Farmacologia Antiprotozoarios

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FARMACOLOGIA – ANTIPROTOZOÁRIOS E AGENTES SANGUÍNEOS 
Relevância clínica: 
• Incidência alta no país – não no país todo 
• Globalização – viagens internacionais, malária como doença “importada” 
Problemas com o tratamento: 
• Pouco acesso imune – intracelulares, precisam-se de antígenos específicos 
• Poucas opções terapêuticas – menos pesquisas e inovação 
• Fármacos obsoletos com pouca eficácia 
• Tem resistência crescente pelo mau uso 
• Tem um uso comum em outros doenças – fármacos antimaláricos por exemplo 
Malária: 
• Critérios diagnósticos: febre, calafrios, dor de cabeça, feito com exame por microscopia 
óptica – facilmente em locais sem acessos são possíveis de diagnosticar 
• Malária espécie-específica (?) 
• Convulsões múltiplas – déficit permanente, mais grave 
 
• Ciclo do plasmodium: 
Mosquito vetor inoculando o hospedeiro – esporozoíto – que pode seguir ciclos diferentes de 
acordo com a espécie. Ciclo pré-eritrocítico: fora das hemácias, prolifera nos hepatócitos e 
forma os esquizontes. Os esqeuizontes se rompem e liberam os merozoítos, que infectam os 
eritrócitos e continuam o ciclo eritrocítico, formando os trofozoítos, e os merozoítos que 
formam os gametócitos. 
Cada fármaco pode atuar numa numa fase do ciclo, e de acordo com o as espécies. 
Fármacos de tratamento de crise aguda: atuam no ciclo eritrocítico, evitando o rompimento 
dos esquizontes. 
Segundo ponto de ação: elimina o ciclo pré-eritrocítico, menos pro plasmodium falciparum 
que não faz esse ciclo. Cura mais radical – cura total. 
Terceiro ponto de ação: liberação de merozoítos no fígado, qu vão infectar os eritrócitos. Alvo 
para a quimioprofilaxia. Não é real porque já tem o ciclo, mas impede o ciclo eritrocítico. 
Prevenção para a transmissão: sem o tratamento de doenças, impede a formação de gametas. 
Reduzir a proliferação, e não necessariamente a incidência. 
Idealmente os fármacos antimaláricos teriam que fazer os quatro ao mesmo tempo. 
Alvos específicos: 
• Citosol – alteram o metabolismo do ácido fólico 
• Mitocôndria – atua na cadeia transportadora de elétrons, bloqueia a produção de energia 
• Apicoplasto – bloqueia a maquinaria de síntese proteica, estrutura presente em alguns 
protozoários. Tetraciclinas e antibacterianos. 
• Vacúolo digestivo – atua na hemácia, inibe a desintoxicação da heme 
• Membranas – inibição da ATPase dependente de Ca++ 
Antimaláricos que interferem no metabolismo do ácido fólico: 
• Também são antibacterianos 
• Os protozoários possuem a síntese própria do folato porém não tem bombas de captação 
para essa substancia, logo, retirando a síntese própria eles não são capazes de captar do 
meio externo. 
• Possuem isoformas enzimáticas particulares: redução de efeitos indesejados. 
• Folato: ciclo celular e multiplicação celular, cofator para síntese de novas fibras de 
DNA. Sem folato, sem divisão significativa. 
• 3 componentes báscios: ácido glutâmico, anel pteridina, PABA 
• PABA é convertido com Dihidrofolato, e enzima add hidrogênios e ativa o folato, com 
o tetrahidrofolato que é sua forma ativada. 
• Vários pontos da rota: a enzima dihidrofolatoredutase só existe nos protozoários. 
Sulfas: inibem a síntese do folato 
• Análogo do PABA – competição 
• Ação antiprotozoário e antibacteriana 
• Análoga ao próprio folato 
• Classes que atuam em pontos diferentes na rota 
• Porções semelhantes do PABA 
• Dapsona e Sulfadoxina – mais antiprotozoários 
• Dapsona – hanseníase 
• Esquizonticida eritrocíticos – acabam com o ciclo eritrocítico, formação de esquizontes 
e hemólises – crises agudas 
• Poucos efeitos tóxicos – atuam numa fase de produção que os humanos nem fazem 
• Exclusivo dos protozoários – falciparem e vivax 
• Hepatotóxico – comprometimento hepático 
Inibidores do tetrahidrofolato: 
• Pirimetamina e proguanil – inibem a síntese do tetrahidrofolato – presença de anel 
pteridina 
• Esquizonticida eritrocítico 
• Embora atuem em enzimas específicas, nós temos efeitos nas isoenzimas, podem ter 
problemas na maturação dessas células. Problema comum com a anemia megablástica. 
• Teratogenese – tubo neural e maturação do sistema nervoso 
• Todas as espécies de plasmodium 
• Proguanil – tempo de meia vida 16h – prefere isoformas bacterianos 
• Pirimetamina – 4 dias – principal usado – seletividade maior para a enzima 
• Isso quer dizer que quanto maior o tempo de meia vida, mais tempo ficam no organismo. 
Piretamina tem um tempo de ação muito maior. No caso de uma infecção, é necessário 
um fármaco com ação de meia vida mais longo para cobrir melhor o desenvolvimento 
da doença. 
• Fármaco para impedir a ativação do folato em humanos 
Sinergismo entre fármacos: 
• Bloquear as duas etapas para maior efetividade – inibição mais completa da vida 
• Efeito final da combinação maior que a simples soma dos efeitos esperados 
• Efetivo nna toxoplasmose 
• Problema com a resistência crescente entre os usuários – existem outros fármacos que 
são utilizados por causa disso. 
 
