Demência: Definição, Causas e Patologias

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Fisiopato 
Demências 
Definição 
- Demência é um transtorno da cognição que 
interfere no funcionamento diário e resulta 
na perda da independência 
- São déficits múltiplos persistentes e 
progressivos que comprometem a memória e 
um ou mais dos domínios (linguagem, 
capacidade visuoespacial, emoção, 
personalidade ou cognição) capazes de 
interferir com as atividades sociais e 
ocupacionais 
- A maioria das demências é de início gradual, 
de natureza progressiva e ocorre em 
pessoas com cognição normal prévia. 
Entretanto, algumas podem começar 
abruptamente e permanecer estáveis 
durante longos períodos
Características 
- Perda seletiva e progressiva de neurônios
- Acúmulo de proteínas com conformações 
anormais, identificadas pela imuno- 
histoquímica (ex: peptídeo β-amiloide e 
proteína tau na doença de Alzheimer e α-
sinucleína na doença de Parkinson)
- Vulnerabilidade seletiva (ou seja, apenas 
algumas classes de neurônios são suscetíveis 
à doença)
- Progressão estereotipada (o que significa 
que cada uma das doenças se inicia em uma 
região específica do cérebro e se espalha 
sistematicamente pelas mesmas redes 
neurais)
Fatores de risco 
- Idade (65+)
- História familiar
- Trauma cranioencefálico prévio 
- Baixo nível educacional
- Sexo (feminino)
- Presença do alelo E4 da apolipoproteína
- Demência vascular
- Hipertensão arterial
- Diabetes melito
- Dislipidemia
- Tabagismo 
- Fibrilação atrial
Diagnóstico 
- O diagnóstico de demência é essencialmente 
clínico, feito pela avaliação cognitiva e 
funcional
- A avaliação cognitiva é feita por meio de 
testes aplicados aos pacientes (ex: 
miniexame do estado mental)
- Dois diagnósticos diferenciais se impõem na 
suspeita de demência, sendo eles o delirium 
e a depressão
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Critérios de diagnóstico 
1- Prejuízo de memória de evocação ou 
aprendizado
2- Um ou mais do seguintes : afasia, apraxia, 
agnosia ou disfunção executiva (planejamento, 
organização, esquecimento, abstração)
3- Déficits cognitivos de intensidade suficiente 
para afetar o funcionamento social ou 
ocupacional, representando uma mudança em 
relação ao nível prévio
4- Início gradual e curso progressivo
5- Não causado por delirium
6- Ausência de outra doença sistêmica ou em 
sistema nervoso central possivelmente 
responsável pelos déficits
Causas 
Causas mais comuns de demência irreversível 
- Doença de alzheimer
- Demência vascular
- Demência mista (alzheimer + vascular) 
- Demência por corpos de lewy
- Demência frontotemporal
- Doença de parkinson
- Síndromes parkinson-plus (paralisia 
supranuclear progressiva, degeneração 
corticobasal, atrofia de múltiplos sistemas)
Causas mais comuns de demência 
potencialmente reversível 
- Toxicas (álcool e medicamentos)
- Infecciosas (neurossífilis e HIV)
- Metabólicas (hipotireoidismo e 
hipertireoidismo)
- Nutricionais (deficiência de vitamina B12, 
folato, tiamina)
- Lesões expansivas (tumores e hematoma 
subdural)
- Hidrocefalia de pressão normal 
- Distúrbios psiquiátricos 
Patologias 
1. Doença de alzheimer (DA) 
- É a causa mais comum de demência em 
idosos
- Predomina em mulheres de idade mais 
avançada
- A maioria dos casos de DA é esporádica, 
mas pelo menos 5% a 10% são familiares (os 
casos esporádicos raramente se apresentam 
antes dos 50 anos de idade, mas o início 
precoce é observado em algumas formas 
hereditárias)
Fatores de risco
. Herança autossômica dominante devido a 
mutações nos genes: da proteína precursora do 
amiloide (cromossomo 21) da presenilina-1 
(cromossomo 14) e da presenilina-2 
(cromossomo 1)
