BASES MOLECULARES DO CANCER

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BASES MOLECULARES DO CÂNCER 
AGRAVOS DA SAÚDE – AULA 25 E 26 
QUAIS OS PRINCIPIOS FUNDAMENTAIS DAS BASES 
MOLECULARES DO CÂNCER? 
Aqueles princípios que valem como regra quando 
pensamos em mecanismos carcinogênicos – câncer a nível 
de molécula. 
São quatro princípios fundamentais. 
♥ “Dano genético NÃO letal encontra-se na cerne da 
carcinogênese.” 
O câncer é fruto de um dano genético NÃO letal. Para ter o 
câncer, teve que ter alguma alteração a nível de um 
material genético e ele não foi capaz de encaminhar essa 
célula para um processo de morte celular. Porque se esse 
dano genético tivesse resultado em um processo de morte, 
seja por apoptose ou necrose, não teria processo de origem 
do câncer. 
Hoje, é discutido a questão da epigenetica que está 
relacionada não diretamente as bases nitrogenadas do 
DNA. Ela fala, principalmente de alterações nas estonas que 
são proteínas, que servem de base pro enovelamento de 
DNA. 
♥ “Um tumor é formado pela expansão clonal de 
uma única célula precursora que sofreu lesão 
genética. ” (Tumores são monoclonais). 
Os tumores são monoclonais, nesse caso estamos falando 
de câncer. Isso significa que foi uma única célula alterada 
que deu origem a toda aquela massa tumoral. 
Se um câncer é monoclonal, porque vemos células 
diferentes? Sendo que todas vieram de uma célula. 
Porque essa única célula alterada vai passando por 
mutações adicionais que resultam em alterações não só 
morfológicas como também funcionais e resultando em 
alterações em heterogeneidade. Por mais que classificamos 
as células de um câncer heterogêneo, essa massa tem 
origem monoclonal. 
♥ O terceiro princípio fala que existe quatro classes 
de genes reguladores normais, mas que quando 
alterados vão participar do mecanismo 
carcinogênico. 
Ou seja, são quatro classes de genes que existem, estão 
presentes no nosso organismo em condições de 
normalidade, mas que quando alterados darão origem a 
câncer. Isso é descrito como os principais alvos do dano 
genético carcinogênico. 
Quem são eles? Os Proto-oncogenes, genes supressores de 
tumor, genes que regulam a morte celular programática 
(apoptose) e genes envolvidos no reparo do DNA. São esses 
que estão envolvidos em mecanismos fisiológicos no nosso 
organismo, participam do controle celular, qualidade do 
ciclo celular e quando alterados podem dar origem a 
câncer. 
♥ A carcinogênese é um processo em múltiplas 
etapas, resultante do acumulo de múltiplas 
mutações. 
Essas múltiplas etapas levam a alterações genéticas e como 
consequência uma heterogeneidade fenotípica das células 
tumorais. Além do câncer ser monoclonal, esse câncer 
surge a partir de um processo de múltiplas etapas, onde as 
mutações vão se acumulando resultando em alterações 
genotípicas e fenotípicas. Isso justifica a heterogeneidade 
do câncer. 
Quando olhamos para o fenótipo é o comportamento 
dessas células diante das alterações genéticas como por 
exemplo: crescimento excessivo, capacidade de invadir 
localmente e também a capacidade de formar metástases. 
As células heterogênicas são alteradas morfologicamente e 
funcionalmente e vão necessitar menos de fatores de 
crescimento para se dividir, outras não vão ser antigênicas, 
outras vão ser bem invasivas e outras vão formar um 
conjunto de alterações que garantem o comportamento 
metastático. Portanto, a origem é monoclonal. 
Existem algumas alterações que são essenciais na 
transformação maligna. Quais? São consideras sete 
alterações-chave: 
→ A célula adquire capacidade de autossuficiência 
nos sinais de crescimento. 
As células conseguem sofrer atividade mitótica 
independente dos sinais de crescimento, as vezes até 
consegue produzir esses sinais para estimular a taxa. 
→ São insensíveis aos sinais de crescimento. 
Ou seja, não tem mais controle, vão se dividir 
independente de freios. 
→ São células que tem a capacidade de resistir a 
apoptose – evasão da apoptose. 
