Oncologia clínica - Aula 3 - Carcinogênese

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Beatriz Machado de Almeida 
Carcinogênese – Aula 3 
Introdução 
Tumorigênese e carcinogênese são sinônimos. 
Existem vários mecanismos hoje correlacionados 
com algumas proteínas do ciclo celular, algumas 
proteínas de fase de proliferação que fazem o 
desenvolvimento do câncer. Já foram descobertas 
muitas estratégias até uma célula se tornar 
cancerígena. 
Através do conhecimento do ciclo celular e de como 
como essa célula pode fazer a tumorigênese é que as 
novas drogas estão sendo desenvolvidas (muitas já 
estão no mercado, em uso). A partir do momento que 
se sabe que o desenvolvimento do câncer se dá por 
várias vias, tem que começar a bloquear essas vias. 
Então, muitas vezes é um medicamento que bloqueia 
uma via, mas a outra via ainda está aberta. Então, 
todos os caminhos têm que ser fechados, como se 
fosse uma barreira para que aquelas células parem 
de reproduzir células malignas. 
• O ciclo celular compreende uma sequência 
complexa de eventos que garante a transmissão 
correta, para as células filhas, de uma cópia 
completa do genoma. 
• Proteínas chave associam-se e formam 
complexos ativos que conduzem as várias fases 
do ciclo celular. Alterações nessas proteínas 
podem mudar o fenótipo de uma célula normal 
para tumoral. 
 
 
Fases 
• M: mitose. Finaliza com a citocinese; 
• G1: intervalo entre a mitose e o início de 
replicação do DNA; 
• S: replicação de DNA; 
• G2: pré-mitótica. Crescimento celular contínuo 
e síntese proteica; 
• G0: repouso. Células metabolicamente ativas, 
mas sem proliferação. 
Sequência de eventos 
• Ligação de fator de crescimento (FC) a 
receptor específico; evento normal para que haja 
ativação. 
• Ativação do receptor ativa proteínas 
transdutoras de sinal; 
• Transmissão de sinal até o núcleo; 
• Ativação de proteínas regulatórias nucleares; 
• Iniciação e progressão do ciclo celular. 
Pontos de checagem 
Para o ciclo conseguir seguir adiante, todos esses 
mecanismos vão ser necessários. 
• Final de G1 e G2 e mitose; esses pontos de 
checagem são importantes para que todo o ciclo 
seja levado de uma forma normal. 
• Impede início de eventos subsequentes até que 
o anterior seja executado com sucesso; não tem 
como passar para uma fase sem completar a 
fase inicial; vai barrar. Ex. Se a fase G1 não 
terminou completamente, não tem como passar 
para a fase S. 
• Reparo ou apoptose; quando ocorrem erros 
nesses reparos. 
• Se erros: câncer, anomalia cariotípica. 
 
CCaso a célula não receba 
os estímulos necessários 
para romper o ponto de 
restrição, ela entra em G0 
(fase de repouso). 
Existem os controladores positivos e os negativos. 
Carcinogênese 
 
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Beatriz Machado de Almeida 
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Controladores positivos 
CDKS (QUINASES DEPENDENTES DE CICLINA) 
• Responsáveis pela progressão do ciclo. 
❖ Presentes durante todo o ciclo. 
❖ Ativadas quando ligadas às ciclinas e 
desativadas quando as ciclinas são degradadas 
em proteasomas. 
❖ Fosforila e ativa proteínas específicas. 
• Ciclinas: 
❖ Sintetizadas conforme necessidade durante as 
fases do ciclo e degradadas após a utilização. 
❖ Atuação: Ligam-se às CDks. 
Controladores negativos 
Como atuam? Vão atuar inativando as funções dos 
controladores positivos, quando há um problema 
durante o ponto de checagem. Ele é um método de 
barreira. Não dá para seguir em frente quando há 
um problema. Eles fazem o caminho inverso. 
CDKS (INIBIDORES DE CDKS) 
❖ Específicas: p12, p16, p18, p19 – Cic D – CDK4 e 
Cic D CDK6 em G1. 
❖ Inespecíficas: p21, p27, p53 e p57 sobre vários 
tipos de complexo ciclina-CDK. 
COMPLEXO UBIQUITINA 
❖ Degrada ciclinas e outras proteínas, caso tenha 
algum problema. 
FOSFATASES 
❖ Desfoforila CDKs e ciclina CKDs, tornando os 
inativos. 
Então, existem vários controladores negativos. Se 
um falhar, o outro está ali atuando. No nosso 
organismo, tudo favorece para que as coisas 
funcionem corretamente. Quando ocorre uma falha 
tanto dos controladores positivos quanto dos 
negativos, vão ocorrer as células tumorais. 
 
Gráfico: mostra que a concentração de ciclina 
depende da atividade da CDK. Então, quanto mais 
CDK (os picos ocorrem nos processos da mitose), 
aumenta a quantidade de ciclina para poder se ligar 
• A regulação da concentração de ciclinas 
determina a atividade de CDKs. 
Estímulo mitogênico 
Atividade dos 
complexos ciclina-
Cdks ao longo do 
ciclo celular 
Fat. de crescimento- 
EGF/EGFR → 
ERK/MAPK → Sínteses proteica → transcrição 
gênica → ciclinas D (D1, D2, D3) → CDKs 4/6 → 
ciclinas E1, E2, A, B e CDKs. 
Ciclina D, CDk 4/6: muito importantes. Hoje tem 
medicamentos para câncer de mama que são 
direcionados para elas. A CDK2 e a CDK1 ainda não. 
O entendimento do comportamento dessas CDKs, vai 
conseguir fazer alguns tipos de bloqueio nas vias, 
para que, caso ocorra algum erro no metabolismo, 
essas vias não fiquem livres na promoção das células 
da neogênese/ carcinogênese. 
Fase G1 
• Coordenada após a formação do complexo 
ciclina D - CDK4/6; 
• Ponto de restrição no final de G1: 
❖ Verifica disponibilidade de fatores de 
crescimento; 
❖ Fatores apropriados → cél. entram na fase S; 
❖ Fatores inapropriados→ células em estágio 
inativo (G0); 
CHECAGEM EM G1: PROTEÍNA P53 
A proteína P53 é a chave da resposta ao dano do 
DNA. Os danos do DNA podem ocorrer e acontecem 
em todas as células do corpo, isso durante toda a 
vida. Um exemplo é a radiação UV, que vai se 
acumulando durante a vida. As pessoas que tomam 
muito sol, a pele tem um envelhecimento mais 
precoce, porque tudo é dano ao DNA. 
A P53 é guardiã do genoma. Ela tem a checagem em 
G1 e é induzida em resposta ao DNA danificado. 
 