. Síndrome de Down (na qual a trissomia do 
cromossomo 21 triplica o gene da proteína 
precursora do amiloide, favorecendo o 
aparecimento de alterações neuropatológicas 
similares às da DA)
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Fisiopatologia 
No meio extracelular 
1- Proteases (secretases beta e gama) clivam 
a proteína precursora beta amiloide em dois 
pontos 
2- Fragmentos solúveis e insolúveis são 
gerados a partir da clivagem da proteína 
3- Os fragmentos se aglomeram formando 
fibras amiloides rígidas e insolúveis
4- As fibras amiloides se tornam placas e 
emaranhados que resultam em dano neuronal
No meio intracelular 
1- Os fragmentos da proteína beta amiloide 
ativa proteínas quinases 
2- As proteínas quinases fosforilam a proteína 
tau (a qual deveria estar agregada ao 
citoesqueleto) fazendo com que ela perca a 
afinidade pelos microtúbulos
3- Ocorre uma desmontagem dos microtúbulos 
e uma aglomeração da proteína tau, o que 
resulta em dano neuronal
Patogênese 
1- O evento primário e responsável pela morte 
neuronal é a agregação do peptídeo β-
amiloide (β-A) que é tóxico para os neurônios
2- 50% dos casos de DA de início precoce 
ocorrem mutações em APP e em pré-senilinas 
1 e 2 (PS1 e PS2) 
3- O principal componente dos emaranhados 
neurofibrilares e dos fios do neurópilo é a 
proteína tau na forma hiperfosforilada
4- A relação do β-amiloide com a proteína tau 
(síndrome de Down) é que os depósitos de β-
amiloide precedem o aparecimento das placas 
neuríticas e dos fios do neurópilo
5- Presença da apolipoproteína E (Apoε) 
6- Inflamação
Macroscopia 
. Atrofia cortical (principalmente nos lobos 
frontais e temporais)
. Aumento ventricular 
. Redução do peso do encéfalo 
. Hidrocefalia ex-vácuo 
Microscopia 
. Acúmulo de proteínas anormais (marcadas 
pela impregnação pela prata, coloração para 
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amiloide e imunohistoquimica para identificação 
do peptídeo beta-amiloide)
. Alterações neurofibrilares
. Placas senis
. Vasos da leptomeninge corados com vermelho 
congo
Critérios de diagnóstico 
Manifestações clínicas 
. Amnésia retrógrada 
. Esquecimento de eventos e conversas 
recentes
. Colocação errada de objetos, problemas com 
o acompanhamento da data, perder-se em 
vizinhanças familiares e problemas para se 
lembrar de completar tarefas
. Apatia, perda de iniciativa e perda de 
interesse por hobbies e passatempos
. A função da memória episódica declarativa 
pode ser perdida
* A frequência e gravidade dos lapsos de 
memória progridem de dificuldade ocasional 
para falhas mais pervasivas e consistentes
* A medida que a doença progride, a 
capacidade de efetuar tarefas diárias 
necessárias se torna cada vez mais difícil, a 
ponto de o paciente necessitar de auxílio 
para preparar refeições, pagar contas, viajar 
e cuidar da casa
* Os pacientes com doença de Alzheimer 
comumente morrem de doenças que atingem 
outros indivíduos idosos debilitados, como 
sepse, pneumonia e insuficiência cardíaca 
congestiva
* Nos pacientes em quem é diagnosticada 
demência leve, cerca de 10% por ano 
atingem o estágio de demência grave
Tratamento 
. Inibidores das colinesterases e memantina 
(um antagonista do receptor de glutamato)
2. Demência vascular 
- É uma demência que ocorre por uma doença 
cerebrovascular ou lesões cerebrovasculares 
(infarto, hemorragia, encefalopatia, lesões 
hipóxico-isquêmicas)
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- Constitui a terceira causa de demência em 
idosos, com frequência estimada em 10 a 
25% dos casos
- A maioria dos casos é do tipo misto 
(demência vascular associada a DA), 
especialmente nos indivíduos acima de 80 