Bloqueio da produção de energia – mitocôndria 
Análogo da ubiquinona – Atovaquona – doadores de elétrons, receptores de elétrons. Recebe 
o elétron no lugar da ubiquinona e inibe a produção de energia. Diferenças estruturais. 
• Inibição da cadeia transportadora de elétrons - morte dos protozoários, quimioprofilaxia 
ou casos resistentes 
• Tafenoquina – aquilonona com efeito dual 
• Poucos efeitos indesejados – TGI 
• Sinergismo supra-aditivo com proguanil – inibidor da ação do folato – forma combinada 
mais usada na quimioprofilaxia 
• Efeito em toxoplasma spp. 
• Antifúngico em Pneumocystis 
• Inibição da heme-polimerase 
• Uso da hemoglobina pelo protozoário – enzima específica do protozoário 
• Grupo heme que contem o ferro não é usado pelo plasmodium, e o acúmulo pode causar 
uma superóxido e estresse oxidativo e morte celular 
• Os fármacos impedem a polimerização pelo protozoário que é uma maneira dele de não 
se prejudicar. Lise do eritrócito. 
Quinoloinas – anéis com amina, como a primaquina e tafenoquina e a quinina (clássicos) 
Arilamino=álcoois – lumefantrinas – com grupo álcool, aril e amina 
 
Quinina – primeiro antimalárico, desde 1600 
• Colonização indígena, jesuítas usavam para tratar febres, calafrios 
• Isolamento do quinina da planta, síntese do quinina em sulfato da quinina 
• Águas tônicas 
• Esquizonticida eritrocítico 
• Uso em resistência a cloroquina – principalmente ao plasmódio falciparum 
• Efeitos antitérmicos e antiinflamatorios 
• Anti-arritmico 
• Bloqueio neuromuscular – caibras 
• 2 formas diferentes – levógeno e destrógena – quinidina – com ação anti-arrítmico 
• Problemas – todas as outras quinolonas 
o Resistência crescente – monoterapia 
o Gosto amargo – diminui a adesão 
o Náusea e vomito – ingestão com alimentos - clinchonismo 
o Tontura, zumbido, cefaleia, visão turva - clinchonismo 
o Depressão cardíaca – disritmias e hipotensão – em doses mais altas 
o Aumento da liberação de insulina – hipoglicemia 
o Alteração SNC – delírio, coma – potencial complexo 
Cloroquina 
• Esquizonticida eritrocítoco 
• Em várias outras condições – amebíase hepática invasiva 
• Efeitos anti-inflamatórios 
• Menos tóxico – psoríase e acúmulo hepático, muito específicos 
• Acumulo no parasito – aprisionamento iônico 
• Uso disseminado durante a segunda guerra levou a crescente resistência – plasmodium 
falciparum principalmente 
Primaquina 
• Esquizonticida hepático – pré e exo-eritrocítico 
• Efeito sobre o P. ovale e sobre o P. vivax. Isso ocorre, pois há a substituição do “Carbono 
8” e não “Carbono 4”. 
• Gameticida – reduzir a perpetuação do ciclo reprodução do protozoário 
• Acúmulo hepático + radicais livres: acabar com os ciclos dos eritrozoários 
• Antifúngico em Pneumocystis spp 
• Sem ação eritrocítica – associação com algum esquizonticida eritrocítico 
• Tafenoquina – tempo demeia vida maior, uma única dose na semana como vantagem 
na terapia 
• Problemas: 
o Resistência – cepas de p. vivax 
o Alterações do TGI – náuseas e vômitos 
o Metemoglobinemia – cianose 
o Contraindicação – deficiência genética de G6P-desidrogenase – suscetabilidade 
maior a gentes oxidantes, a hemólises, sobrecarga oxidante, dano oxidativo 
o Produz muitos radicais livres – resistência parcial a formas eritrocíticas, G6P 
conversão e redução do NAP a NAPH, regenera o efeito da glutationa que reduz 
os radicais livres, se torna oxidada e quem é responsável por reduzir é a NADPH 
reduzido que foi gerado na rota da G6P 
o Pra quem tem malária: quem tem essa deficiência – imunidade parcial a malária 
nas formas eritrocíticas – se usarem primaquina podem ter anemia hemolítica 
Mefloquina 
• Esquizonticida eritrocítico 
• Maior atividade - > cloroquina > quinina, muito maior, não usado em maneira 
indiscriminada e guardada pra casos de maior resistência 
• Meia vida – 30 dias, uma vez por semana 
• Contraindicação psiquiátrica – 10% 
• Resistência no sudeste da Ásia – p. falciparum 
Lumefantrina 
• Esquizonticida eritrocítico 
• Tempo de meia vida muito alto, usado em associação com fármacos de meia vida mais 
baixos 
• Sempre associada a artemisinas (ACTs) 
 
