Genética do câncer - GENÉTICA

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Leonan José – T5 
 GENÉTICA – BBPM III 
Genética do Câncer – Belini 
INTRODUÇÃO 
→ Neoplasia: proliferação celular descontrolada que 
resulta numa massa ou tumor (neoplasma). 
→ Câncer: forma mais agressiva de neoplasia. 
 
A base para compreendermos o câncer é 
entendermos o controle do ciclo celular e a rota de 
morte celular programada. Já se sabe que, para que um 
tecido seja íntegro, a proliferação e a morte celular 
devem estar em equilíbrio. Para isso, existem vários 
genes que regulam proteínas e maquinários específicos 
para sinalização desses processos. O que acontece na 
neoplasia é um descontrole que aumenta a 
multiplicação ou impede a morte celular (por exemplo, 
quando uma célula passa por 50 divisões celulares ela é 
marcada para apoptose). 
 Além disso, pode-se ter problemas também em 
genes envolvidos no reparo do DNA. Mesmo que o 
crescimento celular esteja controlado, caso haja 
mutações em enzimas que reparam defeitos, esses 
defeitos deixam de ser reparados e podem se ampliar e 
se tornar um problema. 
 O que é câncer? Existem vários tipos de 
definição. Podemos definir como uma coleção de 
distúrbios que compartilham a característica comum de 
crescimento celular descontrolado que irão gerar uma 
proliferação celular anormal e invasiva. 
Ademais, outros autores importantes 
conceituam como “O câncer é, em essência, uma doença 
genética”, o que faz total sentido, já que a base 
elementar (tanto para o câncer hereditário quanto para 
o esporádico) possui uma constituição genética 
importante. 
 
Incidência 
 O tipo de câncer mais incidente nos homens é o 
de próstata, seguido pelo de traqueia, brônquio e 
pulmão. Ao mesmo tempo, os mais incidentes em 
mulheres são o de mama, seguido de cólon e reto e colo 
do útero. A frequência de pessoas que morrem com essa 
doença no mundo é altíssima – de 1 a 4 mortes está 
relacionado com câncer. 
BASE GENÉTICA DO CÂNCER 
 O mais importante para sabermos é o controle 
do ciclo celular, apoptose e genes responsáveis pela 
integridade do DNA. Qualquer mutação em genes que 
controlam essas três vertentes gerará alterações 
significativas. 
 A maioria das alterações genéticas relacionadas 
ao câncer acontecem em células somáticas, são raras as 
mutações em células germinativas. Essas alterações 
podem ser influenciadas por materiais carcinogênicos: 
fumo, álcool, exposição excessiva ao sol, etc. Eles 
influenciam tanto aspectos diretos no DNA quanto 
aspectos epigenéticos. Se essas alterações ocorrerem 
em genes de alguma das três vertentes citadas 
anteriormente, processos normais serão alterados. 
 As alterações em células somáticas obviamente 
não são hereditárias. O câncer segue um modelo de 
herança complexo: não é uma herança monogênica 
recessiva ou dominante. Para que ocorra um câncer, é 
preciso que haja mutação em mais do que 1 gene. Esse 
modelo não segue os padrões mendelianos, ou seja, não 
é correto dizer que “o gene X é responsável pela 
formação do câncer”, mas deve-se dizer que “o gene X 
tem uma porcentagem de influência na formação do 
câncer”. 
Existem mutações que são mais comuns em 
alguns tipos de câncer do que em outros, mutações que 
ocorrem em um tipo de câncer e em outro não, e assim 
por diante. Nesse sentido, é preciso que haja um 
determinado ambiente para que as mutações ocorram. 
Obviamente, herdar mutações de determinados 
genes irá gerar predisposições que aumentam as 
chances do desenvolvimento dessa doença, assim, o 
processo será mais rápido. Porém, quanto menos 
mutações em genes relacionados ao câncer o indivíduo 
possuir, menores são as chances da doença se 
desenvolver. 
 