anos
- Cerca de 1/3 dos pacientes com 65 anos ou 
mais que sobrevivem a acidente vascular 
cerebral desenvolve demência dentro de 3 
meses após o ataque isquêmico ou 
hemorrágico
- As demências vasculares acometem a região 
frontal ou subcortical (diferente da DA)
* A demência vascular subcortical é associada 
a hipertensão arterial e diabetes. Essa é 
caracterizada por múltiplos infartos na 
substância branca cerebral, núcleos da base, 
tálamo, ponte, estado crivoso da substância 
branca (dilatação dos espaços perivasculares) 
e dilatação intensa dos ventrículos laterais
Fatores de risco 
. Hipertensão arterial
. Fibrilação atrial
. Idade avançada
. Gênero masculino
. Negros e orientais
. Cardiopatia isquêmica
. Diabetes
. Tabagismo
Classificação 
. Demência por múltiplos infartos = decorre 
de grandes infartos solitários ou múltiplos. Demência vascular de pequenos infartos = 
decorre de infartos lacunares e demência 
vascular subcortical
. Demência por infarto estratégico = decorre 
de pequeno infarto solitário em área 
estratégica 
. Demência por hemorragia cerebral = 
decorre de infartos em territórios de 
transição arterial, necrose laminar cortical, 
atrofia cortical granuloso e
encefalopatia hipóxico-isquêmica 
. Demência por hemorragia cerebral = 
decorre de hemorragia cerebral
. Demência mista = decorre da associação de 
algum subtipo de demência vascular com 
alterações neuropatológicas de uma doença 
neurodegenerativa (ex: estágio Braak maior do 
que III na doença de Alzheimer)
Manifestações clínicas 
. Deterioração das funções executivas e da 
atenção
. Mudanças de personalidade com preservação 
relativa da memória
Critérios de diagnóstico 
3. Sinucleinopatias 
- São patologias características por inclusões/
agregados da proteína alfa-sinucleína 
(corpos de lewy)
- São elas: doença de parkinson e demência 
com corpos de Lewy
A) Doença de parkinson 
. Progride ao longo de 10 a 15 anos
. Com o agravamento da doença ocorre perda 
motora até sintomas de demência 
. A morte costuma ser o resultado de 
pneumonia por aspiração ou trauma por 
quedas causadas pela instabilidade postural
. Os sintomas de movimento respondem 
inicialmente à L-di-hidroxifenilalanina (L-DOPA) 
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mas esse tratamento não retarda a progressão 
da doença
Sinais e sintomas
. Bradicinesia, rigidez, tremor durante o 
repouso, postura encurvada, marcha com 
passos progressivamente encurtados e 
acelerados, face inexpressiva
Patogênese
. Alterações na alfa-sinucleína -> formação de 
emaranhados da proteína alfa-sinucleína mal 
dobrada -> agregação da proteína alfa-
sinucleína -> corpos de lewy
Causas genéticas 
. Mutações nos genes DJ-1, PINK e PARKIN
. Herança autossômica dominante (codifica a α-
sinucleína resultando na formação de 
agregados)
. Padrão do tipo príon de propagação no 
interior do cérebro
. Disfunção mitocondrial (fator que contribui 
para a DP com base em formas autossômicas 
recessivas de DP que são causadas por 
mutações em genes que codificam as proteínas 
DJ-1, PINK1 e Parkin)
. Mutações no gene que codifica LRRK2 
(repetições ricas em leucina cinase 2) são a 
causa mais comum de DP autossômica 
dominante e estão presentes em alguns casos 
esporádicos da doença
Etapas evolutivas
Estágio 1
. Tem inicio na região do bulbo olfatório 
Estágio 2
. Atinge o núcleo motor dorsal do nervo vago 
(região do tronco cerebral)
. Sintomas: hiposmia (redução do olfato)
Estágio 3
. Atinge região medular, ponte e mesencéfalo 
. Sintomas: tremores, distúrbios do sono 
Estágio 4
. Atinge região cortical 
. Sintomas: disfunção executiva 
Estágio 5
. Afeta o córtex pré-frontal
. Sintomas: agnosia e apraxia 