→ Tem uma capacidade de divisão, replicação celular 
ilimitado, principalmente as células tronco 
cancerígenas. 
→ Capacidade de fazer angiogenese e manter. 
→ Capacidade de invadir e metastatizar 
→ São células que tem defeitos no reparo do DNA 
PROTO-ONCOGENE E ONCOGENES 
 
Essa imagem está bem representada. Podemos perceber o 
proto-oncogene tem a cara de um homem, simpático, bem 
apresentado. E está dessa forma porque todos nós temos o 
proto-oncogene e todos nós queremos que ele esteja 
formando em condições de normalidade. Porém, sabe-se 
que todos os proto-oncogene alterado vai se comportar 
como oncogenes e ele é a favor da carcinogênse, do 
surgimento de neoplasias malignas. 
Então, todos nós em condições de normalidade, temos 
genes que podem se transformar em oncogenes que são os 
proto-oncogene. 
Os oncogenes são genes que estimulam a divisão das 
células, estimulam a transformação maligna e o surgimento 
do câncer. 
A versão celular normal do oncogêne é chamad de proto-
oncogene. E quando este sofre alteração (mutação, 
rearranjo cromossômico, amplicação gênica) vai se 
comportar como oncogênese e leva a transformação 
maligna. 
O proto-oncogênese sofre mutação e dá origem ao 
oncogenes. 
Se todos nós temos proto-oncogênese, qual a função dele 
no nosso organismo? É a mesma dos oncogenes, 
proliferação e divisão de uma célula. Só que dos proto-
oncogenes a proliferação e divisão de células é em 
condições de normalidade, a partir de estímulos fisiológicos 
para isso. Eles sintetizam proteínas saudáveis que 
estimulam o processo de divisão celular. 
Os oncogenes vão proliferar e dividir SEM necessidade do 
organismo, sem demanda fisiológica. A ao invés de 
sintetizar proteínas saudáveis, vão sintetizar o que 
chamamos de oncoproteínas que são proteínas alteradas 
que estimulam o crescimento células nas células 
cancerígenas. 
A oncoproteina vai ter função semelhante a proteína 
sintetizada pelo proto-oncogênese a diferença que é ela é 
autossuficiente. Tem mecanismos, formas, maneiras de 
estimular a divisão celular mesmo sem demanda fisiológica 
para isso. Isso quer dizer que as oncoproteinas garantem 
para as células um mecanismo de autossuficiência no 
crescimento, estão ativas constitutivamente independente 
de não ter estimulo positivo pra isso. 
Os oncogenes são criados por mutações nos proto-
oncogenes e se caracterizam pela capacidade de promover 
o crescimento celular, na ausência de sinais promotores de 
crescimento normais. 
DE QUE FORMA ESSAS ALTERAÇÕES GENÉTICAS LEVAM A 
ESSA AUTOSSUFICIÊNCIA? 
O primeiro fator é em relação aos FATORES DE 
CRESCIMENTO. Algumas células malignas que passam por 
essa alteração começam a trabalhar de uma forma que 
chamamos de ALÇA AUTÓCRINA. 
Alça autócrina: não tem no meio estimulo fisiológico 
positivo de crescimento e divisão celular para essa célula, 
porém essa célula alterada e maligna pode fazer? Produzir 
proteínas que vão funcionar como fatores de crescimento 
para esse receptor que ela tem. Ela mesmo produz o fator 
de crescimento que não existem no nosso organismo 
naquele momento já que não precisamos que essa célula 
inicie um processo de divisão e crescimento celular. 
Muitas neoplasias malignas produzem esse fator de 
crescimento. Além disso, podem produzir o próprio 
receptor para esse fator. Como é uma célula 
autossuficiente, não precisa de sinais externos para 
estimular a divisão celular, a célula mesmo pode fazer isso 
através de estimulação de fatores de crescimento no meio. 
Além desses fatores de crescimento estimularem a própria 
célula que o produziu, também pode estimular as células 
adjacentes, vizinhas e estimula uma rápida divisão e 
proliferação celular. 
A célula também pode codificar RECEPTORES DE 
FATORES DE CRESCIMENTO. 