 
Mutações gênicas “condutoras” e “passageiras” 
 Condutoras: mutações muito frequentes tanto 
entre pacientes com o mesmo tipo de câncer quanto em 
cânceres muito diferentes. São recorrentes em tecidos 
específicos 
 Passageiras: não possui um padrão de 
frequência, são aleatórias. Não é recorrente em tipos 
específicos de câncer. Ocorrem à medida do 
desenvolvimento do câncer. Ou seja, ocorrem devido 
 
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erro na manutenção da integridade do DNA, 
favorecendo para que genes que atuam no controle do 
ciclo celular sejam modificados, favorecendo a 
progressão do câncer. 
ALBERTS: Como podemos descobrir quais 
mutações são condutoras para o câncer – isto é, fatores 
decisivos no desenvolvimento da doença – e quais são 
meras passageiras – mutações que aconteceram nas 
mesmas células das mutações condutoras, devido à 
instabilidade genética, mas que são irrelevantes para o 
desenvolvimento da doença? Mutações condutoras 
serão vistas repetidamente, em diversos pacientes 
diferentes. Ao contrário, mutações passageiras ocorrem 
em locais mais ou menos aleatórios no genoma e não 
conferem nenhuma vantagem seletiva para a célula 
cancerosa, pouco provavelmente serão encontradas nos 
mesmos genes em pacientes diferentes. 
 O conhecimento dos tipo de mutação mais 
frequentes permitem a criação de um painel de 
rastreamento de mutações específico para esses genes 
que sofrem mais mutações. Isso permite fazer o rastreio 
em uma pessoa que possui casos de câncer na família. 
Assim, pode-se desenvolver mecanismos de 
silenciamento gênico, novas terapias, etc. 
 
Mutações Gênicas Condutoras 
MISSENSE: alteração de 1 códon do aminoácido, 
gerando outro aminoácido 
 
 
NONSENSE: substituição de 1 nucleotídeo cria 
uma mutação sem sentido, gerando um códon de 
parada, impedindo que a proteína seja produzida 
inteiramente. 
 
 
FRAMESHIFT: alteração da matriz de leitura que 
geram aminoácidos incorretos. As inserções, duplicações 
e deleções podem dar origem a esse tipo de mutação. 
 
MUTAÇÃO NO GENE RAS (RAt Sarcoma vírus): 
numa situação normal, o 12º aminoácido é uma glicina 
(GGG). No oncogene, é uma valina (GTC). 
 
TRANSLOCAÇÕES: uma porção do cromossomo 
é passada para outro cromossomo não homólogo. Na 
Leucemia Mieloide Crônica, ocorre alteração no famoso 
“cromossomo Philadelphia” da seguinte forma: uma 
parte do cromossomo 9 vai para o 22. Isso forma uma 
proteína quimérica com atividade extremamente 
aumentada, fazendo 
com que o controle do 
ciclo seja perdido e a 
taxa de proliferação 
celular seja 
desenfreada. Sabendo 
disso, foi desenvolvido 
o fármaco mesilato de 
imatinibe que “tira de 
cena” essa proteína 
quimérica. 
 
As funções celulares dos genes condutores 
 O diagrama apresenta como mutações em 
reguladores específicos de crescimento e em protetores 
globais de DNA e da integridade do genoma 
comprometem a homeostasia normal (figura roxa), 
levando a um círculo vicioso que causa perda de controle 
do ciclo celular, proliferação descontrolada, interrupção 
da diferenciação e defeitos na apoptose (figura marrom). 
 
