Sinalização Celular

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Sinalizaçã� Celula�
O metabolismo é composto por uma série de rotas
metabólicas, o organismo vivo tem vários
mecanismos metabólicos e fisiológicos com todos
acontecendo ao mesmo tempo e as sinalizações
são importantes para garantir que as vias estejam
acontecendo de maneira correta e mais eficiente
(evitar que energia seja desperdiçada).
As células próximas entre si ou distantes entre si,
do organismos precisam responder de forma
ordenada.
➔ FO���S �� �IN����AÇÃO
IN���C��U��R:
-Justácrina: acontecem em células que têm
contato entre si, uma célula emissora com uma
macro molécula sinalizadora na sua superfície e
uma célula adjacente é seu alvo, onde o receptor
se comunica diretamente na molécula ligada à
membrana.
-Endócrina: depende de uma célula emissora
que é parte do sistema endócrino, vai produzir
moléculas sinais (hormônios) indo para o vaso
sanguíneo, circulam pelo organismo e interage
com células alvo que podem estar em qualquer
parte do corpo.
-Parácrina: acontece na vizinhança da célula
emissora, ou seja, ela produz um mediador local
que é secretado para o espaço entre as células e
as células da vizinhança recebem o estímulo.
-Sináptica: característica do sistema nervoso,
tem um neurônio emissor que produz um
neurotransmissor que é uma molécula sináptica,
ele é secretado na fenda sináptica e a célula alvo
é a adjacente.
-Autócrina: quando a célula sinaliza a si
mesma, ela produz um sinal e esse sinal é
secretado e receptores na própria superfície
celular vão interagir com o sinal e permitir
mudanças na célula.
➔ DI����N�E� C����NAÇÕES �� ��NA��:
Uma célula animal depende de sinais
extracelulares múltiplos. Então diferentes
combinações de sinais, levam a diferentes
respostas.
Para sobreviver tem um conjunto de de sinais A, B
e C. Para dividir, ela vai manter esse conjunto e
vai adicionar os sinais C e D, para que ela possa
se dividir. Se ela quer se diferenciar, ela mantém
os de sobrevivência e adiciona sinais F e G, para
poder se diferenciar. Na morte celular, pode
ocorrer só a inexistência de sinais para
sobrevivência ou pode ter sinais de apoptose para
a célula entre em morte celular.
★ HÁ CA��� �M �U� �� ME��� S��A�,
PO�� ��RA� ��F��E�T�� ��S�O�T��:
Ex: Acetilcolina (neurotransmissor)
Diminui a velocidade e a força da contração
muscular cardíaca.
Na célula muscular esquelética ela promove a
contração.
Células da glândula salivar respondem a
acetilcolina estimulando a secreção da saliva.
➔ TE��� D� AÇÃO D�� ��NA��:
-Vai depender do tipo de modificação intracelular
promovido.
-Tem a molécula sinal extracelular que se liga a
receptores, e tem duas funções que acontecem na
célula como resposta:
Alteração da função protéica, ex alteração de
uma atividade enzimática, fazendo com que uma
enzima mude o seu perfil de ativação e faz com
que haja alteração do maquinário citoplasmático.
Consequência disso é um comportamento celular
alterado. É rápido pois não envolve a formação de
novas moléculas.
Sinal mais lento com formação de novas
moléculas: sinal levam a alterações do perfil de
expressão da célula, alterando DNA e formação
de RNA, fazendo com que tenha novas proteínas
sendo produzidas. Essas novas proteínas alteram
o maquinário citoplasmático e o comportamento
celular alterado também.
➔ TI��� D� ��AN���T��E� D� ���A�S:
➔ RE���T��E� N����AR��:
-Moléculas sinalizadores normalmente são de
caráter HIDROFÓBICO, ou seja, vencem a
membrana plasmática facilmente das células e se
ligam a receptores intracelulares. Ex: hormônios
como cortisol, estradiol, testosterona, tiroxina,
vitamina D e vitamina A.
-Esses receptores nucleares ficam de uma forma
inativa ligados a proteínas inibidores e tem uma
região de ligação ao DNA. As proteínas inibidoras
fazem com o que o local de ligação ao
sinal esteja protegido e só fica
desprotegido na presença da molécula
sinalizadora. Essa molécula desloca a
ligação da proteína inibidora, o ligante
faz com que haja uma mudança
conformacional do receptor e expõem
domínios de ligação ao DNA e ativam
os domínios de ativação de transcrição fazendo
proteínas são formadas.