Algumas vezes, esses receptores são produzidos de uma 
forma que eles simulam a presença do fator de 
crescimento. Como assim? Não necessariamente precisa ter 
o fator de crescimento mesmo que produzido pela célula, 
as vezes ela produz um receptor quemesmo na ausencia 
do FC, ele fica o tempo todo ativo como se tivesse a 
presença de um FC. A célula vai responder a uma ativação 
constitucional desse receptor e assim, se divide, prolifera e 
aumenta a taxa mitótica. 
Os receptores mutantes alterados foram codificados pela 
própria célula e liberam sinais mitogênicos contínuos para a 
célula. 
Outra coisa muito importante que pode estar alterado 
quando um proto-oncogene muda para oncogene: 
PROTEINAS TRANSDUTORAS DE SINAIS. 
Em condições fisiológicas, quando o receptor se liga ao seu 
ligante (FC) para poder acontecer o processo de divisão, 
como o núcleo vai saber que aconteceu essa união e já que 
ele é o responsável pela divisão? Porque acoplado em uma 
região perto do receptor existem as proteínas trandutoras 
de sinais que captam através da alteração do receptor que 
houve ligação do FC e elas se descolam e leva essa 
informação pra o núcleo, são mensageiras. 
Quando tem mutação, muitas vezes não tem o FC, a célula 
fica dividindo, algumas vezes ela mesmo produz o FC e o 
receptor e outras vezes produziu um receptor que fica o 
tempo todo com uma alteração conformacional, uma ação 
constitutiva fazendo com que as proteínas transdutoras de 
sinais levem mensagem para o nucleo de divisão celular 
mas também pode acontecer do gene que produz essa 
proteína estar alterado. 
Então, essa proteína fica o tempo inteiro simulando a 
função. As oncoproteinas mimetizam a função de proteínas 
plasmáticas transdutoras de sinais. 
Mesmo na ausência de estimulo fisiológico, essa proteína 
transdutora fica levando informações para o núcleo de que 
tem estimulo positivo para a divisão celular mesmo na sua 
ausência. 
ONCOGENES RAS 
Tem um papel muito importante na carcinogênese. Em 
condição de normalidade, ele é o proto-oncogenese RAS. 
Eles estimulam e favorecem a mitogênese de uma forma 
autossuficiente. Ele precisa de um estimulo real do 
organismo para a divisão. 
Quando ele está mutado, o oncogene RAS produzindo sua 
oncoproteina ele estimula sua mitogenese porém sem 
necessidade fisiológica para isso. 
 
Nessa imagem estamos vendo uma bicamada lipídica que 
tem a presença de um receptor para fatores de 
crescimento, então essa célula precisa iniciar um processo 
de divisão celular e essa informação chega no núcleo 
através de proteínas trandutoras de sinais. 
Em condições de normalidade, (RAS) está inativa Ligada a 
GDP. A proteína recebe a informação que houve a ligação e 
fazendo com que RAS se torne ativa. Elas se tornam ativa 
porque é fosforilada, sai da condição de GDP e torna GTP e 
a RAS leva informação pra o núcleo de divisão celular. 
Quando não temos mais o fator de crescimento, ocorre a 
inativação de RAS. Sai da forma ativa e volta para inativa e 
isso acontece porque ele perde o fosfato. Temos a 
inativação porque tem uma hidrolise liberando uma 
molécula de fosfato. E a célula vai parar de dividir. 
O problema é quando RAS está mutado e vai se comportar 
como uma oncoproteina e não vai permitir a sua inativação 
e liberação do fosfato. Vai ficar o tempo inteiro fosforilada 
mandando mensagem constitutiva para o núcleo de divisão 
celular. 
Oncogenes RAS: a mutação pontual da família de genes RAS 
é a anormalidade isolada mais comum dos proto-
oncogeneses nos tumores humanos. 
Aproximadamente 15 a 20% de todos os tumores humanos 
contem versos mutadas das proteínas RAS. 
Como o RAS está frequentemente mutado nos tumores 
humanos, muitos esforços têm sido feitos para desenvolver 
modalidades anti-RAS de terapia-alvo. 
Infelizmente, até agora nenhuma dessas estratégias se 
mostrou bem-sucedida a ponto de ser usada. 
90% dos adenocarcinomas pancreáticos contem uma 
mutação pontual de RAS. 
ONCOGENES MYC 
Em condições de normalidade, também é o proto-
oncogenes. São proteínas que são rapidamente induzidas 
quando as células recebem o sinal para se dividir. Ela 
estimula a divisão de células, porem diferente do RAS que 
podemos descrever a nível molecular o que acontece, a 
massa molecular da função do MYC na replicação celular 
não está completamente esclarecida. 
