Farmacologia dos antimicobacterianos

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Agentes antimicobacterianos 
Tuberculose e hanseníase são doenças infecciosas 
causadas por agentes micobacterianos. São prevalentes em 
imunocomprometidos e populações pobres e que têm 
tratamento dificultoso pela resistência natural a antibióticos, 
poucas opções novas, por falta de pesquisa e eficácia 
duvidável em monoterapia, sendo empregados 
maioritariamente em poliquimioterapia, além do tratamento 
também ser dificultado por ser longo. No tratamento da 
tuberculose tem-se uma fase intensiva de tratamento e uma 
fase de continuação, com poliquimioterapia, para reduzir as 
chances de resistência. 
Como particularidades das micobactérias tem-se uma parede 
celular com composição diferente, composta por ácido 
lipólico, que torna a entrada do fármaco no interior da bactéria 
mais dificultada. Com isso, tem-se fármacos que agem 
diretamente na parede celular, mas também, medicamentos 
que alteram os mecanismos de transcrição e tradução do 
material genético. 
Uma forma delas garantirem a sobrevivência é a indução da 
fagocitose por fagócitos específicos, como o macrófago e a 
sobrevivência e proliferação em lisossomos, que reduzem o 
acesso a fármacos e da resposta imune na atuação contra 
esses organismos, sendo um limitante da farmacologia, já 
que o fármaco ‘perfeito’ deveria ter a capacidade de entrar 
nos fagócitos, penetrar no lisossomo, se manter ativo mesmo 
com o pH extremamente ácido, entre outros. 
Com relação aos mecanismos de resistência tem-se o fato 
delas terem a capacidade de entrar no meio intracelular, em 
lisossomos, de modo que alguns fármacos perdem a função 
em meios ácidos. Além disso, a composição diferenciada das 
paredes, faz com que a maioria dos fármacos não consiga 
penetrar nas micobactérias. Também se tem a alteração de 
processos metabólicos que podem impedir os efeitos de 
antimicrobianos habituais, já que micobactérias tem 
metabolismo muito mais lento que as bactérias em geral. 
Além disso, existem produção de bombas de efluxo, para 
eliminar fármacos que consigam entrar, mutações em genes, 
que conseguem acionar modificações no efeito habitual de 
alguns fármacos, como também alterações de proteínas alvo. 
O antimicrobiano ideal deveria ter características: 
Bactericida: causa morte dos bacilos no intuito de reduzir a 
progressão da patologia e reduzir o contágio. 
Bacteriostática: faz com que torne as bactérias mais 
estáticas, deixando mais susceptível a resposta imune dos 
fármacos, diminuindo também a capacidade de resistência, 
por reduzir a reprodução do fármaco. 
Esterilizantes: capacidade de virtualmente o fármaco 
eliminar todos os bacilos presentes em todos os locais do 
organismo, principalmente lesões, essas que podem servir 
como foco para uma recidiva. 
 
Fármacos para tuberculose 
1) Isoniazida 
É um dos fármacos mais antigos no tratamento da 
tuberculose. Possui toxicidade seletiva para os procariotos, já 
que em eucariotos é metabolizada em metabólitos 
hidrossolúveis e excretada pelos rins. É um pró-fármaco 
inativo, que penetra na membrana da micobactéria e uma 
transformação em metabólito ativo (que atua como radical 
livre) com utilização de enzimas específicas da própria 
micobactéria. Além disso, a formação de outros radicais livres 
auxilia no tratamento por aumentar o estresse oxidativo e 
causar a morte. Esse metabólito inativo em conjunto com 
NAD+ e NADP, irá formar dois metabólitos ativos que atuarão 
reduzindo a síntese de ácido micólico, necessário para 
proliferação celular e reduzindo a conversão e reduzindo a 
ativação de folato, necessário para reações metabólicas da 
bactéria e para produção de pirimidinas, importantes na 
divisão celular. 
Vários pontos são alvos de mutações e modificações 
micobacterianas que podem conferir resistência, como em 
enzimas de ativação da micobactéria, produção de 
antioxidantes que irão proteger a célula de estresse oxidativo 
por hiperexpressão de enzimas antioxidantes ou alteração de 
enzimas específicas que são alvos de efeitos de fármacos, 
impedindo, por exemplo, a redução dos possíveis efeitos. 
Pontos positivos 
 Pró-fármaco de ativação e eficácia seletiva e pouca 
toxicidade para eucariotos; 
 Atuação bacteriostática e bactericida, em especial para 
populações menos ativas (latentes); 
 Leva à perda de integridade da parede e morte celular; 
 Tem-se possibilidade de uso oral e quase 100% 
biodisponível; 
 Tem-se capacidade da entrada em lesões, como as 
caseosas, impedindo recidiva. 
 