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Carcinogênese – Aula 3 
Quanto mais DNA danificado, mais ativa a proteína 
P53. Outra função é de ser protetor para evitar que 
as células neoplásicas se repliquem. 
Quando a P53 está presente, ela evita que tenha 
uma disseminação dessas células neoplásicas. 
Mutação no gene P53 → Evita o bloqueio em G1 → 
Replicação de DNA danificado → Aumento de 
mutações e instabilidade no genoma → Câncer. 
• Oncogenes e genes supressores de tumor (ex: 
P53) têm sido associados a diferentes tipos de 
neoplasias, sendo o gene p53 o que com maior 
frequência apresenta alterações. Quando ocorre 
alterações nele, tem o desenvolvimento de 
neoplasias. 
 
Imagem: via do p53 ativada com níveis elevados. 
Normalmente, tem interação com as proteínas 
celulares. Vai levando a ativação de exonucleases e 
o reparo do DNA. Em algumas situações, quando não 
ocorre o reparo, a célula entra em apoptose. Não 
conseguiu reparar? então ela morre, eliminando as 
células anormais e suprimindo a teratogênese. 
No momento do reparo do DNA, tem manutenção e 
estabilidade genética. 
Outra forma de agir é através da ativação 
transcricional, atuando no ciclo celular. A parada do 
ciclo celular, caso ocorra uma mutação presente, a 
célula vai entrar em senescência. Nesse momento, 
ocorre a supressão da carcinogênese. 
Então, existem, basicamente, 3 mecanismos nos 
quais a p53 está ativando, protegendo e evitando 
que tenha formação de células neoplásicas. 
Dentre as vias mais importantes, se destacam a 
inibição da replicação do DNA, funcionando como 
uma molécula de check point da progressão da célula 
no ciclo celular da fase G1 para a fase S e também 
da fase G para a fase M. Dessa forma, é garantida 
a manutenção da integridade do genoma e o controle 
da proliferação celular. Adicionalmente, a p53 
também está envolvida na apoptose, embora uma via 
de apoptose independente da p53 tenha sido 
identificada. 
CHECAGEM EM G1: PROTEÍNA RB 
• Protéina retinoblastoma (pRB): supressora de 
tumor; expressa em praticamente todas as 
células. 
Ela é um regulador universal do ciclo de divisão 
celular. O gene do retinoblastoma é também um gene 
supressor detumor, assim como o p53. Ele foi 
descoberto por meio dos estudos do próprio 
retinoblastoma em crianças. Protetor! 
• CDK4/6 (fosforilam pRb que se desliga de E2F 
(fator de transcrição) → progressão do ciclo 
celular G1-S. CDK4/6 são proteínas que 
precisam ser bloqueadas (medicamentos). 
Então o que precisa? Bloquear CDK4 e CD6, para 
evitar que haja o desligamento e o ciclo siga. Vai 
acontecer uma confusão na proteína do 
retinoblastoma que não vai funcionar com guardião. 
E aí vai ter progressão do ciclo celular em G1-S. 
• Mutação pRb → perda do controle do ciclo → 
tumores. 
Transição G1-S 
• E2F → Ciclina E → complexo ciclina E/CDK2; 
Ainda não tem medicamentos atuantes. 
• Ciclina A → complexo ciclina A/CDK2 → 
duplicação de DNA → replicação da célula com 
dano de DNA. 
Fases G2 - M 
• CDC25C → CDK1 → complexo CDK1/ciclina B; 
• Quinases ATM, ATR/CHK1, CHK2 → silenciam 
CDC25C → ciclo não prossegue 
 
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Carcinogênese – Aula 3 
• P53 inibe CDK1/ciclina B. 
Os pontos de checagem são sempre nas transições. 
Se houve o dano ao DNA, tem que começar a 
bloquear para que não chegue à fase de síntese e 
não replique. Caso chegue na fase de síntese, é 
muito mais difícil fazer o bloqueio. 
Carcinogênese 
• O desenvolvimento e a progressão do câncer, 
deriva da expansão clonal de uma única célula 
somática, que adquire uma série de alterações 
genéticas e epigenéticas, resultando na 
alteração da atividade de múltiplos genes. 
Alterações policlonais (vários clones de genes 
diferentes), fala mais contra um processo 
neoplásico. Alterações monoclonais (expansão clonal 
de uma única célula somática), resulta na alteração 
de atividade de múltiplos genes. 
• Interação entre fatores exógenos e endógenos, 
levam ao aumento do estresse oxidativo, que 
pode resultar em danos ao DNA (O DNA precisa 
do estresse oxidativo, seja o que for, pode ser 
tabagismo, obesidade, radiação UV...) e atuam 
como importante fator de risco para a iniciação 
e progressão da doença. 
• A manutenção da capacidade das células em 
responder aos insultos extremos e ao estresse 
celular é fundamental para prevenir o 
desenvolvimento e progressão do câncer. 
• As alterações genéticas adquiridas durante a 
expansão clonal resultam na perda da 
homeostase celular e tecidual, com alteração 
progressiva nos mecanismos de controle da 
proliferação, diferenciação, morte celular e 
instabilidade genômica. 
 