Está expresso em praticamente todas as células 
eucarióticas. São rapidamente induzidos quando as células 
quiescentes recebem um sinal para se dividirem. 
Acredita-se que o MYC esteja envolvido na carcinogênese 
através da ativação de genes que estão envolvidos na 
proliferação celular. 
É comprovado que todas as vezes que temos alterações em 
MYC, essa neoplasia maligna tende a ter um prognostico 
ruim. Porque as células perdem muito a adesão celular, 
aumento da motilidade celular, aumento da síntese de 
proteínas e alterações no metabolismo celular que 
permitem uma alta taxa de divisão celular. 
Outro entendimento é quando olhamos para o oncogenes 
MYC especificamente no linfoma de Burkitt (tumor de 
células B). Porque nesse tumor observa-se alteração na 
produção de proteínas devido a translocação que ocorre no 
gene. 
No linfoma de Burkitt, os cromossomos 8 e 14 transcolam 
fragmentos do seu material genético, como braço do 
cromossomo e isso leva a um aumento da proteína MYC. 
SUPRESSORES TUMORAIS 
OS GENES SUPRESSORES DE TUMOR são aqueles que 
fazem o controle de uma forma geral da multiplicação e da 
diferenciação celular. São genes que atuam sobre o ciclo 
celular, na maioria das vezes, mas não é exclusiva. São 
genes são importantes pois evitam a reprodução 
descontroladas das células por isso são considerados 
capazes de aplicar freios no processo de divisão celular. 
Enquanto os proto-oncogenes eram aqueles que estimulam 
a divisão celular e proliferação e sua vertente alterada – 
oncogenes faz a mesma coisa, porém sem demanda 
fisiológica, os genes supressores de tumor fazem o 
contrário. 
Atuam como um sistema coordenado e eficaz que impede a 
proliferação celular desordenada após agressões. 
A atuação do oncogene em uma célula com sistema de 
genes supressores de tumor integro não resulta em 
proliferação celular aumentada e neoplasia. Os genes 
supressores de tumor íntegros inibem o crescimento 
celular. 
Formas de atuação: 
→ Controlam diretamente o ciclo celular 
→ Controlam Fatores de crescimento 
→ Vias que ativam a apoptose. Os genes supressores 
levam as células com alta divisão para a apoptose 
para impedir a formação de tumor 
→ Estimulam a diferenciação e inibem mitoses. 
Quanto maior a atividade mitótica, menor o nível 
de diferenciação. 
→ Codificam proteínas que regulam a inter-relação 
do citoesqueleto com a Matriz extracelular. 
Em geral, os supressores de tumor têm um comportamento 
recessivo, ou seja, eles precisam ter dois alelos afetados 
para induzir o câncer independente se esse câncer ocorre 
de uma forma esporádica ou uma forma genética. 
OBS: os oncogenes tem um comportamento inverso, não 
são recessivos e sim dominantes. Ele manifesta sauas 
características e estimula a divisão de células através de 
uma cópia do gene ativo. 
PONTOS DE CHECAGEM DO CICLO CLEULAR 
(check-points). São pontos durante todo o ciclo celular em 
que é feito uma análise de como está acontecendo a 
divisão daquelas células, a qualidade, se está acontecendo 
corretamente, se o material genético está em condições 
adequadas para prosseguir o ciclo celular. 
Existem vários pontos e dentre eles dois que são 
importantes: 
G1/S: é a fase de síntese. É mediada principalmente por 
p53. O p53 não tem a responsabilidade de parar o ciclo 
celular mas tem de fazer uma análise da qualidade da 
divisão celular para saber se está acontecendo em 
condições de normalidade ou não. Ele não para o ciclo 
celular, ele induz o inibidor do ciclo celular p21 que só 
consegue inibir após o p53 detectar que tem alteração. 
Tem vários outros check points que utilizam o p53. Mas não 
é o único que controla o ciclo celular. 
G2/M: envolve mecanismos de checagem p53-dependentes 
quando independentes. 
ONCOGENES X GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
Os oncogenes coordenam a proliferação das células e os 
genes supressoresde tumor aplicam freio à proliferação 
celular. 
GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
GENE TP53: a proteína produzida por esse gene é 
chamada P53. É o gene supressor de tumor mais 
comumente relacionado aos canceres humanos, é o mais 
importante. 
>50% dos tumores humanos possuem mutação nesse gene. 
Por isso ele foi considerado o Guardiã do genoma celular. É 
aquele que cuida do nosso material genético, DNA, analisa 
a qualidade do ciclo celular, da divisão celular e caso de 
necessidade ativa o p21 para pausar. 
Além disso, é considerado “Policial molecular” porque ao 
fazer a análise celular, ele evita a propagação de células 
geneticamente danificadas. 
A alteração do gene TP53 favorece a progressão tumoral 
pois são mais comuns em canceres avançados e/ou 
metástase. As mutações são de formas diferentes e 
diversificadas durante o desenvolvimento da doença. 
Para que tenha a expressão do fenótipo neoplásico precisa 
da perda dos dois alelos dos genes porque ele é recessivo. 
Independente se a alteração do DNA se deu de forma 
herdade ou adquirida. Isso é valido para todos os genes 
supressores tumorais, independente do PT53. 
OBS: o PT3 tem uma particularidade. Se temos dois alelos, 
um danificado e outro normal que vai produzir a proteína 
normal. Algumas vezes, a proteína p53 está alterada tem a 
capacidade de inibir a p53 saudável produzido pelo alelo 
normal. No ambiente, então, vai ter só a p53 mutada e 
pode ter fenótipo maligno. Então, mesmo tendo só um 
alelo alterado já é possível ter um fenótipo maligno 
manifestando. Isso é chamado de mutação dominante 
negativa. Falsa mutação dominante. 
Para ter o fenótipo neoplásico, na maioria das vezes, temos 
que ter alteração nos dois alelos dos genes. Quando 
falamos de p53, tanto de forma herdada quanto adquirida, 
é muito raro os individues herdarem um alelo p53 mutante, 
de pais para filhos mas pode acontecer e o exemplo disso é 
a SINDROME DE LI- FRAUMENI. 
Nesse caso, os indivíduos herdaram esse alelo TP53 
defeituoso, mutado e alterado. É muito fácil, então deles 
terem um fenótipo maligno e tem uma predisposição para 
o surgimento do câncer. E isso aumenta com o aumento da 
idade, maior chance de desenvolver em tumor maligno aos 
50 anos em 25x maior. 
Pergunta: o principal fator de risco para surgimento de 
câncer, de uma forma geral, é a idade. Porque? 
Ainda falando do gene TP53, como ele atua caso haja uma 
alteração do DNA? Isso se o TP53 estiver saudavel. 
O TP53 é um gene que produz a proteína P53. Houve uma 
lesão do DNA e o P53 vai detectar isso e vai ter que 
caminhar para uma interrupção do ciclo celular que é 
mediada por p21. 
Quando o DNA está em condições de normalidade, a p53 
fica o tempo inteiro inibida, não pede interrupção do ciclo 
celular através da p21. E isso não quer dizer que ela não 
está fazendo a checagem necessária no ciclo celular, só não 
ativa sem necessidade. 
Quando tem lesão no DNA, a p53 solta do seu inibidor que 
é uma proteína chamada de mdm2. Automaticamente, 
tem-se a ativação de proteínas que inibem o ciclo celular 
como reposta a liberação da p53 e são ativas 
principalmente a p21. 
A p21 inibi o complexo ciclina/cdk que é um complexo que 
faz controle do ciclo celular e quando ele é inibido, a célula 
não consegue prosseguir para o ciclo celular, há uma 
interrupção e isso dá se um tempo para o reparto do DNA. 
A célula entra em repouso que é chamado quiessencia fora 
do ciclo celular, os genes que controlam os mecanismos de 
reparo são ativos para reparar esse DNA. 
Se não conseguiu reparar o DNA, não pode deixar, em 
condições de normalidade, voltar para o ciclo porque se 
voltar vai resultar em uma neoplasia. Se não foi possível 
fazer o reparo, é ativado os genes pró-apoptoticos e que 
favorecem os mecanismos apoptoticos e a célula defeituosa 
é eliminado por um mecanismo apoptotico. (bax). Na 
maioria das vezes isso está acontecendo em G1. 