Setas pretas: expressão gênica normal 
Setas roxas: feedback negativo 
 
 
Pretas (tracejadas): expressão gênica anormal 
Marrom (tracejada): feedback positivo progressão desordenada 
 
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Proto-oncogenes e oncogenes 
 Os proto-oncogenes possuem a função de 
regular o crescimento celular e a diferenciação normal. 
Uma vez que atuam no ciclo celular, algumas de suas vias 
são vias de parada da apoptose, por exemplo. 
 O problema surge quando existem alterações 
gênicas nesses proto-oncogenes. Uma vez que esses 
sofrem mutações, eles passam a ser chamados de 
oncogenes ou oncogenes ativados. Dessa forma, 
passam a gerar produtos anormais, atividades 
descontroladas, etc. 
 OBS: os autores mais atuais chamam o proto-oncogene 
somente de oncogene, enquanto que, quando esse sofre uma 
mutação, ele passa a ser chamado de oncogene ativado. 
 A imagem abaixo mostra as várias mutações que 
podem ocorrer, sendo algumas mais significativas do 
que outras. Sofrer uma mutação não necessariamente 
significa perda de atividade, pode ser que haja um 
aumento de atividade do gene. 
 
Uma mutação codificante pode gerar uma 
proteína anormal, uma mutação reguladora pode gerar 
quantidade excessiva de proteína,translocações geram 
proteínas com uma nova atividade e uma amplificação 
gênica obviamente vai produzir quantidade muito 
grande de proteína. 
 
Telomerase como Oncogene 
 A telomerase é uma proteína que pode ser 
considerada como um oncogene. Ela possui um papel 
fundamental na replicação atuando na “fita lerda” para 
que todo o cromossomo seja duplicado na fase S do ciclo 
celular. Durante a replicação, ao chegar no fim do 
cromossomo, é preciso uma transcriptase reversa para 
que ela adicione as bases no final do cromossomo. 
 Após 50 replicações, uma célula é marcada para 
morrer. São vários os mecanismos intrínsecos da célula 
para que ela sofra essa marcação. Um desse é que a 
atividade da telomerase diminui, ou seja, se ela perde 
sua atividade, os telômeros dos cromossomos vão 
diminuindo. A cada divisão, ocorre uma perda de, em 
média, 35 letras da região dos telômeros. Dessa forma, 
a diminuição do telômero é um marcador extremamente 
importante para que a célula seja sinalizada para 
apoptose. 
 O que acontece nas células cancerígenas é que 
as telomerase não param/não diminuem. A telomerase 
é um complexo proteico com várias regiões, como a TER 
e a TERC. A região TERT é o arcabouço que dá 
sustentabilidade para o molde de RNA. Se houverem 
mutações nessas regiões TERT e TERC, a atividade da 
telomerase ficará sempre ativa, não perdendo sua 
atividade nas células 
cancerígenas, imortalizando-
as e favorecendo ainda mais 
a proliferação celular e o 
desequilíbrio na 
diferenciação celular. 
 
Genes supressores tumorais 
 São genes que reprimem a divisão celular e 
ativam a apoptose. Os genes supressores tumorais são 
divididos em genes protetores (gatekeepers, regulam 
diretamente o ciclo celular) e genes de manutenção 
(caretakers, reparam danos no DNA e evitam 
instabilidade gênica). Exemplos de genes supressores 
tumorais: 
→ Proteínas que regulam ou inibem a progressão do 
ciclo celular: CDKN2A (p16) 
→ Receptores de hormônios secretados: TGF-beta 
→ Proteínas do checkpoint: p53, pRb, CDKN2A, ARF 
→ Proteínas que promovem a apoptose: p53 
 Para que haja uma inatividade desse genes, é 
preciso que os dois alelos estejam comprometidos. Isso 
é o oposto do que ocorre nos oncogenes, onde com 1 
alelo corrompido o produto gênico já se torna alterado. 
A ausência ou deficiência da proteína supressora de 
tumor leva ao descontrole do ciclo celular. 
 
o TP53 (fator de transcrição P53) 
A P53 é a “guardiã do DNA” e é um fator de 
transcrição, logo, atua em vários mecanismos. O fator de 
transcrição P53 está sendo produzido a todo momento, 
contudo, caso não haja nenhum problema no DNA, a P53 
é levada para a via proteolítica da MDM2. Quando existe 
um dano no DNA, a P53 entra em ação, sendo fosforilada 
e se tornando ativa. Assim, a MDM2 já não consegue se 
ligar à P53 ativa. 
 