Inibição da ATPase dependente de Ca++ 
Artemisinas – endoperóxidos 
• Esquizonticida eritrocitário e gameticida 
• Eficiente em P. falciparum resistente 
• Cura rápida e toxicidade baixa 
• Arteméter e artesunato – substituintes polares com grande quantidade de oxigênio, mais 
polar, o arteméter não consegue ser usado via oral, baixa adesão 
• São convertidas na forma ativa, as duas formas só são importantes para a absorção e não 
para a forma final – dihidroartemisinina 
• Tempo de meia vida curto – quimioprofilaxia ou monoterapia 
• Anorexia, vomito, tosse febre, artralgia, mialgia, neutrofilia – efeitos genéricos 
• Não usado em gestantes 
• Neurotoxidade – audição perda pode ser irreversível 
Pesquisar – quimioprofilaxia? Usar antes de viagem pq? Qual a ação no ciclo que é capaz 
desse feito? Olhar para mecanismo de ação 
Atovaquona + cloroquina + mefloquina 
 
Chagas 
O ciclo não importa pro tratamento 
Infecção pelo cruzi que se dissemina pelo sangue e tem tropismo por certos tecidos 
Ações – no sangue e nos tecidos 
• Fármacos nitro-heterocíclicos: 
o Ação oxidante muito grande – radicais livres 
o Ação em tripomastigotas e amastigotas 
o Cura parasitológica – aguda: 80%, crônica: 50% 
o Neuropatia, agranulocitose, supressão MO... 
o Toxicidade – tratamento opcional em pessoas com mais de 50 anos, muito 
grande e não vale a pena 
o Tratamento é longo – 60 a 120 dias, desconfortável para uma pessoa fazer 
• OBS: Benzoanidazol e Nifurtimax. 
Adendo: doença do sono, ciclo e sintomas diferentes. Mosca tsé-tsé, causa sanguínea ou 
linfática, nervosa ou tardia. 
 
Leishmaniose: 
Fármacos insuficientes para formas diferentes da doença 
Agentes antimoniais pentavalentes – 1945 
Antimônio – Sb 
• Fármacos – átomo de Sb na sua estrutura, valencia de 5 
• Dentro do protozoário, ocorre a conversão para a forma trivalente, que aumenta a chance 
de lesão oxidativa desse fármaco – 40 a 95% de eficácia 
• Associação com o alopurinol – uricosúrico – redução na capacidade de síntese proteica 
nos protozoários 
• Estibogliconato – glucatime 
• Administração arenteral – intravenosa ou intramuscular 
• Sem adesão oral 
• Dor e desconforto 
• Uso prolongado – 21-28 dias 
• Anorexia, bradicardia, hipotensão 
• Hepatoxicidade (aumento ALT ou AST) 
• Pancreatite química – 100% 
• Nfrotoxicidade 
• Supressão medular 
• Resistência – índia 
 
Miltefosina – 2002 
• Fragmentação do DNA e indução de apoptose 
• Ação antitumoral – citotóxico 
• Uso parenteral ou oral – tempo de meia vida longo 
• Leishmaniose visceral e tegumentar 
• Efeitos indesejados mais brandos – náusea e vomito 
• Teratogênica – gestantes