual. Variações > 20% são consideradas positivas. Existe forte associação entre asma e alergia. A avaliação da atopia requer anamnese cuidadosa e confirmação da sensibilização alérgica por meio de testes cutâneos ou da determinação das concentrações séricas de IgE. Esses testes têm um papel mais importante no manejo da doença do que no diagnóstico. Atualmente, sabe-se que as respostas imunomediadas, em particular as que envolvem mecanismos dependentes de IgE, estão integralmente ligadas ao desenvolvimento de inflamação das vias aéreas e, consequentemente, ao início, à persistência e à gravidade da asma. ESPIROMETRIA VERIFICAÇÃO DE HIPER-RESPONSIVIDADE DAS VIAS AÉREAS MEDIDAS SERIADAS DO PICO DE FLUXO EXPIRATÓRIO ATOPIA No Brasil, os aeroalérgenos mais frequentes são ácaros, fungos e pólens, assim como antígenos de cães, gatos e baratas. Os testes podem identificar gatilhos que devem ser eliminados, facilitando, desse modo, o controle da asma. DIAGNÓSTICO O diagnóstico de asma é realizado com base na suspeita clínica quando o paciente se apresenta com as manifestações anteriormente descritas. A confirmação do diagnóstico é realizada pela espirometria, evidenciando- -se a limitação ao fluxo aéreo e demonstrando-se significativa reversibilidade após a inalação de um broncodilatador de curta ação. A limitação ao fluxo aéreo é estabelecida pela redução da relação VEF1/CFV (Tabela 2); e a intensidade dessa limitação é determinada pela redução percentual do VEF1 em relação ao seu previsto. Algumas doenças podem ter manifestações clínicas semelhantes às da asma e devem ser sempre consideradas no diagnóstico diferencial. Existem também algumas comorbidades, como doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), rinite alérgica e rinossinusites em geral, que, quando associadas à asma, são causas possíveis de falta de controle, apesar de tratamento adequado. ■ Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). ■ Insuficiência cardíaca. ■ DRGE. ■ Disfunção de pregas vocais. ■ Fibrose cística. ■ Bronquiolite obliterante. ■ Linfangioleiomiomatose. ■ Aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA). ■ Síndrome de Churg-Strauss. TRATAMENTO O objetivo do tratamento da asma é atingir e manter o controle clínico. Os medicamentos utilizados tradicionalmente eram divididos em broncodilatadores e anti-inflamatórios, mas atualmente são classificados como medicações de resgate ou de controle de longo prazo, de acordo com seu papel no manejo da doença: ■ medicações de controle são aquelas utilizadas diariamente, por um longo período, com o objetivo de manter a asma controlada, que têm propriedades anti-inflamatórias. Entre elas, podem ser citados corticosteroides inalatórios e sistêmicos, antagonistas de leucotrieno (montelucaste), beta-2 agonistas de longa ação (LABA) em combinação com corticosteroide inalatório e anti-IgE (omalizumabe); DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ■ medicações de resgate são aquelas utilizadas de acordo com a necessidade do paciente e com o objetivo de aliviar os sintomas, pois elas agem revertendo rapidamente a broncoconstrição. Existem várias associações no mercado de corticosteroides inalatórios e beta-2-agonistas de longa duração. O tratamento é ajustado (Tabela 3) de acordo com o controle da doença (Tabela 4 e Figura 2). MANEJO DAS EXARCEBAÇÕES A manutenção do controle da asma reduz o risco de exacerbações; no entanto, infecções virais, exposição a alérgenos ambientais, poluição ambiental e exposição ocupacional ou a drogas podem ser causas de exacerbações. As exacerbações possuem gravidade variável (Tabela 5), e o tratamento deve ser realizado de acordo com as manifestações clínicas (Figura 3). O tratamento das exacerbações baseia-se em medicações inalatórias, corticosteroides sistêmicos e suporte clínico. Deve-se reavaliar o paciente 30 minutos após o tratamento