O gráfico pega os fatores exógenos e endógenos e 
vai avaliar os eventos genéticos, a amplificação 
gênica, deleções, mutações e translocações. Isso 
tudo vai levar à ativação dos oncogenes. 
Lembrar que existem os eventos genéticos, 
hipermetilação de DNA e acetilação de histonas. 
Isso tudo leva à uma inativação do gene supressor 
de tumor, ativação dos oncogenes e inativação. O 
oncogene ativa e inativa o gene supressor de tumor. 
Epitélio normal (redução da morte celular) → 
hiperplasia → carcinoma in situ → carcinoma 
invasivo → carcinoma metastático. Desde que haja 
esse aumento da proliferação celular, isso tudo vai 
dar instabilidade genômica. 
• Ao longo do processo de tumorigênese, as 
células adquirem seis funções (fenótipos): 
Todas as células, mesmo as células normais, podem 
exibir qualquer um dos fenótipos, mas a partir do 
momento que elas exibem todos eles 
simultaneamente, deixa de ser uma célula normal. 
Para a célula modificar (passar de uma célula normal 
para uma célula maligna), ela precisa desses fatores: 
1. Autossuficiência em sinais proliferativos; 
2. Insensibilidade a sinais antiproliferativos; os 
sinais estão acontecendo, mas em algum momento 
ela não presta atenção a eles, ignora a presença 
e continua proliferando. 
3. Evasão da apoptose; 
4. Potencial replicativo ilimitado; ela começa a 
produzir muito, como se não tivesse um 
mecanismo de controle, indefinidamente 
5. Manutenção da angiogênese; a angiogênese é 
necessária. A célula para se reproduzir precisa 
sangue e o2. Então, não tem como ela se 
reproduzir desde que não haja angiogênese. Ao 
mesmo tempo a angiogênese é necessária para a 
presença das metástases. Muitas drogas hoje 
são anti-angiogênicas. Exemplo: o câncer de colo 
tem alguns anticorpos monoclonais que tem um 
efeito anti-angiogênese. 
6. Potencial de invasão e metástase: O 
microambiente do tumor tem que estar 
favorável. 
Nas neoplasias benignas basicamente não tem todas 
essas funções juntas, podendo ter uma ou outra. Para 
 
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Carcinogênese – Aula 3 
ser uma neoplasia maligna, ela tem que ter todas as 
6. As benignas não têm capacidade de metástase. 
Alguns tumores podem crescer de uma forma 
ilimitada e ter capacidade de invasão mesmo sendo 
benigno, mas não é o comum. O tumor desmoide não 
é maligno, mas pode fazer massas enormes dentro 
do abdome do paciente. Às vezes precisa tirar uma 
parte do tumor, mesmo sendo benigno, para não 
causar obstrução intestinal e outras complicações. 
Teoria da semente do solo: a célula cancerígena 
depende de um órgão secundário para sobreviver. 
Ela explica porque alguns cânceres primários se 
difundem para outros órgãos. 
Ex.: paciente tem um tumor no fígado, faz a biópsia 
e a histoquímica mostra que a metástase veio do 
colo. Quando ele faz a colono, vê que não tem uma 
lesão no colo. Então provavelmente o microambiente 
do colo não foi favorável para a proliferação do 
tumor e esse tumor foi se abrigar no fígado, porque 
o microambiente do fígado era melhor. Isso não é 
comum, mas pode acontecer e mostra que o potencial 
de invasão vai depender de cada tumor. 
Não é comum de acontecer, ter metástase de um 
sítio e procurar o sítio primário e não ter nada. 
Está ocorrendo uma grande quantidade de drogas 
que vão agir justamente nesse microambiente, pra 
deixá-lo inóspito para o tumor. Muito comum em 
mieloma múltiplo, porque o microambiente da medula 
óssea é bem interessante para neoplasia porque 
tem sangue, suprimento de oxigênio. Então são 
vistas muitas drogas lenalidomida, Palidomida, que 
vão agir no microambiente tumoral. Já na 
quimioterapia tem umas bombas dentro da célula que 
podem jogar essa quimio para fora da célula e isso 
é uma das maneiras do câncer burlar o processo 
de quimioterapia. 
As drogas vão agir nesses 6 fenótipos tentando 
evitar e bloquear o ciclo celular do DNA danificado. 
• Ao nível molecular, as alterações que resultam 
na aquisição das diferentes funções, em ganho 
de vantagens proliferativas e formação de 
metástase devem ocorrer em 3 classes de genes: 
❖ Oncogenes; 
❖ Genes supressores de tumor (Principais genes do 
retinoblastona e o P53); 
❖ Genes de reparo de DNA. 
Oncogênes 
Identificação e mecanismo de ativação 
• A ideia de que os tumores se desenvolvem em 
decorrência de alterações genéticas se originou 
no século XX, no início 1900: Então sabe-se que 
tem o componente genético no desenvolvimento 
dos tumores, apesar de que nem todo tumor é 
hereditário, mas a genética é necessária; 
• Theodor Bovari, em 1914, propôs que o 
desenvolvimento do câncer era decorrente de 
alterações no número e na combinação de 
cromossomos: 
Os cânceres hematológicos são os que mais tem 
alterações cromossômicas, então não é apenas a 
alteração do cromossomo, tem diversas alterações 
no ciclo celular e tem que ter o dano no DNA. Caso 
não tenha dano, dificilmente vai replicar a células de 
forma incompleta e gerar o tumor. Apesar de que 
pode ocorrer sim, alguns erros inatos em pontos de 
checagem, aberturas de vias e os fatores exógenos 
que vão contribuir. 
❖ A aneuploidia é comumente observada nos 
tumores sólidos humanos. 
❖ Causa ou consequência do processo de 
transformação maligna? 
 