Pontos negativos 
 
 É um análogo da vitamina B6, competindo por essa 
substância em algumas rotas de rações específicas, 
causando alterações metabólicas por hipovitaminose, 
com efeitos em especial nas células nervosas, por essa 
vitamina estar envolvida na produção de GABA; 
 Tem-se metabolização no fígado e produção de radicais 
livres, podendo gerar sobrecarga hepática e efeitos como 
icterícia, náusea e alteração de apetite; 
 Conseguem promover hemólise em pacientes com 
deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase; 
 Pode causar neuropatias periféricas e anemias 
(alteração de metabolismo responsáveis pela 
manutenção das quantidades de hemácias); 
 Pode se acumular no SNC, podendo gerar perda de 
memória, psicose, euforia e convulsão; 
 Bloqueia a MAO, podendo gerar reação do queijo, 
interação com simpatomiméticos, por menor 
metabolização das aminas simpatomiméticas; 
 Risco de overdose. 
Existem diferenças metabólicas relacionadas com 
polimorfismos genéticos, em que a população pode ser 
dividida em metabolizadores rápidos ou lentos de isoniazida, 
contribuindo para efeitos indesejados. Os que metabolizam 
rápido teriam um pico e uma depuração rápida, podendo ter 
eficácia reduzida, enquanto que os metabolizadores lentos 
terão concentrações maiores do fármaco do sangue e 
depuração lenta, mantendo a eficácia, mas aumentando a 
chance de toxicidade. 
 
Tem potencial grande em inibir enzimas hepáticas da 
CYP450, reduzindo o metabolismo de outros fármacos e 
aumentando a concentração desses e potencializando a 
toxicidade, que pode acontecer como carbamazepina e 
fenitoína, promovendo interações medicamentosas graves. 
2) Rifampicina 
É um fármaco utilizado para tuberculose e hanseníase, sendo 
bactericida e esterilizante. Atua na subunidade beta da RNA 
polimerase inibindo a síntese de RNA, interferindo no 
metabolismo micobacterianos. Tem muita capacidade de 
penetrar em fagócitos e abcessos para matar os bacilos, que 
otimiza o tratamento. A subunidade beta da RNA polimerase 
pode sofrer mutação, impedindo o fármaco de se ligar e 
alterando sua efetividade. Tem excreção renal e biliar, 
informação importante para pacientes com comprometimento 
desses órgãos, já que pode ocorrer com mais facilidade o 
acúmulo do fármaco e maiores efeitos. 
 Náusea, vômito e hepatotoxicidade 
 Reações de hipersensibilidade, com sintomas como 
exantema, febre, eosinofilia e mialgia, até sintomas mais 
graves como hemólise, hematúria e hemoglobinúria, que 
sobrecarregam o rim e causam insuficiência renal aguda, 
essa que é reversível mesmo envolvendo mecanismos 
de necrose tubular. 
 Alterações da cor das secreções, que ficam laranja, como 
saliva, suor e lágrima. 
 Síndrome do homem vermelho, caracterizando overdose, 
tendo as secreções, pele e esclera colorido em tons 
alaranjados. 
 