inicial. É altamente recomendado que o pacientecom asma seja reavaliado periodicamente, e que tenha um “plano de ação” para quando houver exacerbação. Esse plano de ação deve conter: • Os medicamentos em uso; • Como e quando aumentar a dose dos medicamentos, bem como quando iniciar uso de corticoesteroide oral. Pode ser necessário aumentar a dose do medicamento inalatório de alívio, do medicamento de controle ou iniciar corticoesteroide; • Como procurar ajuda médica se sintomas piorarem ou não responderem à terapia. Esse plano de ação deve basear-se nos sintomas e, no caso de adultos, na PEF. Se houver piorar, procurar ajuda médica rapidamente. Também é recomendado que o paciente se auto monitore para os sintomas de asma ou para a sua função pulmonar. Além disso, é necessário que o médico peça para o paciente usar o inalador na sua presença, para certificar-se de que a técnica de inalação está correta. Por fim, como orientamos o paciente em relação a exacerbações? O tratamento de alívio é: corticoide inalatório + β2-agonista de longa duração Outra opção: corticoide inalatório + β2-agonista de curta duração Paciente chega com sinais e sintomas de asma na emergência. Como iremos manejar esse paciente? Iremos avaliá-lo em relação a dispneia, FR, FC, saturação de O2 e FEV, enquanto já iniciamos β2-agonista de curta duração e oxigênio. Iniciar tratamento com doses repetidas de β2-agonista de curta duração, corticoide oral e oxigênio. Reavaliaremos sintomas e saturação frequentemente, e mediremos função pulmonar após 1 hora. Iremos avaliar também necessidade de transferência do paciente se houver sinais de exacerbação severa, ou para unidade de cuidados intensivos se: sonolento, confuso ou com tórax silencioso. Se a exacerbação for severa, usamos brometo de ipratrópio e consideramos administrar β2-agonista de curta duração pelo nebulizador. Sulfato de magnésio intravenoso pode ser administrado caso tratamento inicial não funcione. Lembra da aminofilina? Pois bem, ela é trazida pela diretriz brasileira, mas não é uma opção que utilizamos rotineiramente. É um derivado da teofilina, que relaxa o músculo liso. Usamos apenas em crises refratárias devido aos seus efeitos colaterais cardiovasculares, neurológicos e gastrintestinais. EXACERBAÇÃO DA ASMA (DOMICILIAR) ASMA NA UNIDADE DE EMERGÊNCIA E quando liberaremos nosso paciente? Quando os sintomas apresentarem melhora, até não ser mais preciso o uso de beta2-agonista; o PEF estiver melhorando, ultrapassando 80% a 90% do valor predito ou do melhor valor basal do paciente (se conhecido); se oxigenação maior que 94% em ventilação espontânea e soubermos que o paciente tem os recursos necessários em casa. Além disso, o paciente manterá o corticoide oral por 5 a 7 dias e irá retornar em cerca de uma semana – independentemente da gravidade da asma. Realizaremos raio-x ou exame de gasometria em casos selecionados. Se saturação <92%, realizaremos a gasometria arterial e, caso este aponte hipercapnia, temos um sinal de gravidade e de franca insuficiência respiratória. O raio-x pode ser utilizado para descartar outras patologias ou verificar condições associadas. Primeiramente, precisamos saber que o tratamento da asma a longo prazo é baseado nos Steps. O que são esses steps? São “etapas” nas quais os pacientes asmáticos são classificados. Elas indicam a gravidade da doença e irão guiar o tratamento. Existem as etapas de 1 a 5. Via de regra, asma leve é aquela que, para um bom controle, precisa de baixa intensidade de tratamento (etapa 2); asma moderada é necessita de intensidade intermediária de tratamento (etapa 3); e asma grave, de alta intensidade (etapas 4 e 5). Se um paciente está com sintomas intensos, iniciamos o tratamento com base em uma das etapas e, após reavaliação em 2 a 3 meses, decidimos se reduzimos a dose para a de uma etapa abaixo. Iremos detalhar o tratamento