Estágio 6
. Afeta o córtex parietal e temporal 
. Sintomas: demência 
Macroscopia 
. Palidez da substância negra (decorrente da 
morte de neurônios, principalmente 
dopaminergicos)
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Microscopia 
. Agregados da alfa-sinucleína (corpos de 
lewy)
. Áreas de gliose (decorrente da perda de 
neurônios)
. Ubiquitina e neurofilamentos 
B) Demência com corpos de lewy 
. Doença neurodegenerativa que acomete 
idosos (principalmente homens)
. É a segunda causa mais frequente de 
demência em idosos, depois da doença de 
Alzheimer
. A maioria dos casos é esporádica, mas há 
casos familiais
. Ao contrário da doença de Alzheimer, não há 
um critério diagnóstico neuropatológico mas há 
recomendações para se uniformizar a 
graduação da gravidade e a distribuição das 
lesões
. Atinge vários circuitos cerebrais 
(dopaminérgico, noradrenérgico e 
acetilcolinérgico) e restringe-se às áreas e 
neurônios vulneráveis
. Cerca de 80% dos pacientes apresentam 
placas, 60% exibem emaranhados 
neurofibrilares e 30% preenchem critérios 
neuropatológicos para a doença de Alzheimer
. Um dos maiores problemas diagnósticos é 
estabelecer se a demência é causada pelos 
corpos de lewy ou pelas alterações da doença 
de alzheimer nos casos em que há 
sobreposição (a hipótese mais aceita é que a 
própria DCL causa o déficit cognitivo)
* Em alguns casos de doença de Alzheimer, 
encontra-se grande número de CL restritos à 
amígdala, possivelmente induzidos por 
depósitos da proteína tau
Critérios de diagnóstico 
. Sintomas e sinais parkinsonianos
. Alucinações visuais
. Flutuações substanciais em vigília ou cognição
. Transtorno de comportamento de sono de 
movimento ocular rápido
. Grave piora do parkinsonismo por 
medicamentos antipsicóticos 
Manifestações clínicas 
. Distúrbio cognitivo, distúrbio 
neuropsiquiátrico, distúrbio motor e distúrbio 
de sono-vigília
. Deficits visuoespaciais, comprometimento da 
concentração e da atenção 
. Apatia, perda de iniciativa, depressão.
. Bradicinesia, perturbações da marcha, 
perturbações posturais e rigidez
4. Degenerações lobares frontotemporais 
- Grupo heterogêneo de doenças associadas 
com a degeneração focal dos lobos frontais 
e/ou temporais
- Estão associadas á inclusões de proteínas 
celulares específicas
- Distinguem-se da DA pelo fato de que as 
alterações de personalidade, de 
comportamento e de linguagem (afasias) 
precedem a perda de memória
- A demência global ocorre com doença 
progressiva
- Um subgrupo de pacientes também 
desenvolve perda motora extrapiramidal
- Se divide em grupos de patologias causadas 
pela aglomeração da proteína tau (taupatias) 
e aglomeração da TDP-43 (TDP-43patias)
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Manifestações clínicas 
. Transtorno do comportamento
. Transtorno da linguagem 
. Sinais e sintomas parkinsonianos
A) Doença de pick 
. É uma taupatia
. Apresenta inclusões tau-positivas (DLFT-tau), 
Macroscopia 
. Atrofia do lobo frontal e temporal 
Microscopia 
. Inclusões tau-positivas (3R tau e 4R tau)
B) TDP-43patias 
. Grupo heterogêneo de doenças que têm em 
comum a presença de inclusões TDP-43 
positivas
. Representa 45% dos casos de DLFT
. A maioria é esporádica, mas existem formas 
familiais de herança autossômica dominante 
causadas por mutações em genes nos 
cromossomos 9 e 17
Patogênese das formas hereditárias
1- Resultado de uma expansão de um 
hexanucleotídeo repetido na 5 UTR de 
C9orf72
2- Mutações no gene que codifica a proteína 
TDP-43 
3- Mutações no gene que codifica a 
progranulina
Macroscopia 
. Aumento ventricular
. Atrofia da área fronto-temporal
Microscopia 
. Inclusões da proteína TDP-43