Genética do câncer

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Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 1 Genética 
Genética do câncer 
 
O câncer é uma doença de origem genética, 
mas que obviamente é desencadeada por 
diversos fatores (doença multifatorial). 
Para todo tipo de câncer, seja ele hereditário 
ou não, o indivíduo vai ter uma alteração no 
DNA, e é por esse motivo que se diz que existe 
uma origem genética. Existem fatores que 
irão desencadear o surgimento desse 
processo tumoral (carcinogênico), fatores 
que estão associados a uma exposição a 
agentes físicos, químicos e biológicos. 
E por que um agente físico como a radiação 
UV causa câncer? 
A radiação UV provoca lesão, induz mutação 
no material genético do indivíduo e por isso 
que pode haver o aparecimento de 
processos tumorais. Mas isso vai ser causa do 
câncer em genes específicos, que é o que vai 
estabelecer essa ligação entre o câncer e a 
genética. 
Sabe-se, também, que as mutações que 
causam o câncer vão estar localizadas em 
dois grupos gênicos, os quais irão controlar os 
mecanismos proliferativos e apoptóticos, e 
será preciso um balanço entre esses dois 
mecanismos pois, se houver um desbalanço 
(mais apoptose do que proliferação, por 
exemplo), pensando em células do SN (que 
são células que não fazem mitose, não se 
regeneram), a pessoa pode ter doenças 
neurodegenerativas. E se houver mais 
proliferação do que apoptose pode ter um 
câncer. Sendo assim, fica-se claro que esse 
balanço é preciso para um controle 
homeostático do organismo, a fim de evitar 
essas condições fisiopatológicas, e esses 
controles são mediados por genes, através da 
expressão das suas respectivas proteínas 
(existem proteínas que irão estimular o 
processo proliferativo, existem aquelas que 
irão estimular o processo apoptótico) e vai ser 
preciso manter esse controle. Então, a partir 
disso, percebe-se a importância da genética 
para as manifestações e surgimento dos 
tumores. 
CARACTERÍSTICAS DE UMA CÉLULA TUMORAL 
(TUMOR MALÍGNO): 
o Um tumor maligno é um agregado de 
células aberrantes (todas originárias de 
um único clone); 
o Possui uma rápida taxa de mitose: a célula 
tumoral consegue progredir nas fases do 
ciclo celular mais rapidamente. 
 
Sabe-se que a célula tem um ciclo que é 
dividido em algumas fases, e dentro dessas 
fases existem subfases. Essas fases precisam 
de controle de progressão – nos intervalos 
entre elas existem mecanismos de checagem 
(check points), logo, para passar de uma fase 
para outra é preciso haver a verificação 
(verifica-se se a célula pode progredir: se o 
DNA está íntegro, se os componentes 
celulares estão íntegros e se podem ser 
utilizados pela célula). Se estiver tudo certo, a 
célula poderá progredir de uma fase para a 
outra. As células ficam estagnadas por muito 
tempo nesses pontos de checagem, uma vez 
que os check points não só checam, mas 
também permitem o reparo caso tenha 
algum erro. Se não houver reparo, a célula 
entra em apoptose (morte celular 
programada). 
Em uma célula tumoral, esses mecanimos de 
checagem se perdem (há um bloqueio das 
proteínas que agem nesses pontos) e essa 
célula irá progredir muito mais rapidamente 
de uma fase para outra no ciclo celular. Isso 
que faz aumentar a taxa de mitose: a perda 
dos mecanismos de checagem entre uma 
fase e outra do ciclo celular. 
 Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 2 Genética 
o Habilidade de invadir novos territórios, 
associado a perda de revestimento 
celular: as células acabam perdendo a 
sua estrutura de revestimento externo 
(açúcar), e quando essa camada de 
açúcar se perde, acaba levando consigo 
também a identificação das células. 
Como essas células deixam de ser 
identificadas pelo sistema de controle, 
acabam adquirindo a capacidade de 
migrar para outros tecidos, e lá elas não 
são reconhecidas e nem identificadas, por 
terem perdido a sua camada de açúcar. 
Então elas começam a invadir novos 
territórios e se multiplicar e gerar, por 
exemplo, um processo metastático. 
o Alta taxa metabólica: capacidade de a 
célula quebrar ou formar novas 
substâncias. Sabe-se que o metabolismo 
se resume em reação de síntese 
(anabólica) e quebra (catabólica). E uma 
das reações básicas que se tem de 
quebra, por exemplo, é a quebra de 
glicose para gerar energia. E o que se 
observa é que nas células tumorais as 
taxas metabólicas são aumentadas: 
nessas células a necessidade de glicose é 
maior, pois ela está em constante divisão. 
Isso pode ser utilizado para o PET SCAN (é 
administrado no paciente antes desse 
exame de imagem um contraste e nele é 
adicionado um análogo de glicose. Como 
esse análogo é marcado por um 
radioisótopo, quando o paciente é 
submetido ao exame de imagem, vai ser 
possível visualizar de maneira colorida esse 
análogo da glicose sendo internalizado 
pelas células. Se for uma célula tumoral, 
vai ter uma alta captação desse análogo 
de glicose e vai ser possível fazer uma 
avaliação metabólica através dessa 
internalização e vai poder sugerir uma alta 
taxa metabólica naquela região; 
o Forma anormal da morfologia. 
 