• O conceito de que os genes alterados poderiam 
ser os agentes causais em câncer, ou seja, 
oncogênicos, foi o resultado de estudos com 
retroviroses; 
 
• 1911 Peyton Rous:❖ Reconheceu os retrovírus como oncogênico; 
❖ Demonstrou que o filtrado de sarcoma de 
galinhas continha um fator transformante, que, 
quando injetado, era capaz de causar sarcomas 
em galinhas normais; 
❖ Verificou-se posteriormente que a sequência 
denominada src, responsável pelo 
desenvolvimento do sarcoma de Rous era similar 
a sequências também presentes no genoma de 
outros vertebrados; 
❖ Devido ao seu modo de atuação dominante no 
processo de tumorigênese, a maioria dos 
oncogenes foi identificado por ensaio de 
 
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transformação celular: Então o que se sabe é que 
as retroviroses tem essa correlação com o 
desenvolvimento do tumor. 
OS PROTO-ONCOGENESES E GENES 
SUPRESSORES DE TUMOR 
• São genes celulares normais altamente 
conservados durante a evolução; 
• O termo “oncogênese”, refere-se a forma 
ativada de proto-oncogenes; 
• Os oncogêneses podem ser classificados com 
base em sua função: 
❖ Receptores com atividade da tirosina-quinase 
(RTK): são alvos de muitas medicações contra o 
câncer, como por exemplo, tumores de tireoide, 
rim, pulmão. 
❖ Proteínas adaptadoras, segundos mensageiros 
ou pequenas proteínas com atividade GTpásica; 
❖ Proteínas quinases ativadas por mitógenos 
(MAPKs); 
❖ Fatores de transcrição. 
A conversão de proto-oncogenes em oncogenes 
pode ocorrer por diversos mecanismos genéticos: 
Translocação, amplificação genética e mutação. 
Mecanismos genéticos 
Mutação 
• As mutações ativam os proto-oncogenes através 
de alterações estruturais nas proteínas por eles 
codificadas; 
• Tipos de mutações que levam a ativação dos 
proto-oncogenes: 
❖ Substituição de base (substituição pontual do 
tipo missense → é a mais comum). Resulta na 
troca de um único aminoácido dentro da proteína; 
❖ Deleções; 
❖ Inserções. 
As mutações nos oncogenes ras têm sido associadas 
ao desenvolvimento de cerca de 25% de todos os 
tumores humanos. Ras é um tipo de oncogênese. 
Muitos medicamentos tentam agir nessas mutações 
do ras. Ex. O câncer de colón já tem algumas 
medicações que podem ser usadas nessa via. 
No câncer de pulmão, por exemplo, tem mutações na 
tirosina-quinase, mas o principal são mutações no 
ras, não tendo droga ainda para ele. Por isso, vem-se 
desenvolvendo com uma tentativa maior de 
conseguir mais drogas alvos ao ras, o que vai 
conseguir bloquear muitas neoplasias e ter um 
controle das metástases. 
A maior parte dessas medicações hoje atuam na 
doença metastática. Ex. paciente com câncer de 
pulmão: será feito todas as dosagens das mutações 
presentes naquele tumor. Vai abrir um mapa e ver 
as possibilidades e, com isso, direcionar a droga com 
a mutação que foi encontrada. 
Não tem ainda uma indicação de usar essas drogas 
em algumas doenças iniciais. Então, a gente sabe que 
a mutação ocorreu, mas a gente não pesquisa, porque 
a maior parte dos tratamentos que foram 
desenvolvidos foram em relação a doença 
metastática. Na oncologia, a droga é testada 
primeiro no estágio 4 ... quando ela mostra seu 
efeito, começa o estudo para usar nos estágios 3, 2... 
Amplificação gênica 
• Responsável pela geração de alterações 
cromossômicas detectadas pela cariotipagem de 
células tumorais; 
• Responsável por um aumento no nível de 
transcrição dos genes amplificados: 
• Pode conferir uma vantagem de crescimento 
para as células, fazendo com que cresçam de 
forma mais rápida; 
• A amplificação dos proto-oncogenes a seguir são 
encontrados em uma grande variedade de 
tumores: MYC, ERBB e RAS. 
MYC 
• MYC: presente em 20 a 30% de CA de mama e 
ovários; 
• N –MYC: neuroblastomas em estágio avançados. 
Indica uma progressão tumoral. 
ERBB 
Tem muitas neoplasias com a presença do ERBB, 
como por exemplo câncer de mama, glioblastomas, 
tumores de cabeça e pescoço, pulmão. 
• C ERBB 1: codifica o receptor para o fator de 
crescimento epidérmico (encontrados em 50% 
dos glioblastomas (tumores cerebrais). Então, 
vamos agir aí nesse receptor de fator de 
 
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crescimento, principalmente em tumores de 
cabeça e pescoço e os de pulmão (carcinomas 
escamocelulares), pois todos esses têm um 
crescimento epidérmico avançado. 
• C ERBB 2: correlacionado com tumores em 
estágios avançados e pior prognóstico. 
RAS 
• Esporadicamente amplificados em vários tipos 
de carcinomas: em torno de 25% dos cânceres 
em humanos. 
Rearranjos cromossômicos 
Translocações e inversões 
• São mais comuns em neoplasias malignas 
hematológicas do que tumores sólidos; 
• São o resultado da quebra na dupla fita de DNA 
seguida pela troca recíproca de fragmentos 
entre dois ou mais cromossomos; 
• Um número limitado de translocações resulta na 
ativação de oncogenes por meio da desregulação 
da transcrição gênica ou por alteração na 
proteína final; 
Exemplos clássicos do mecanismo de translocação: 
❖ Ativação dos oncogenes CMYC no linfoma de 
Burkitt: pacientes fazem lesões bem grandes; 
❖ Ativação do gene ABL na formação do 
cromossomo Filadélfia, que é resultado da 
translocação recíproca entre os cromossomos 9 
e 22 nas leucemias mieloides crônicas; O 
hematimibe atua no cromossomo Filadélfia. 
 