Causa uma indução de enzimas hepáticas, tendo um 
aumento da expressão dessas enzimas, aumento no 
metabolismo e aumento na expulsão de outros fármacos, 
como anticoncepcionais, corticoides, cetoconazol, 
anticoagulantes orais, entre outros. Além disso, essa indução 
pode potencializar efeitos tóxicos de outros fármacos, em 
especial no fígado, como a isoniazida, fator que promove o 
aumento da produção de radicais livres. 
 
A interação com alguns antivirais, pode acontecer de duas 
formas. Primeiramente, os antivirais são inibidores 
enzimáticos, de modo que podem aumentar a concentração 
da rifampicina por reduzir sua metabolização ou tambéma 
rifampicina pode aumentar a quantidade de enzimas e 
metabolizar os antivirais mais rapidamente. Ainda, essas 
duas coisas podem acontecer ao mesmo tempo, dependendo 
da dose de rifampicina. 
 
 
Além da rifampicina também se tem outras rifamicinas, como 
a rifabutina e a rifapentina, com diferentes parâmetros 
cinéticos. 
 
3) Pirazinamida 
É um fármaco bacteriostático e bactericida e só ativo em meio 
ácido, com pH menor que 5,5, garantindo efeito no meio 
intracelular dos fagócitos ou em locais de necrose. É ativado 
por enzimas micobacterianas, não tendo mecanismo 
comprovado, mas teoricamente atuando em inibição da 
síntese do ácido micólico, interrompendo transporte de 
membrana e reduzindo o pH micobacteriano. 
Como efeitos indesejados tem-se hepatotoxicidade em doses 
altas e aumento das concentrações de ácido úrico, pois 
compete com essa substância na excreção renal, tendo que 
prestar atenção em pacientes com gota ou com 
predisposição. 
4) Etambutol 
É um fármaco bacteriostático, reduzindo a chance de 
resistência por tornar a célula mais sensível aos fármacos. 
Tem efeito seletivo para micobactérias, inibindo uma enzima 
importante na síntese da parede celular, reduzindo a 
proliferação. Como problemas do fármaco, tem-se a possível 
existência de bactérias resistentes às bombas de efluxo do 
etambutol, podendo selecionar essas populações se em uso 
isolado desse fármaco. 
Além disso, eles utilizam enzimas de metabolismo idênticas 
às usadas no metabolismo do etanol, podendo promover uma 
interação entre o etanol e o etambutol, acumulando o produto 
tóxico do etanol. O principal efeito indesejado é a alteração 
progressiva na percepção de cores e na acuidade visual, por 
uma neurite retrobulbar e lesão do nervo óptico. Neuropatias 
periféricas também podem acontecer, embora em menos 
frequência. 
5) Estreptomicina 
É um fármaco de 2º escolha que inibe a síntese proteica por 
atuar inibindo irreversivelmente a subunidade 30s do 
ribossomo, sendo bactericida exclusivamente em agentes 
extracelulares, já que é inativada em pH ácido. 
 
Tem efeito pós-antibiótico por ter inibido irreversivelmente a 
subunidade 30s, tendo efeito também em gram negativos 
aeróbicos. É o agente de substituição mais comum na troca 
de fármacos. Tem a presença de vários nitrogênios, tendo 
vários pontos passíveis de protonação, sendo ionizada em 
meio ácido e dificultando a absorção, além de tornar esse 
fármaco inativo. 
A nefrotoxicidade é comum, mas é leve e reversível. 
Enquanto isso, ocorre uma ototoxicidade irreversível, tanto 
coclear com impacto na audição ou vestibular com impacto 
no equilíbrio. Eles também podem potencializar a ação dos 
bloqueadores neuromusculares, por promover uma redução 
da entrada de cálcio intracelular, além de diminuir a liberação 
de acetilcolina. Tem baixa adesão por não ter absorção oral, 
devendo ser utilizada por outras vias. 
Efeitos indesejados dos fármacos usados na 
tuberculose 
Efeitos adversos menores: ocorrem geralmente, não 
devendo suspender o tratamento. 
 
Efeitos maiores: deve-se suspender o tratamento. 
 