➔ ME����S�O ��R�� �E �M ���MÔNI�
ES���ÓID�:
-Derivados do esteróide (colesterol), tendo
proteínas de transporte sérico.
-Hormônio circula na corrente sanguínea ligada a
proteínas transportadores e ao chegar na
superfície celular vence a membrana e interage
com os receptores nucleares que vão até o
citoplasma para se ligar nessas moléculas e o
conjunto migra para o núcleo, interagindo com o
DNA estimulando a tradução e a transcrição e
novas proteínas serão produzidas e a partir daí
tem uma função celular alterada.
➔ RE���T��E� D� ���ER�ÍCI� ���UL��:
❖ Receptore� ligad� � canai� iônic�
A abertura dos canais iônicos da célula muscular
esquelética altera as propriedades elétricas da
célula, levando a uma despolarização da
membrana e a transmissão de um potencial de
ação que leva ao aumento da contração.
Ex: a acetilcolina se liga a receptores do tipo
canais iônicos, a ligação da acetil nesse receptor
leva a uma mudança conformacional no receptor,
fazendo com que haja abertura de canal,
permitindo a entrada de sódio, aumento do sódio
leva a uma despolarização da membrana e gera
transmissão de um potencial de ação que vão
levar a um aumento da contração muscular.
❖ Receptore� associad� à proteín� G:
--receptores GPCR ou 7TM.
--Funções Biológicas mediadas por
receptores 7TM:
-Olfato
-Paladar
-Visão
-Transmissão nervosa
-Secreção hormonal
-Desenvolvimento
-Carcinogênese
-Exocitose
-Embriogênese
-Esses receptores funcionam com um
comutador GTPase. A proteína g é composta
por 3 subunidades e na subunidade alfa
quando ligada a um GDP ela é inativa.
-A partir da ligação do hormônio a esse
receptor, leva a substituição do GDP por GTP
e a subunidade se dissocia das subunidades
beta e gama, e vai interagir com uma
proteína alvo que nesse caso é uma
adenilatociclase.
-Para que o estímulo da adenilatociclase seja
pausado, precisa que ocorra uma hidrólise de
GTP por uma característica intrínseca dessa
subunidade alfa, conseguindo desfosforilar
essa molécula transformando GTP em GDP e
aí ela fica inativa de novo e se associa
novamente ao complexo beta e gama e fica
inativa.
★ Muitas proteínas sinalizadoras
funcionam como interruptores
celulares:
-(A): Proteína quinase responsável pela
fosforilação e a fosfatase desfosforila o alvo.
proteína na forma desligada, quando tem sinal
a cinase é estimulada e vai hidrolisar o ATP e
vai utilizar o fosfato hidrolisado do ATP e usar
na proteína para que ela tenha a forma ativa.
Sai o sinal, a fosfatase vai na proteína
fosforilada e tira o fosfato.
★ EPINEFRINA: hormônio da luta e
fuga (adrenalina).
-rota β-adrenérgica
-Epinefrina se liga a receptores asscoadcisos
a proteína G, subunidade alfa que estava
desligada quando o hormônio se liga, o GDP
é trocado por GTP, subunidade alfa se desliga
das outras e vai agir sobre uma
adenilatociclase, essa adenilato ativada vai
hidrolisar uma molécula de ATP formando
AMPcíclico (2° ensageiro), que vai estimular
uma proteína quinase (PKA-proteína quinase
A), que tem duas subunidade catalíticas e
duas subunidades regulatórias que ficam
associadas entre si, na presença de
AMPcíclico as regulatórias se ligam a ele e as
subunidades catalíticas se desligam fazendo
com que a PKA passe para sua forma ativa.
-Subunidades catalíticas permitem a
fosforilação do seu alvo. Levando a
modificações do metabolismo celular, como
por exemplo, a glicogenólise no fígado e a
lipólise no tecido adiposo.