Quadro informativo dos tipos de oncogenes que 
existem em relação aos tumorigêneses, para ver 
quantos são e o que temos de medicamentos. 
• BCL2: linfomas e leucemias têm medicamento; 
• BRAF: colorretal e melanoma - medicamentos 
específicos → sinalização intracelular; 
• EGFR: que é o receptor de ativação de tirosina 
quinase para mama, pulmão, glioblastoma, 
cabeça e pescoço e colón; 
• ERBB 2: câncer de mama e ovário; 
• K-RAS E N-RAS: pâncreas, colorretal e 
pulmão; 
• MET: rim; Pi3k: mama; RET: tireoide; 
Esses são os genes que se tem medicamentos 
específicos para atuar neles e no sítio que eles estão. 
Genes supressores de tumor 
Identificação e mecanismos de inativação 
❖ Nos genes supressores de tumor, as mutações e 
eventos epigenéticos, levam a redução da 
atividade das proteínas codificadas por esses 
genes com inativação e perda de função. 
Modelo de dois passos para a inativação de um gene 
supressor de tumor (Knudson, em 1971): 
❖ O desenvolvimento do retinoblastoma tanto da 
forma esporádica quanto da forma familial está 
associada a ocorrência de dois eventos 
mutacionais, que resultam na inativação do gene 
supressor de câncer RB1; 
❖ Nos casos familiais, mutação germinativa de um 
dos alelos é acompanhada por mutação 
somática, resultando na inativação ou na perda 
de alelo selvagem do gene RB1; 
❖ Nos casos de retinoblastoma (tumor de infância) 
da forma esporádica, ambos os alelos do gene 
RB1 são inativados por eventos somáticos; 
❖ O primeiro evento (primeiro passo) são mutações 
puntiformes ou pequenas deleções e inserções 
seguido por grandes deleções (segundo passo), 
levando a perda do alelo selvagem. 
Então, existem algumas formas de inativar os genes 
supressores de tumor, e o exemplo mais clássico é 
o gene do retinoblastoma, que pode ocorrer de uma 
forma familiar ou de uma forma aleatória. 
 
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EXEMPLOS DE GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
• APC- FAP - polipose adenomatosa familial. A 
indicação desses pacientes é fazer uma 
colectomia total, pois grande possibilidade de o 
paciente desenvolver câncer de colo no futuro. 
• CDH1; 
• VHL: associado regulação da transcrição. 
Ocorre nos tumores de rim, principalmente 
naqueles casos da síndrome von hippel lindau. 
• TP53 muito comum em mama, sarcoma e 
adrenal; 
• WT1 familiar: é um tumor de rim que ocorre na 
infância; 
Então, nesses casos de supressão, vamos ver muitos 
casos de síndromes que vão levar ao câncer. 
 
Via da MAPK: via importante no desenvolvimento. 
Ela vaia atuar no ERC e fatores de transcrição, 
levando a inativação das proteínas doretinoblastoma e a proliferação. Então, a célula vai 
perder o ponto de checagem nessa fase g1 e quando 
chegar na fase S vai estar toda desorganizada. Os 
fatores de crescimento que vão ativar essa via. 
Outras vias: Via PT3K e PKC. Existem medicações 
que atuam nessas vias. 
O estresse oxidativo leva a ativação do BRCA1, que 
é relacionado a câncer de mama e ovário. Inativação 
do p53 → correlação com o câncer. 
Às vezes usa as medicações que agem em uma via, 
mas existem outras vias. Por isso faz combinações 
de medicações, para que uma potencialize a ação 
da outra e consiga bloquear o máximo possível 
dessas vias, até evitar que ela chegue na fase S de 
uma forma inadequada, com dano ao DNA. 
Ativação da via de sinalização das proteínas 
quinases ativadas por mitógenos 
Não é pra decorar isso tudo!!! 
• Quando mutada nos códons 12, 13 ou 61, a 
proteína ras permanece em seu estado ativado 
e passa constantemente a ativar via 
MPAK/MEK1/2; 
Mutações no oncogênese K-ras estão presentes em: 
• 90% tumores de pâncreas; 
• É um evento inicial no processo de 
desenvolvimento do melanoma; 
• Frequentemente observadas nas leucemias; 
Mutações no oncogênese BRAF (B-raf), 
principalmente envolvendo a substituição de valina 
por ácido glutâmico no códon 600, foram observados 
em: 
• Melanoma, carcinoma de tireoide e de cólon; 
Mutações no oncogênese BRAF são observadas em: 
• 80% das lesões benignas de pele (nevos); 
• É um evento inicial no processo do 
desenvolvimento do melanoma; 
• Nos tumores de tireoide, as mutações BRAF 
estão associadas a um fenótipo mais agressivo e 
a um pior prognóstico da doença. 
O BRAF é muito importante para o melanoma! Tem 
que fazer a dosagem do braf pra saber o tipo de 
medicamento que será usada. 
Câncer familial 
• Lembrar que o câncer é uma doença genética; 
• Os tumores de forma esporádica correspondem 
a 90% de todos os outros tipos de tumores; 
 