O p53 quando ativa os inibidores do ciclo celular como p21 
e inibem complexos que fazem parte do controle do ciclo 
celular como ciclina e cdk, também interfere como 
proteínas RB que também são supressores tumorais. 
Se os mecanismos de reparos e apoptoticos falharem, 
podem ter um surgimento de um câncer. 
 
Podemos ver um DNA saudavel que foi exposto a agentes 
carcinogênicos, radiação, agente químico.. e isso levou a 
mutação e alteração do DNA. A p53 vai fazer a checagem, 
viu que tem erro, se liberado do receptor e ativa p21 que 
inibe as proteínas ciclinas e cdk, essa inibição leva a 
interrupção da divisão celular porque houve uma redução 
da fosforilação da proteína RB. Quando há essa parada do 
ciclo celular, temos duas opções. 
A célula entra em estado de quiessencia e esse DNA 
corrigido e a célula volte a se dividir. Ou o reparo for 
ineficaz e a célula entrar em processo de apoptose. Se esses 
mecanismos falharem, a célula pode voltar pra o ciclo 
celular e dar origem as células filhas com mutações. 
De uma forma geral, a p53 impede a transformação 
neoplásica por meio de três mecanismos integrados: 
Ativação da interrupção temporária do ciclo celular 
(quiescencia). 
Indução da interrupção permanente do ciclo celular 
(senescência). 
Ativação da morte celular programada (apoptose). 
 
A célula em divisão celular sofreu um estresse genotóxico 
que é capaz de sofrer mutação no seu DNA, dá origem a 
uma célula mtada em divisão celular que se completar, dá 
origem a duas células filhas também mutadas e aí, essas 
células entram em divisão celular e dao origem ao um 
conjunto de celular, com mutações que vão se somando e 
surge a neoplasia com células heterogênicas. 
 
Uma outra condição: uma célula saudável sofreu o mesmo 
estresse genotóxico no DNA que alterou a célula e entrou 
em divisão celular. Se elas de novo entram em ciclo celular 
e completar, dá origem a células filhas alteradas. E é aqui 
que o supressor de tumor atua, eles não deixam que uma 
célula com alteração de tumor no DNA complete o ciclo 
celular como por exemplo o p53 que já foi explicado o 
mecanismo. Entra no primeiro estado chamado de 
quiescÊncia que é a interrupção temporária para que os 
genes reparem o DNA. Se o reparo do DNA não acontecer, 
há uma interrupção definitiva e permanente do ciclo celular 
que chamamos de Senescência e então, tem que pegar essa 
célula alterada e eliminar através de apoptose. 
 
Em um caso que a célula também foi exposta e o p53 está 
alterado, não é possível detectar erros, não houve indução 
do ciclo celular, não houve tentativa de reparo, não há 
senescência. Então essas células vão resultas em células 
filhas também mutadas, passando cada vez mais pelo ciclo 
celular, acumulando, promove uma expansão = tumor 
maligno. 
P53 X ANGIOGÊNESE: 
Já sabemos que as células tumorais que tem capacidade de 
angiogenese são células mais agressivas, com resistência 
maior, liberam com felicidade VEGF, vão receber mais 
oxigenação, nutrição. Essa capacidade angiogênica tem 
relação com o p53 porque, em condições de normalidade, o 
p53 estimula a expressão de moléculas anti-angiogênicas e 
dificulta o mecanismo angiogênico. No surgimento de um 
câncer em que o p53 não está alterado, o mecanismo de 
angiogênese vai ser mais difícil do que aquele que o p53 
está alterado porque estimula as moléculas anti-
angiogênicas e reprime a expressão de moléculas pró-
angiogênicas. 
Quando também tem alteração da p53 nas células 
malignas, tem um ambiente mais favorável para a 
angiogenese porque não tem uma barreira, um obstáculo 
para uns mecanismos de angiogenese. 
P53 X TRATAMENTO: 
A p53 estar ou não alterada também, em determinados 
câncer, tem relação com o tratamento. Porque o efeito da 
radio e quimioterapia se dá por reduçao da massa tumoral. 
Como regride? Por causa da eliminação de células malignas 
e isso é possível porque a radio e quimio começa a provocar 
alteração do DNA dessas células, estimulando mecanismos 
apoptoticos. 