CÂNCER, UM COMPLEXO DE DOENÇAS 
HEREDITÁRIAS OU NÃO: 
o Qualquer tipo celular em nosso corpo 
pode ser convertido em um estado 
maligno; 
o Mutações podem ser transmitidas à prole 
(linhagem germinativa – espermatogônias 
e ovogônias) – câncer hereditário. Se as 
mutações ocorrerem nessas células 
germinativas, elas podem, então, ser 
transmitidas à prole. E se esse câncer for 
desenvolvido, pode-se chamá-lo de 
hereditário. Entenda: o que se transmite 
não é o câncer, mas sim as mutações. 
Para a pessoa desenvolver o câncer, ela 
precisa ter também fatores ambientais 
envolvidos no processo. Além dos fatores 
ambientais, existem fatores genéticos 
específicos da pessoa também que 
podem participar da ativação ou 
inativação dos genes. 
o A maior parte surge de novo (linhagem 
somática): todas as outras células que não 
sejam da linhagem germinativa. Quando 
as mutações surgem nessas células, elas 
podem gerar um processo carcinogênico, 
porém ele não vai ser passado para a 
prole (gerações futuras). 
 
 
QUAIS TIPOS DE MUTAÇÕES (GENES) SÃO 
ASSOCIADOS ÀS CÉLULAS TUMORAIS? 
 
As mutações acontecem em dois grupos 
gênicos. Os oncogenes estão associados à 
proliferação celular: estimulam mitose. Já os 
genes supressores tumorais fazem o contrário: 
diminuem a taxa mutagênica e atuam no 
mecanismo de check point e induzem 
também a apoptose, caso as células não 
possam ser reparadas. 
 Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 3 Genética 
Sabe-se que para cada gene existem dois 
alelos: um herdado do pai e outro da mãe. No 
caso das mutações em oncogenes, para que 
o indivíduo tenha capacidade de manifestar 
sintomatologicamente, fenotipicamente os 
efeitos daquela mutação, só será preciso a 
alteração acontecendo em um dos alelos, 
isso porque esse alelo é dominante. Já no 
caso das mutações em genes supressores 
tumorais, para que os efeitos fenotípicos de 
uma mutação sejam apresentados, será 
preciso que essa mutação aconteça em 
dose dupla (nos dois alelos: tanto no paterno 
quanto no materno); e só assim é que o 
indivíduo terá, por exemplo, uma 
modificação no seu gene supressor tumoral 
capaz de lhe predispor ao câncer. 
O câncer está associado a alterações 
gênicas pontuais no material genético e 
pode estar associado, também, com 
alterações cromossômicas (normalmente 
estruturais - deleção ou translocação entre 
cromossomos não homólogos). 
o Células que precisam proliferar são as que 
estão em constante renovação (ex.: 
células epiteliais, células de tecidos que 
sofrem alguma lesão);o Existem genes próprios que estimulam a 
mitose, mas se essa mitose for numa célula 
cancerígena haverá a formação tumoral 
sucessivamente; 
o Esses genes passam a se transformar em 
oncogene (estimula mitose, mas numa 
célula cancerígena vai estimular o 
câncer), que dão o subsídio necessário 
para a célula tumoral se multiplicar pela 
atividade intrínseca característica 
daquele gene. 
 