 
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A imagem abaixo também representa a mesma 
via: sem danos celulares, a P53 é degradada. Quando 
ocorre um dano (por raio X, por exemplo), a P53 é 
fosforilada e se ativa. Uma vez que ela é um fator de 
transcrição, ela vai atuar em vários genes no qual ela é 
específica. No exemplo acima, ela atua no gene p21. Na 
região promotora desse gene, ela sinaliza a produção da 
proteína p21, que irá inativar o complexo de proteínas 
Cdk (que são essenciais para sinalizar a próxima etapa do 
ciclo celular). Essa atuação da P53 acontece no ponto de 
verificação do início no final de G1, antes de prosseguir 
para a fase S. 
 
Em outras palavras, quando existe um dano, a 
P52 vai bloquear o complexo Cdk, pausando o ciclo 
celular antes da fase S (replicação). É por isso que a P53 
é chamada de “guardiã do genoma”. Se essa alteração 
não puder ser corrigida e a célula ficar parada em G1, 
essa célula precisa ser enviada para apoptose. Se isso 
não acontecer, é preciso que haja mecanismos para que 
essa célula se torne inviável. 
Outrossim, a P53 possui várias outras atuações 
em vários outros genes, como mostra o diagrama a 
seguir. Além de enviar para a via de apoptose, pode 
enviar para a via de angiogênese, e metástase, via de 
interrupção ou reparo, etc., influenciando vários outros 
genes para atuar em diferentes níveis do ciclo celular. 
 
Relembrando o controle do ciclo celular, 
sabemos que existe a BAX (gene supressor que sinaliza 
para que a célula entre na via de apoptose) e a BCL2 
(gene que sinaliza para bloqueio de apoptose, facilitando 
a proliferação). Em condições normais, BAX e BCL2 estão 
numa produção equilibrada. No câncer, mutações na 
P53 levam ao desequilíbrio dessa sinalização: se a P53 
mutada não sinalizar para a BAX para que a célula entre 
em apoptose, a célula se torna imortalizada. Além da 
P53, também podem haver mutações na BAX, na BCL2 
ou em vários outros genes que influenciam essa via. Isso 
significa que o simples fato de um indivíduo ter uma 
mutação na P53 não necessariamente o faz te rum tipo 
de câncer, ele simplesmente tem maiores chances de ter 
câncer quando comparado com uma pessoa que não 
possui mutações. 
 
 
 
 
 
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Fatores epigenéticos e câncer 
o Metilação do DNA 
 Fatores epigenéticos são mutações que não 
estão diretamente nos genes envolvidos no controle da 
apoptose, ciclo celular ou integridade do DNA. Existem 
elementos que influenciam a expressão de 
determinados genes. Um deles é a metilação do DNA: 
essa metilação é um processo já esperado em 
determinados momentos e em genes específicos. Por 
exemplo, a inativação do cromossomo X é um processo 
no qual regiões chamadas de “Ilhas de CpG” situadas 
perto da região promotora de muitos genes. Assim, 
metilar ou desmetilar essas regiões irá influenciar nos 
genes. 
 A hipermetilação gera como consequência o 
silenciamento de genes, enquanto que a hipometilação 
leva a ativação gênica. A importância disso para o câncer 
é que, para um gene supressor tumoral, por exemplo, 
cujo objetivo básico é parar a proliferação e levar células 
à apoptose, a hipermetilação vai fazer com que esse 
gene pare de funcionar, ou seja, perde-se a 
diferenciação, aumenta-se a proliferação e diminui-se a 
morte celular, como mostrado na imagem abaixo. 
 