A terapia combinada na tuberculose é de curso rápido, com 
duração de seis meses e com a combinação de quatro 
fármacos de 1º linha. Para adultos e adolescentes, usa-se: 
Fase inicial ou fase de ataque (2 meses): rifampicina, 
isoniazida, etambutol e pirazinamida, todos os dias. 
Fase de manutenção ou continuação (4 meses): 
rifampicina e isoniazida. 
Para crianças, não se administra o etambutol da fase de 
ataque, já que ele causa neurite óptica e essa população 
acaba sendo mais susceptível a danos oftalmológicos 
durante as fases de crescimento. Em pacientes em alto risco, 
pode-se utilizar doses para profilaxia, com isoniazida ou 
rifampicina. 
Quais fatores fazem a terapia combinada ser melhor que 
monoterapia? 
1º) Usando vários fármacos, tem-se mecanismos 
diferenciados que culminam em sinergismo e alcance de 
múltiplos alvos, otimizando o efeito bactericida; 
2º) Redução da resistência, já que reduz a frequência de 
mutantes resistentes em relação a todos os fármacos. 
3º) Compensação farmacocinética, em relação a constante 
de absorção, meia-vida e distribuição tecidual, suprindo 
a deficiência de um fármaco com outro. 
4º) Menor duração do tratamento, maior eficácia e menor 
dose. 
Farmacologia do tratamento da hanseníase 
Ocorre com menos opções e tem maior duração de 
tratamento. É dividido em doses para: 
Forma paucibacilar (até 5 lesões): dapsona diária e dose 
mensal de rifampicina e dapsona supervisionada. Dura de 6-
9 meses. 
Forma multibacilar (mais de 5 lesões): dose supervisionada 
com dapsona, rifampicina e clofazimina, e doses diárias de 
dapsona e clofazimina. Dura de 12-18 meses para o fim do 
tratamento. 
 
Dapsona é um inibidor da síntese de ácido fólico, por ser uma 
substância análoga ao PABA, de modo que não se tem 
síntese de folato, importante para multiplicação do fármaco. 
Tem meia vida de 24-48 horas, de modo que as doses podem 
ser menos frequentes, aumentando a adesão. Tem como 
efeitos negativos a possível causa de hepatotoxicidade, 
hemólise, metemoglobinemia e a promoção de reações 
hansênicas (hipersensibilidade e exacerbação do quadro 
clínico). 
Clofazimina é um agente corante que deixa secreções em 
tons avermelhados, que tem como função reduzir o número 
de bactérias, além de agir como anti-inflamatório, efeito 
importante na reversão das reações hansênicas. Promove 
alterações no DNA micobacterianos, aumenta a produção de 
radicais livres e promovem o bloqueio no transporte de 
elétrons. Além disso, tem meia vida de cerca de 4-8 semanas, 
por ficar estocado em reservatórios, melhorando o 
prognóstico e os efeitos desse fármaco. O início dos efeitos 
pode demorar cerca de 6-7 semanas, podendo gerar como 
efeitos adversos descoloração de lesões na pele, dor, diareia, 
náuseas, vômito, entre outros. 
Reação hansênica do tipo 1 ou reação reversa: tem-se 
piora das lesões já existentes, ocorrendo em indivíduos 
paucibacilares com edema, infiltração, dor e neurite. Utiliza-
se como tratamento prednisona ou dexametasona, 
corticoides que irão atuar na reação inflamatória. 
Reação hansênica do tipo 2 ou eritema nodoso 
hansênico: ocorre preferencialmente em indivíduos 
multibacilares, com piora das lesões já existentes e o 
desenvolvimento de nódulos eritematosos e doloridos, além 
de efeitos sistêmicos como febre, mialgia, náuseas, artralgia, 
edema e neurite. Como tratamento, além do uso de 
corticoides pode-se adicionar a talidomida, que reduz reação 
inflamatória por reduzir a produção de TNF- mas é 
teratogênico 
PROVA: REAÇÕES INDESEJADAS PARTICULARES DE 
CADA FÁRMACO