ONCOGENES: 
o São genes que estimulam a mitose; 
o Existem mais de 100 oncogenes diferentes; 
o Se manifesta com apenas 1 alelo mutado. 
 
o Proto-oncogenes: são genes que ainda 
não possuem um potencial de gerar um 
processo carcinogênico. Seria um 
oncogene primitivo. 
Apenas após um processo mutagênico é que 
eles passam a se chamar de oncogenes. E 
esses oncogenes irão estimular a proliferação 
da célula. Essa célula além de se proliferar, 
terá também que escapar do mecanismo 
apoptótico, e isso faz com que essa célula 
acumule alterações morfológicas e 
genéticas, o que a caracterizam como uma 
célula tumoral. Quando essa célula se dividir, 
ela vai formar células tumorais clones dela. 
 
Um exemplo disso é o oncogene ras. O 
oncogene ras codifica para a proteína RAS. 
Normalmente, o gene e a proteína possuem 
o mesmo nome. 
Na imagem acima, observa-se a sequência 
selvagem (normal) e abaixo dela a sequência 
alterada. O que fez com que o proto-
oncogene (sequência selvagem) se 
transformasse em oncogene foi uma 
mutação pontual pela substituição de glicina 
por valina (percebe-se que houve a 
substituição de guanina por timina – 
substituição por transversão, uma vez que 
mudou o nucleotídeo de um tipo de base 
(púrica - guanina) para outro tipo (pirimídica 
- timina). Além de tudo isso, podemos afirmar, 
também, que é uma mutação não silenciosa, 
pois houve a troca do aminoácido. 
Qual a repercussão fenotípica disso? 
A proteína Ras, então, será codificada. Ela 
está sobre dois estados: ativo (ligado ao GTP) 
e o inativo (ligado ao GDP). Quando Ras está 
ativa, ela induz proliferação celular. Porém, 
no caso da imagem acima, essa Ras está 
mutada, e essa mutação faz com que a 
proteína Ras não consiga se inativar, 
 Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 4 Genética 
portanto, não consegue hidrolisar o GTP e 
transformá-lo em GDP para que se torne uma 
proteína inativa. Sendo assim, ela vai se tornar 
uma proteína continuamente ativa (vai ficar 
o tempo inteiro induzindo proliferação 
celular). Isso acontece, por exemplo, no 
câncer de bexiga humano. 
 
GENES SUPRESSORES TUMORAIS: 
o São genes que atuam em duas frentes: 
1. Regulação negativa do ciclo celular (em 
que tenta bloquear os processos 
mitogênicos); 
2. Regulação positiva da apoptose 
(posteriormente, caso a célula não 
consiga reparar algum possível dano, eles 
regulam positivamente os processos 
apoptóticos). 
 
o 50% dos tumores humanos apresentam o 
gene p53 não-funcional (mutação nos 2 
alelos). Sendo, assim, não evita a 
progressão do ciclo celular em células 
danificadas; 
o A gene P53 (supressor tumoral) quando 
está ativo, é um regulador transcricional 
que é ativado em resposta ao dano ao 
DNA. Precisa ocorrer nos dois alelos, evita 
a progressão do ciclo celular até que o 
DNA seja reparado, e pode induzir 
apoptose (acúmulo de erros a cada 
ciclo). O p53 bloqueia as proteínas 
(cliclinas) que favorecem a progressão de 
uma fase para outra no ciclo celular. 
 