Se te tumores com alteração em p53, as células sofremmenos apoptose, evadem a apoptose e respondem menos 
a esses tratamentos. 
GENES SUPRESSORES DE TUMOR: como alguns vírus, 
especificamente o HPV tem uma capacidade carcinogênica? 
Alguns tipos de vírus produzem proteínas que tem 
capacidade de estimular a divisão celular de alguma forma, 
no caso do HPV, esse vírus produz uma proteína muito 
agressiva a p53 – proteína E6. Essa proteína se liga ao p53 e 
destrói o principal supressor tumoral, favorece o 
surgimento de câncer. 
GENE RB: tem esse nome porque é relacionado a doença 
Retinoblastoma que pode acontecer de forma esporatica 
ou de forma hereditária. 
 
Essa imagem representa a supressão dos supressores 
tumorais sobre o comportamento recessivo. Um câncer, 
nesse caso o retinoblastoma, ele vai surgir nesse primeiro 
paciente sem nenhuma característica hereditária, ou seja, 
forma esporádica. Isso quer dizer que tem as células 
somáticas dos pais e as células germinaticas dos pais em 
condições de normalidade e a criança nasce com células 
normais também, com alelo da mae e do pai. E na retina, 
também temos células normais. Qual o problema? Com o 
tempo, por algum fator ambiental, ocorre a primeira 
mutação em um alelo. Nesse caso, a criança não tem o 
fenótipo neoplásico. A célula vai se dividindo e precisa que 
outra alteração aconteça para que os dois alelos fiquem 
alterados e tenha a manifestação da doença. É um 
comportamento recessivo. 
E a forma familiar do retinoblastomas, onde tem as células 
somáticas e germinativas e nesse caso, gene RB mutante do 
pai. A criança já nasce com um alelo mutado e basta agora 
só uma mutação para o surgimento da doença. 
O acumulo de células neoplásicas pode resultar: tanto da 
ativação de oncogenes (promoteres do crescimento), 
associados a inativação de genes supressores de tumor 
(suprimem o crescimento), mutações nos genes que 
regulam a apoptose e mutações nos genes que regulam o 
mecanismo de reparo do DNA. 
GENES DA APOPTOSE 
→ Bcl- (anti-apoptótico) 
→ Bax (pró-apoptótico) 
O p53 é muito importante gene pró-apoptotico que induz a 
apoptose em células que não são capazes de reparar o 
dano do DNA. É uma forma direta de ativação de bax no 
mecanismo pró apoptico, favorecendo morte celular 
programa das células. 
 
TELÔMEROS 
Formas as extremadas dos cromossomos, em condições de 
normalidades. Não é codificante. Vai ficando cada vez mais 
curta conforme as células vão se dividindo, sendo 
considerada velha e vai acontecer morte celular. 
A maioria das células humanas normais possuem uma 
capacidade de 60-70 duplicações celulares. Depois perdem 
sua habilidade em dividir e se tornam senescentes. 
Fenômeno relacionado ao encurtamento progressivo dos 
telomeros nas extremidades dos cromossomos. Interrupção 
do ciclo celular mediada por p53 e rb. 
Alguns tipos de câncer tem uma alteração na telomerase 
que é uma enzima que tem função adicionar sequencias 
especificas e repetitivas de DNA à extremidade 3’ dos 
cromossomos, onde se encontra o telomero. A telomerase 
geralmente está ausente ou expressa em níveis muitos 
baixos na maioria das célula somáticas. 
A manutenção do telomero é observada em virtualmente 
todos os tipos de canceres. E não permite o encurtamento 
dos telomeros. 
ANGIOGENESE 
Os tumores sólidos não são capazes de crescer além de 1 a 
2 mm sem vascularização. 
Células cancerosas são capazes de: 
Angiogenese: novos vasos brotam a partir dos capilares 
previamentes existentes. 
Vasculogênese: células endoteliais são recrutadas da 
medula óssea. 
A vasculatura tumoral é anormal. Os vasos vazam e são 
dilatados e possuem um padrão de conexão aleatório. 
 
 
 
 
 
	proto-oncogene e oncogenes
	ONCOGENES RAS
	oncogenes myc
	supressores tumorais
	pontos de checagem do ciclo cleular
	oncogenes x genes supressores de tumor
	genes supressores de tumor
	genes da apoptose
	telômeros
	angiogenese