OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS

Prévia do material em texto

Os lipídios são armazenados nos adipócitos na forma de gotículas 
lipídicas, comum um centro de triacilglicerois e ésteres de esteróis envoltos 
por uma monocamada de fosfoliídeos. A superfície dessas gotículas é 
revestida por perilipinas. Quando hormônios sinalizam a necessidade de 
energia metabólica, os triacilgliceróis armazenados no tecido adiposo são 
mobilizados e transportados aos tecidos, nos quais os ácidos graxos podem 
ser oxidados para a produção de energia. Os hormônios adrenalina e 
glucagon, secretados em resposta aos baixos níveis de glicose ou em 
situação de luta-ou-fuga, estimulam a enzima adenilil-ciclase na 
membrana plasmática dos adipócitos que produz o segundo mensageiros 
intracelular do AMP ciclíco. A proteina-cinase dependente de cAMP 
(PKA) leva a mudanças que abrem a gotícula de lipídeo, permitindo a 
atividade de 3 lipases citosólicas, as quais atuam sobre tri, di e 
monoacilgliceróis, liberando ácidos graxos e glicerol. 
 
 Os ácidos graxos liberados passam dos adipócitos para o sangue, 
onde se ligam à proteína circulante albumina sérica. Nos tecidos alvos, os 
ácidos graxos dissociam-se da albumina e são levados por transportadores 
da membrana plasmática para dentro das células para servir de 
combustível. O glicerol liberado pela ação da lipase é fosforilado pela 
Glicerol-cinase, e o glicerol-3-fosfato resultante é oxidado a di-
hidroxiacetona fosfato. A enzima glicol ética triose-fosfato-isomerase 
converte esse composto em gliceraldeído-3-fosfato, que é oxidado na 
glicólise. 
 
 As enzimas da oxidação de ácidos graxos nas células animais estão 
localizadas na matriz mitocondrial. A maioria dos ácidos graxos livres 
obtidos na dieta ou liberados no tecido adiposo, não conseguem passar 
através das membranas mitocondriais, primeiro eles precisam passar pelas 
3 reações enzimáticas da lançadeira da carnitina. A primeira dessas 
reações é catalisada pela acil-CoA-sintetase, que apresenta especificidade 
para ácidos graxos. As acil-CoA-sintetases catalisam a formação de uma 
ligação tióster entre o grupo carboxila do ácido graxo e o grupo tiol da 
coenzima A para produzir uma acil-CoA graxo, em uma reação acoplada à 
clivagem do ATP em AMP e PP. A reação ocorre em 2 passos e envolve 
um intermediádrio acil-adenilil. 
 
 Os ésteres de acil-CoA formados no lado citosólico da membrana 
externa da mitocôndria podem ser transportados para dentro da 
mitocondria e oxidados para produzir ATP, ou podem ser utilizados no 
citosol para sinteizar lipídeos de membrana. Os ácidos graxos destinados 
à oxidação mitocondrial são ligados transitoriamente ao grupo hidroxila da 
carnitina, formando acil-carnitina. 
 
 
 
 
 
 
 
 Após a formação da acil-carnitina na membrana externa ou no espaço intermembrana, ela se desloca 
para a matriz pela difusão facilitada por meio do transportador na membrana interna. Na matriz o grupo acila 
é transferido para a coenzima A mitocondrial, liberando a carnitina para retornar ao espaço intermembrana 
pelo mesmo transportador. A carnitina transferase 1 é inibida por malonil-CoA, essa inibição evita a siíntese e 
a degradação simultâneas dos ácidos graxos. 
 
 A acil-CoA é convertida no éster de carnitina à medida que passa 
através da membrana externa. O éster de acil-carnitina, então, entra na 
matriz por difusão facilitada através do cotransportador acil-carnitina da 
membrana mitocondrial interna. Esse cotransportador move uma molécula 
de carnitina da matriz para o espaço intermembrana enquanto uma 
molécula de acil-carnitina é levada para a matriz. O grupo acila é 
enzimaticamente tranferido da carnitina para a coenzima a 
intramitocondrial pela carnitina-aciltransferase 2. O processo de entrada 
mediado pela carnitina é o passo limitante para a oxidação dos ácidos 
graxos na mitocôndria, é um ponto de regulação. Uma vez dendro da 
mitocondria, a acil-CoA sofre a ação de um conjunto de enzimas da matriz. 
 A oxidação mitocondrial dos ácidos graxos ocorre em 3 etapa. Na 
primeira etapa a -oxidação, os ácidos graxos sofrem remoção oxidativa de 
sucessivas unidades de dois carbonos na forma de acetil-CoA, começando 
pela extremidade carboxíla da cadeia da acila. O ácido palmítico de 16 
carbonos passa 7 vezes pela sequencia oxidativa, perdendo dois carbonos 
como acetil-CoA em cada passagem. Ao final de 7 ciclos, os 2 últimos 
carbonos do palmitato permanecem como acetil-CoA. O resultado global é 
a conversão da cadeia de 16 carbonos em 8 grupos acetila de 2 carbonos 
das moléculas de acetil-CoA. A formação de cada acetil-CoA requer a 
remoção de 4 átomos de hidrogênio da porção acila pelas desidrogenases. 
Na segunda etapa da oxidação de ácidos graxos, os grupos acetila da 
acetil-CoA são oxidados a CO2 no ciclo do ácido ciclico, que também ocorre 
na matriz mitocondrial. A acetil-CoA derivada dos ácidos graxos, então, 
entra em uma via de oxidação final comum à acetil-CoA derivada da 
glicose, procedente da glicólise e da oxidação do piruvato. As duas 
primeiras etapas da oxidação dos ácidos graxos produzem os 
transportadores de elétrons reduzidos NADH e FADH2, que, na terceira 
etapa, doam elétrons para a cadeia respiratória mitocondrial, por meio da 
qual os elétrons passam para o oxigênio com a fosforilação concomitante 
de ADP e ATP. A energia liberada pela oxidação dos ácidos graxos é 
conservada como ATP. 
 
 
 Quatro reações catalisadas por enzimas contituem a primeira etapa 
da oxidação de ácidos graxos: 
- Oxidação por FADH2 
- Hidratação 
- Oxidação por NADH 
- Clivagem (tiólise) 
 
 
CLICOS ADICIONAIS