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Carcinogênese – Aula 3 
• Menos de 10% é familial ou hereditário. 
❖ Mutações germinativas ocorrem com menor 
frequência e conferem suscetibilidade 
aumentada a um indivíduo de desenvolver esses 
tumores; 
SÍNDROMES DE CÂNCER HEREDITÁRIO 
• Associadas ao desenvolvimento de tumores 
colorretal (FAP - polipose adenomtose familiar – 
o paciente tem pólipo no intestino todo; HNPCC – 
câncer colo retal hereditário não poliposo) e de 
mama e ovário; 
• Existe a síndrome de lint que é quando o paciente 
tem o câncer de cólon não poliposo e de mama e 
ovário associado. Família que teve paciente que 
fez o CA de cólon e CA de mama no passado, tem 
que investigar, pois ele pode ter alguma 
síndrome, como a síndrome de Lint; 
• Síndromes menos frequentes ou raras, como 
síndromes de LiFraumeni e a neoplasia endócrina 
múltipla (MEN-1 e MEN-2) são muito comuns em 
cânceres de tireoide. Pacientes que fazem 
pólipos e nódulos benignos. Esses pacientes 
fazem muitas lesões polipoides cutâneos. Pode 
também estar associada a tireoide e a alguns 
sarcomas, algum tumor desmoide. 
 
• Uma grande parcela das síndromes de câncer 
hereditário é decorrente de mutações 
germinativas em genes envolvidos no reparo de 
DNA e na estabilidade genômica como os genes 
TP53, ATM, BRCA1, BRCA2, MSH1 E 
MSH235; 
• A necessidade do acúmulo de alterações 
genéticas e epigenéticas para o desenvolvimento 
dos tumores esporádicos também se aplica aos 
tumores da forma familiar. Então, às vezes tem 
a presença do gene mutado, mas mesmo assim 
tem que ocorrer o acúmulo de alterações 
genéticas, porque nem todo paciente que tem 
aquela mutação genética vai desenvolver 
câncer. Por isso que tem os fatores exógenos; 
• A predisposição hereditária ao câncer é 
altamente heterogênea: muito variável, depende 
de muita coisa. 
Ex.: a predisposição hereditária ao câncer de mama 
está associada a mutações em pelo menos 13 genes. 
Resumo 
• Os oncogenes e os genes supressores de tumor, 
codificam para proteínas que participam das 
diferentes vias de transdução e de sinal celular; 
• Integram vias de sinalização celular comuns, 
que controlam o ciclo celular, apoptose, 
angiogênese e diferenciação celular e 
integridade genômica; 
• Alterações que resultam na ativação de 
oncogênese e na inativação de genes 
supressores de tumor, podem levar a iniciação e 
progressão tumoral com aumento da 
proliferação e redução da morte celular. 
 
• Ilustração sobre morte celular; 
• P53 ativando e mantendo a ativação. Não tem 
nenhum tipo de alteração. Então, todo o processo 
de apoptose/morte celular ocorre 
tranquilamente. 
Biologia das metástases 
A invasão das metástases é resultado de um 
processo neoplásico que envolve as seguintes etapas: 
❖ Perda de moléculas de adesão e transição 
epitélio mesenquimal (TEM): a molécula que 
adere a célula neoplásica, perde essa molécula de 
adesão e a célula tende a se desprender; 
❖ Ruptura da membrana basal; 
❖ Dissociação das células de tumor de origem; 
❖ Invasão vascular; 
❖ Transporte vascular de êmbolos e células 
tumorais; 
❖ Extravasamento de células neoplásicas; 
❖ Estabelecimento de células tumorais nos sítios 
metastáticos. 
 
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Para que haja a metástase, a célula não vai só 
“passear”. Se ela não se estabelecer, não haverá 
metástase. 
A TEM é caracterizada pela perda de polaridade 
epitelial e aquisição do fenótipo mesenquimal. É 
estimulada a partir do recrutamento de 
fibroblastos, granulócitos, macrófagos, linfócitos 
e células mesenquimais para o estroma do tumor. A 
TEM leva ainda à redução de expressão de E-
caderinas com a liberação de d-catenina e ativação 
de GTPases, resultando numa maior capacidade 
migratória. 
• Invadopódios são estruturas relacionadas às 
adesões focais, que aparecem como protusões 
citoplasmáticas com atividade de destruição da 
matriz pericelular. 
• Formação de invadopódios → recrutamento de 
MT1-MMP → degradação da membrana basal 
→ invasão de vasos sanguíneos. 
É um processo que leva um certo tempo, lento. 
Vai formando o estroma tumoral, o tumor vai 
perdendo a adesão focal dele, formando os 
invadopódios, recrutando membrana até conseguir 
invadir a corrente sanguínea. 
A dissociação das células do tumor de origem 
ocorre através da migração celular, que envolve uma 
sequência coordenada de eventos relacionados ao 
rearranjo do citoesqueleto e a montagem e 
desmontagem de adesões entre a célula e a matriz 
extracelular. 
Dissociação das células do 
tumor de origem 
A migração celular envolve uma sequência 
coordenada de eventos relacionados ao rearranjo do 
citoesqueleto e a montagem e desmontagem de 
adesões entre a célula e a matriz extracelular. 
Pode ocorrer a migração individual: presença de 
células isoladas. Hoje, existe a biópsia líquida, 
chamada assim porque é feita a partir da análise de 
células no sangue, que capta essas migrações 
individuais na corrente sanguínea. Por exemplo, na 
paciente citada da proteína P3K, do câncer de mama, 
a mutação foi pega na corrente sanguínea e não no 
tumor. Coleta de sangue → presença da mutação em 
células tumorais isoladas na corrente sanguínea. 
Pode ocorrer também a migração coletiva: presença 
de ilhotas, cordões, até chegar às massas sólidas 
celulares. Existe todo um processo até se ter uma 
lesão neoplásica presente numa tomografia. Leva-
se algum tempo até que as células isoladas formem 
ilhotas, cordões e massas sólidas que irão aparecer 
nos exames de imagem. 
Migração individual 
• Migração mesenquimal: 
Formação de filopódios e lamelipódios → adesão a 
integrinas na membrana extracelular → ativação de 
GTPases da família Rho → ativação de 
citoesqueleto de actina → propulsão celular. 
• Migração leucocitária/amebóide: 
❖ Frequente em neoplasias do sangue, 
neuroendócrinos, carcinomas e melanomas. 
❖ Formação de células arredondadas com 
movimentosamebóides reguladas por Rho 
(interruptores moleculares) e seu efetor Rho-
kinase. Quando há a formação do Rho há uma 
desregulação, uma vez que se trata de 
interruptor molecular, causando a migração de 
forma amebóide. 
Migração coletiva 
• Células unidas por junções com assimetria de 
movimento; 
• Frequente no câncer de mama, pulmão, 
próstata, melanoma, rabdomiossarcomas e 
carcinomas epidermóides. 
• Frente de movimentação: células aderem e 
degradam a matriz por proteólise – MT1-MMP, 
MMP2 e ativador do plasminogênio tipo 
uroquinase (uPA). 
• Moduladores FGF, TFG-β e interleucina 1-α. 
Já existem medicamentos que atuam nesses 
moduladores, evitando essa migração coletiva. 
Algumas sendo usadas para doenças em estágio 
inicial e algumas utilizadas na doença metastática. 
Nessa segunda, apesar de a doença já estar 
espalhada, se consegue evitar que ela se espalhe 
para novos sítios metastáticos. 
 