o Acetilação das Histonas 
Mecanismos que expõem mais ou expõem 
menos determinadas regiões do gene faz com que genes 
sejam mais ou menos transcritos. Quem atua nisso são 
enzimas específicas por meio da metilação ou acetilação. 
Por exemplo, a Histona acetiltransferase (HAT), 
em situações normais, ela possui genes alvos nos quais 
ela precisa facilitar a ativação, pois aquele gene precisa 
gerar produto para o controle do ciclo celular (passar de 
G1 para S, por exemplo). Nesse momento, essas enzimas 
atuam para que aquela região se torne mais 
transcricional. 
Contudo, o que acontece se houver uma 
mutação no gene que produz essa enzima? Tudo que se 
espera como “normal” vai ter problemas. Uma mutação 
no gene que produz a HAT vai fazer com que, no 
momento em que certos genes deveriam ser expostos 
para a progressão do ciclo celular prosseguir, agora 
ficarão reprimidos, fazendo com que faltem produtos na 
hora certa e o controle do ciclo celular será perdido. 
Além de desligar genes, as mutações podem 
acetilar regiões que não deveriam ser ativadas. Por 
exemplo, um proto-oncogene que deveria estar 
desligado porque a célula está sendo mandada para 
apoptose, mas uma mutação na enzima ativa esse 
oncogene, causando problemas. 
 
o Interferência dos miRNA 
Outro exemplo muito bem estudado atualmente 
é a interferência dos miRNA (micro RNA). Os miRNA são 
moléculas produzidas no núcleo que, quando liberados 
no citosol, possuem como alvo a degradação de RNA 
específicos. Esse é o processo normal. O problema surge 
quando há mutações em genes que produzem miRNA de 
forma descontrolada, podendo degradar um gene 
supressor tumoral, por exemplo. 
Por exemplo, há situações me que deveriam 
estar sendo produzidos muitos microRNA para “tirar de 
cena” um oncogene. Porém, devido umamutação, esses 
microRNA não estão sendo produzidos de uma forma 
eficiente. O oncogene não é removido, se torna 
extremamente ativo, produz várias oncoproteínas e a 
consequência disso é a proliferação celular 
descontrolada. 
Por outro lado, pode haver uma mutação nos 
genes que produzem os microRNA que leve a uma 
amplificação descontrolada do microRNA, que “retira de 
cena” genes supressores de tumor que exercem o papel 
crucial de controle da proliferação celular. Atualmente, 
é possível fazer terapia com miRNA. 
 
Considerações ambientais 
 Existem vários elementos que estão associados 
com o desenvolvimento do câncer. Por exemplo, um 
fator muito bem descrito na literatura é o tabagismo, 
mas isso não significa que todas as pessoas que fumam 
vão ter câncer, apenas significa que tabagistas terão 
mais chance de desenvolver certos tipos de câncer 
quando comparado com não fumantes. 
 
Tabagismo: Câncer de pulmão, boca, laringe, faringe, 
esôfago, pâncreas, rim, bexiga e colo de útero. 
Alcoolismo + tabaco:  risco de câncer da cavidade 
bucal, esôfago, faringe e laringe supraglótica. 
Hábitos Alimentares: alimentos ricos em gorduras e 
alimentos em conserva e defumados→ câncer de mama, 
cólon (intestino grosso) reto, próstata, esôfago e 
estômago. 
Fatores ocupacionais: benzeno (carvão e tintas e colas) 
→ leucemia. 
Radiação solar: radiação ultra-violeta natural (sol) → 
câncer de pele. 
 