agora, de etapa por etapa. Etapa 1 Nessa etapa, o paciente não vai precisar tomar remédio todo dia. Utilizaremos apenas medicação de demanda, dessa forma: Corticoide inalatório em dose baixa + β2-agonista de longa duração de demanda Outra opção é corticoide inalatório em dose baixa + β2-agonista de curta duração de demanda. Existia desde 2014 a opção de utilizar corticoide inalatório em doses baixas diariamente, mas o GINA 2019 passou a não mais recomendar seu uso devido à baixa aderência de uso diário em pacientes com poucos sintomas. Etapa 2 Corticoide inalatório em doses baixas diário (padrão ouro) ou; Corticoide inalatório em doses baixas + β2-agonista de longa duração de demanda também é uma possibilidade. TRATAMENTO DE CONTROLE Outras opções são: uso isolado de anti-leucotrienos diário, embora menos efetivo que corticoide inalatório, ou corticoide inalatório em doses baixas + β2-agonista curta duração de demanda. Etapa 3 Corticoide inalatório dose baixa + β2-agonista de longa duração diários; Ou seja, a partir da etapa 3, não tem para onde ir: o paciente vai precisar entrar com medicação diária necessariamente, não apenas de demanda. Outras opções incluem: corticoide inalatório dose moderada diário, ou corticoide inalatório dose baixa + anti- leucotrienos diários ou corticoide inalatório dose baixa + imunoterapia sublingual diários com em pacientes com rinite e alergia a ácaros. Etapa 4 Corticoide inalatório dose moderada + β2-agonista de longa duração diários Outras opções: corticoide inalatório dose alta diário, ou corticoide inalatório dose alta + anti-leucotrienos, ou corticoide inalatório em dose alta + tiotrópio diários ou corticoide inalatório dose alta + imunoterapia sublingual em pacientes com rinite e alergia a ácaros. Etapa 5 Corticoide inalatório em dose alta + β2-agonista de longa duração diários; Outras opções incluem: associar tiotrópio ou anti-IgE se asma alérgica (omalizumabe – anticorpo específico contra IgE) ou anti IL-5 se asma eosinofílica (mepolizumabe) ou corticoide oral dose baixa diário (mais barato, mas inúmeros efeitos adversos). Pacientes na etapa 5 devem ser encaminhados para avaliação mais detalhada. Vamos resumir tudo nessa tabelinha a seguir. Reavaliaremos o paciente após 2 a 3 meses do início do tratamento – checar sintomas, exacerbações, efeitos colaterais e satisfação do paciente – e consideraremos reduzir para a terapia da etapa logo abaixo (step down) após 3 meses de sintomas controlados. • Corticoides inalatórios. Sempre orientar higiene bucal após o uso na prevenção de candidíase e rouquidão. •Beta-2 agonistas: Curta duração usa apenas na crise. Longa duração sempre associado com corticoide inalatório (aumento do risco de óbitos relacionados à asma na monoterapia). Beta de longa só em crianças acima de 5 anos. LISTA DE MEDICAMENTOS QUE PODEM SER UTILIZADOS NA ASMA: PRINCIPAL REFERÊNCIA: FMUSP. Clínica médica: doenças cardiovasculares, doenças respiratórias, emergências e terapia intensiva. v.2. Manole, 2016. E outras fontes. ATENÇÃO! Para a confecção desse material foram usados livros, artigos científicos, conteúdos de aulas e palestras da faculdade UNIME de medicina. Além de conteúdos de aulas e material didático de outras plataformas de ensino. Foi utilizado também materiais confeccionados por outros colegas, portanto, não é um conteúdo autoral. Ou seja, o conteúdo contido no resumo não é de criação minha, eu apenas compilei o material da melhor forma para estudo. Atenção! Qual foi a principal mudança trazida pelo GINA 2019? Por muito tempo, pacientes na etapa 1 não associavam o corticoide inalatório ao beta-agonista no tratamento, cabendo apenas o uso isolado deste. No entanto, evidências mais recentes demonstraram benefícios na associação do corticoide, incluindo menos chances de exacerbações graves (GINA, 2019).
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