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Invasão vascular 
• Formação de uma rede vascular que suporte a 
migração e invasão de células tumorais aos 
vasos → angiogênese (neoangiogênese) - 
formação de novos vasos para ajudar na 
propagação. A célula não consegue ir sozinha, 
precisando desta rede para facilitar. Ou seja, 
muitas vezes ao redor do tumor vai existir uma 
rede de novos vasos para ajudar as células 
tumorais na sua “rota”, nutrindo o tumor. Como 
se fosse uma rede de “rios afluentes”. 
• Fatores envolvidos: VEGF, EGF, FGF, PGDF. 
São fatores de angiogênese e de proliferação. A 
droga atua então para inibir essas 
proteínas/fatores, um antiVEGF. Toda vez que se 
atua diretamente nesses fatores, a angiogênese 
é evitada, consequentemente o tumor não 
conseguirá se propagar para outros órgãos. 
• Secreção pelas células tumorais de fatores 
quimioatraentes: CCR7, ligantes CCL 19 e 21 
no sistema linfático. 
• Uma vez atraída, a célula migra em direção aos 
vasos. Uma puxando a outra. 
Transporte vascular de êmbolos 
e células tumorais 
O transporte vascular poderá ocorrer também 
através de êmbolos e células tumorais. Por exemplo, 
existem tumores de cólon que quando é avaliada toda 
a anatomia patológica encontram-se êmbolos 
tumorais em vaso. Estes êmbolos podem ocorrer a 
depender da carga tumoral da doença. 
Existem, porém, diferenças entre a trombose 
causada por êmbolos tumorais e aquelas causadas 
por êmbolos sanguíneos. Uma trombose causada por 
êmbolo tumoral não é tratada com anticoagulante, 
mas com quimioterapia ou com alguma terapia alvo 
para aquele câncer. Sendo assim, não se pode 
pensar que por estar com sinais de trombose será 
iniciado o tratamento com anticoagulação. 
Isso é comum em tumores de rim, quando esses 
êmbolos saem pela veia renal chegando até a veia 
cava inferior. Podendo ocorrer também êmbolo 
tumoral na veia porta em tumores hepáticos, tanto 
primários quanto metastáticos. É mais comum 
ocorrer na veia porta do que em veias tão 
calibrosas como a veia cava inferior, até pela 
proximidade da própria veia. 
O êmbolo tumoral não indica, por si só, doença 
metastática. É chamada de doença 
micrometastática. Porque, de uma forma ou de 
outra, já está na corrente sanguínea, mas não 
atingiu nenhum órgão alvo. 
• Diferentes tumores disseminam para sítios 
secundários específicos. 
• As metástases não são explicadas por 
peculiaridades anatômicas da vascularização 
das regiões onde o tumor se localiza. 
• Stephen Paget em 1889 propôs a teoria da 
“semente e do solo”. Onde sugere-se que a célula 
cancerígena depende de um órgão secundário 
para sobreviver. Isso explica por que alguns 
cânceres conseguem se difundir melhor pra 
certos órgãos. É necessário ter um bom solo e a 
semente para que o tumor possa crescer. 
Extravasamento das células neoplásicas 
• Uma vez estabelecido o sítio secundário 
(mecanismo de comando), as células saem do 
leito vascular para colonizar o novo órgão. Ou 
seja, buscando mecanismos que facilitem o 
microambiente tumoral, nos quais ela se abrigará. 
MECANISMOS ENVOLVIDOS 
• Produção de angiopoietina pelas células 
tumorais; 
• Adesão ao endotélio dependente de integrinas 
e plaquetas. 
• Facilitação da implantação tumoral no novo sítio 
pelo PDGF (fator de crescimento derivado de 
plaquetas). 
Por isso, em algumas situações, no paciente que 
operou um câncer, cirurgias linfonodectomias podem 
ser necessárias. Tem-se o objetivo de avaliar se os 
linfonodos ao redor daquela neoplasia estão sendo 
acometidos ou não. 
Muitas vezes, a presença do acometimento que vai 
direcionar o tratamento. Porque, se o tumor saiu do 
órgão central e foi para o linfonodo 
peritumoral/periórgão, possivelmente existirão 
células malignas na corrente sanguínea ... pode ter 
extravasado a célula neoplásica. 
 