 
A GENÉTICA DO CÂNCER HEREDITÁRIO: 
o Afecções genéticas, nas quais o câncer é 
mais prevalente em indivíduos de uma 
mesma família (linhagem germinativa); 
o Penetrância variável: nem sempre essa 
mutação acomete todos os membros da 
família e mesmo aqueles que apresentam 
a mutação não desenvolvem o tumor. Se 
fosse uma penetrância uniforme todos os 
indivíduos desenvolveriam o processo 
tumoral. Isso acontece por fatores 
genéticos e ambientais, que fazem com 
que os indivíduos tenham uma 
predisposição maior ou menor; 
o Idade precoce (porque o indivíduo já 
nasce com a mutação que predispõe ao 
desenvolvimento de um tumor), tecidos 
diferentes, várias gerações acometidas; 
o Família apresenta a mesma neoplasia ou 
neoplasias relacionadas; múltiplas 
gerações acometidas. Estão expostos aos 
mesmos estímulos ambientais, sejam eles 
físicos, químicos ou biológicos; 
o Nem sempre quando uma pessoa herda 
um gene mutado, vai desenvolver o 
mesmo tipo de câncer que o progenitor 
dela, pois o que se herda são as 
mutações, não o câncer. E as mutações 
podem ser em oncogenes ou em genes 
supressores de tumor (todas as células 
apresentam tanto os oncogenes quanto 
os genes supressores de tumor, pois o 
genoma das nossas células é igual); 
o O câncer de mama é hereditário porque 
o mesmo componente genético que 
predispôs uma mãe a ter câncer pode 
predispor a filha e a neta àquela mutação 
naquele gene. Porém, para poder se 
certificar disso, é preciso fazer um 
sequenciamento de DNA das três para 
saber se as três apresentam aquela 
mesma mutação. Pode acontecer 
também que as três apresentem o câncer 
de mama apenas por serem próximas 
geneticamente (compartilham muitos 
genes) e porque possuem o mesmo hábito 
de vida, mas se for analisar o 
sequenciamento, talvez não encontre as 
mutações; então o fato de elas terem o 
mesmo tipo de câncer pode ter sido ao 
acaso, por hábitos de vida e exposições 
similares. 
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CÂNCER DE MAMA HEREDITÁRIO: 
o Mais comum entre mulheres – cerca de 10 
mortes por 100 mil mulheres no Brasil, MS 
2015 (também pode acometer homens); 
o Principalmente pós-menopausa; 
o Múltiplos fatores de risco: sobrepeso, 
hormônios, tabagismo; 
o Existência de familiares afetados pela 
enfermidade (agrupamento familiar- 
exposição aos agentes mutagênicos); 
o Linfonodos drenantes da mama 
(metástase); 
o Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 são 
responsáveis por cânceres de mama e 
ovário hereditários e estão associados ao 
câncer de mama masculino. 
 
CÂNCER DE CÓLON HEREDITÁRIO: 
 
 
CÂNCER TIREOIDIANO HEREDITÁRIO: 
 
o Esse tipo de câncer possui algumas 
manifestações que são mais precoces 
justamente porque o indivíduo acaba 
tendo maior tempo com aquela mutação 
e sendo predisposto precocemente ao 
câncer; 
o O câncer de tireoide não hereditário 
geralmente está associado a problemas 
ocupacionais, exames de imagem, etc. 
ao se fazer a mamografia, por exemplo, 
essas pessoas acabam tendo uma 
exposição mínima à radiação da mama, 
que é uma região muito próxima da 
região da tireoide. E essa exposição 
mínima para algumas pessoas pode ser 
muito alta, o que pode acabar 
desencadeando o surgimento do tumor. 
 
CÂNCER DE PRÓSTATA HEREDITÁRIO: 
 
 
 
SÍNDROME DO MULTICÂNCER: 
o Também possui um componente genético 
e hereditário muito forte; 
o A síndrome multicâncer se caracteriza 
quando um indivíduo apresenta pelo 
menos 3 tipos de câncer simultâneos em 
sítios diferentes e sem um precursor 
comum; 
 Fernanda Carvalho, 4º semestre - TUT 04 6 Genética 
o Todos esses cânceres simultâneos 
possuem um componente genético 
comum: o gene PTEN. Esse gene codifica 
para uma proteína de mesmo nome 
(proteína PTEN). Essa proteína está 
associada a um bloqueio da via de 
sobrevivência celular e inibição da 
apoptose. Porém, quando essa proteína 
está mutada, ela perde a capacidade de 
bloquear esse mecanimo, com isso, a 
célula consegue sobreviver e escapar da 
apoptose (que é o que uma célula 
tumoral quer). 
 
MEDICINA PERSONALIZADA E 
ACONSELHAMENTOGENÉTICO: 
Rastreio de mutações que podem predispor o 
indivíduo a um tipo de câncer, e saber se há 
um percentual alto ou baixo, se é possível 
desenvolver aquele processo tumoral e 
inclusive como evitar. 
 
CARCINOMA DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO 
PEQUENAS (CPCNP): 
O carcinoma de células pequenas é QUASE 
que exclusivamente associado a tabagistas; 
São RAROS os casos de pessoas que possuem 
CPCNP e que não possuem ou possuíam o 
hábito de fumar; 
 Genes que estão associados a essa 
mutação: 
o EML-4-ALK (8%); 
o ROS-1; 
o BRAF (2%); 
o PI3KC. 
Esses 4 genes são oncogenes e estimulam o 
processo mitótico. Quando eles sofrem 
mutação, vão intensificar esse processo de 
proliferação. 
 Genes de crescimento celular: 
o K-ras (25%); 
o MYC. 
 
 Genes de fatores de crescimento: 
o HER-2; 
o EGFR (17%). 
 
 Genes supressores de tumor: 
o P53, p19, APC.