 
 
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Esses elementos alteram a integridade do DNA 
e, dependendo de onde for essa alteração, haverá uma 
disfunção dos três elementos básicos: crescimento 
celular, apoptose e integridade do DNA. 
 Antigamente não se acreditava muito na relação 
entre fatores ambientais e o câncer. A observação mais 
clara sobre isso ocorreu com a globalização. Nos EUA, 
era muito comum uma alta incidência de câncer de cólon 
e uma baixa incidência de câncer de estômago, 
enquanto no Japão havia grande incidência de câncer de 
estômago e baixa de câncer de cólon. Com a 
globalização, que muitos japoneses se mudam para os 
EUA e vice-versa. Consoante a isso, percebeu-se que 
uma alta incidência de japoneses que estavam morando 
nos EUA há um bom tempo começaram a ter câncer de 
cólon e não de estômago. O mesmo ocorreu com 
estadunidenses morando no Japão. 
Assim, começaram a elencar os principais 
elementos que poderiam estar favorecendo ou não um 
determinado tipo de câncer. Verificou-se que o tipo da 
alimentação era um papel fundamental para o 
desenvolvimento desses dois tipos de doença. Nos EUA 
a comida é hipercalórica, aumentando as chances do 
câncer de cólon. Ao mesmo tempo, no Japão, devido sua 
dieta de alimentos crus, há uma alta chances de câncer 
de estômago. Essas foram as principais observações para 
entender que os ambiente está relacionado com o 
desenvolvimento dessa doença. 
Além disso, pode haver elementos infecciosos 
associados a tipos de câncer. Por exemplo, o HPV 
(Human Papilloma Virus), que é um vírus de DNA. A 
inserção desse vírus de DNA entre os éxons de genes 
supressores de tumor altera o produto gênico, formando 
proteínas não funcionais. Ou seja, um gene que teria 
como papel a supressão tumoral não vai mais realizar 
isso. Outros exemplos são a inserção de um vírus na 
região promotora de um proto-oncogene vai levar a 
elevada atividade de crescimento celular (favorável para 
a proliferação do vírus). 
 
 
 
 
NEOPLASIAS HEREDITÁRIAS 
 O câncer hereditário envolve a minoria de 
pessoas com essa doença (10%), já que é um tipo de 
câncer mais raro. As células germinativas devem 
carregar essas mutações. Pode ocorrer uma segunda 
mutação no tumor ao longo da vida. Nesses casos, 
existem os chamados “cânceres jovens”. É comum 
encontrarmos diferentes tipos de cânceres num mesmo 
indivíduo (é uma forma mais agressiva de doença). 
 No câncer esporádico (90%), as alterações 
genéticas acontecem ao longo da vida e é preciso que 
haja várias mutações para que a doença se desenvolva, 
por isso eles ocorrem em idades mais avançadas. 
 Caso haja na família um caso de câncer, a chance 
de outro familiar desenvolver um tipo de câncer é maior 
do que a de uma pessoa sem câncer na família. 
 Existem situações de Neoplasia de Herança 
Monogênica, mas a gravidade desses casos é muito 
baixa. Elas são decorrentes de um único gene mutado 
com alta penetrância. Uma mutação possui graus de 
lesão no produto gênico. Ao dizer que uma mutação 
possui grau de penetrância de 100% quer dizer que toda 
aquela mutação vai alterar o produto gênico. Com 90% 
de penetrância, a penetrância é alta, mas temos 10% que 
não irão alterar tanto aquela proteína. E assim por 
diante. Consoante a isso, hoje busca-se mutações com 
alto grau de penetrância, já que uma mutação com grau 
de 2% possui ainda 98% de chances de “dar certo”. 
 Quando se trata de Câncer de Mama, apenas 5 
a 10% deles são hereditários, enquanto 80% deles são 
esporádicos (muitos relacionados com o estilo de vida da 
pessoa). O risco de câncer de mama em mulheres da 
população geral é de 12%. Quando a mulher possui 
mutações BRCA1 ou BRCA2, o risco vai para 50-80% no 
BRCA1 e para 40-70% no BRCA2. Se forem mutações nos 
dois, as chances são maiores ainda. Na prática, esses 
genes são rastreados para descobrir a chance do 
desenvolvimento de um câncer de mama em mulheres. 
Isso foi o que aconteceu com a atriz Angelina Jolie, que 
descobriu ter altas chances de câncer, além de ter 
histórico dessa doença na família. Após isso, ela faz a 
retirada dos seios.