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Por isso que se indica em alguns casos a quimioterapia 
ao redor, a quimioterapia adjuvante, para coibir que 
essa célula neoplásica circulante consiga chegar a 
um sítio secundário e ali ela se desenvolver na 
geração da metástase. Então, normalmente, quando 
a célula estabelece esse sítio secundário ela vai sair 
do leito vascular para colonizar outro órgão. 
Hoje já se sabe de forma mais apurada os sítios 
secundários de predileção de alguns tipos de 
câncer, o que é necessário até para traçar uma 
estratégia de tratamento, já sabendo inclusive que 
órgãos deverão ser investigados, os sítios para os 
quais aquela célula tumoral possa ter migrado. 
Estabelecimento nos sítios metastásicos 
A célula, portanto, não vai só migrar, mas se 
estabelecer. 
• Resistência a anoiquis (morte celular 
determinada pela falta de adesão), porque se 
ela não se aderir ela vai morrer. 
• Adaptação às baixas tensões de oxigênio 
(expressão tumoral de Hif-1): acontece muito 
nos tumores renais, nas síndromes de von 
Hippel-Lindau. 
• Angiogênese e crescimento tumoral tem 
tensões mais altas de oxigênio: A célula que não 
conseguir fazer a angiogênese em tensões mais 
altas de oxigênio vai morrer. É como se fosse uma 
autoagressão, uma vez que ao criar a 
angiogênese ela vai aumentar a quantidade de 
sangue e, portanto, de oxigênio (altas tensões), 
pois os neovasos tem um maior teor de oxigênio. 
Então, ela própria construiu uma verdadeira 
armadilha para ela. Vai sobreviver, portanto, 
aquela que conseguir suportar essas altas tensões 
de oxigênio. 
Além da migração, é importante que a célula consiga 
se estabelecer (necessidade) nos sítios metastáticos. 
Considerações finais 
• A tumorigênese envolve o acúmulo de alterações 
genéticas e epigenéticas, que conferem às 
células tumorais diversas funções e potencial 
replicativo ilimitado. 
• A ativação de oncogenes com atividade 
tirosina-quinase, como HER-2 da família do 
EGFR, que funcionam como receptores para 
fatores de crescimento, ou de oncogenes com 
atividade GTPásica, como os oncogenes da 
família RAS, levam à ativação da via de 
sinalização RAF/MAPK/MEK e conferem 
vantagens proliferativas para as células tumorais. 
• Produtos de oncogenes como BCL-2, BAX e 
CMYC, e de genes supressores de tumor como 
TP53 atuam no controle da apoptose e, quando 
alterados, promovem a sobrevida celular e o 
aumento da taxa proliferativa. 
Existem atualmente diversas drogas promissoras 
dirigidas a alvos moleculares, incluindo inibidores de 
tirosina-quinase para EGFR e HER-2 (usado no 
câncer de mama). Inibidores dirigidos para outras 
moléculas-alvo como RAS, RAF, MAPK e PI3K/AKT 
já estão em estudos clínicos ou pré-clínicos. 
Hoje a biologia do câncer é necessária para o 
entendimento nas neoplasias e para o tratamento. 
Se estudam as possíveis mutações que aquele tumor 
possa apresentar justamente para que se possa 
atuar nessas mutações. Então, hoje, se consegue 
através de medicamentos, que tem efeitos 
colaterais muito mais brandos/amenizados do quea quimioterapia, inibir a proliferação dessas células 
malignas. Alguns medicamentos irão agir na 
angiogênese, outros em algumas vias de proliferação 
(antiproliferativo), outros são antiangiogênese. 
Cada medicamento terá uma ação específica na 
tentativa de coibir o crescimento e a geração de 
novas células metastáticas, porque não adianta 
reduzir o tumor metastático e não evitar o 
surgimento em outros sítios. 
Podem existir, porém, os escapes, porque a droga 
pode agir num determinado sítio de metástase e 
não agir em outro. Ou seja, o tumor vai regredir 
num sítio e não reduzirá no outro. 
Exemplo: Paciente com câncer de mama que tem 
metástase no fígado e no pulmão. Muitas vezes a 
droga age na metástase hepática, reduzindo 
significativamente o tumor hepático, mas não reduz 
o do pulmão, ou às vezes, deixa um leve crescimento 
ocorrer na célula pulmonar. Ocorreu provavelmente 
algum clone tumoral diferente, onde o clone do 
fígado respondeu ao tratamento, que provavelmente 
é diferente do clone tumoral do pulmão, prejudicando 
 
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o tratamento. Se o crescimento for muito pequeno 
no pulmão, que não esteja causando nenhum tipo de 
transtorno, você pode manter o tratamento e fazer 
um exame de imagem mais precoce para avaliar com 
mais parcimônia e mais controle, sempre alerta, se o 
hepático vai continuar reduzindo e como o pulmonar 
irá se comportar. Isso é o que pode ser feito, 
especialmente naqueles pacientes em que se tem um 
arsenal de drogas reduzido. 
Dúvida: Angelina Jolie fez mastectomia bilateral por 
conta de exame atestando a mutação do BRCA1. Essa 
é uma conduta orientada a todos os pacientes ou é 
uma decisão individual própria do paciente? O médico 
aconselha, porque alguns pacientes não vão querer 
fazer a cirurgia, e o médico não vai obrigar. Vai para 
o aconselhamento genético com oncogeneticista, a 
família precisa também ser avaliada, construindo 
um heredograma. Nesses casos a paciente será 
orientada a fazer a mastectomia, mas a decisão 
será dela. No caso específico de Angelina, ela 
provavelmente foi orientada, com indicação de que 
havia alta probabilidade ter o câncer de mama e 
de ovários, e optou por seguir a orientação com a 
mastectomia e a ooforectomia. 
Pontos mais importantes 
• Oncogênese - principalmente o P53 (gene 
principal, importantíssimo, guardiã do genoma); 
• Surgimento e ocorrência das metástases. 
• Atuação das drogas; 
• Ligação da oncologia com imunologia e biologia 
na pesquisa.