--Para desativar o sinal:
Pode usar o mecanismo falado anteriormente,
ou sumir com o AMPcíclico, pois tem uma
fosfodiesterase que hidrolisa o AMPcíclico
fazendo com que ele seja transformado em
AMP e o sinal de ativação desaparece.
--Pode ter AMPcíclico como sinalização para
a transcrição gênica. A PKA ativa, pode
fosforilar elementos no núcleo que vão
estimular a transcrição gênica. Proteínas
podem ser fosforilados domínios de ligação
ao DNA ficam ativos, alguns genes alvos são
ativados e aumentam o perfil detranscrição e
tradução e proteínas novas são formadas.
❖ Receptore� associad� � e�im�:
-O receptor tirosina quinase é um dímero e
quando eles estão dissociados eles estão na
forma inativa, quando o hormônio liga há a
dimerização e estimula uma alto fosforilação
de resíduos de tirosina no recetor. Isso faz
com que tenha um domínio de tirosina
quinase ativo nesse receptor e esse domínio
pode fosforilar tirosinas na sua proteína alvo
no meio citoplasmático.
★ AÇÃO DA INSULINA SOBRE O
RECEPTOR DE TIROSINA
QUINASE.
-Insulina se liga ao receptor de insulina,
promove a auto fosforilação de tirosina no
receptor assim como estimular a atividade do
domínio tirosina quinase, esse domínio
fosforila o substrato do receptor de insulina e
ele na sua forma fosforilada pode interagir
com outras proteínas alvos principalmente
enzimas fazendo com que tenha mudanças
no meio citoplasmático. Assim como nos
transportadores de glicose a fosforilação do
substrato do receptor de insulina pode
promover a migração de transportadores de
glicose do meio citoplasmático para a
superfície celular.
-A resposta ligada a insulina está associada a
modificações metabólicas, como:
transporte de glicose, transporte de
aminoácidos e síntese de proteínas,
modificações do metabolismo de
glicogênio, utilização da glicose como
fonte de energia e utilização de ácidos
graxos.
--Ação da insulina sobre o transporte
de Glicose.
1- IRS vai estimular a PI3K que fosforila um
fosfolipídio da membrana transformando em
trifosfato. Essa molécula com fosfato a mais
estimula uma outra proteína quinase que é a
B, ela fosforilada ativa vai estimular a
movimentação dos transportadores de glicose
que ficam estocados em vesículas
citoplasmáticas migrando as vesículas para a
membrana e expondo transportadores do tipo
GLUT4. Esse mecanismo acontece em
células musculares onde tem esses
transportadores do GLUT4. Uma vez que o
GLUT4 está exposto na superfície, a molécula
de glicose entra para o meio intracelular
aumentando a disponibilidade da glicose na
célula. Esse aumento faz com que a célula
muscular seja capaz de aumentar a sua
utilização da glicose para a formação de
energia ou estimular a síntese de glicogênio.
-A glicogênio sintase (enzima que faz a
síntese do glicogênio), está ativa na forma
desfosforilada, a proteína quinase B inibe a
proteína que fosforila glicogênio sintase,
quando tem excesso de glicose sinalizando
insulina, inibe a quinase que fosforila
glicogênio sintase, ela fica na forma
defosforilada ativa, se o sinal de insulina
some, tem a proteína que fosforila a
glicogênio sintase ativa, fazendo com que
tenha a glicogênio sintase sendo ativa e a
síntese de glicogênio inibida.
--Mecanismos pelo quais as
células-alvo tornam-se
dessensibilizadas.
-Inativação do receptor, onde tem a produção
de moléculas que inibem o receptor, e o sinal
some.
-Mecanismos que fazem com que a proteína
que se liga ao sinal, seja retirada da superfície
celular e seja estocada em endossomos, a
proteína sinal é desligada do receptor e pode
ser digerida no endossomo e o receptor
permanece em vesículas podendo ser ativado
depois.
-Retirar o receptor e não digerir o sinal, mas
sim o complexo hormônio-receptor.
Exemplo prático:
-Rota 𝜷-adrenérgico
-A fosfodiesterase pode sumir com o sinal de
AMPcíclico, como pode também a subunidade
alfa hidrolisar um fosfato fazendo ligação com
GTP. A unidade beta e gama não fica ali
fazendo nada, ela estimula um processo de
dessensibilização dessa rota. As subunidades
beta e gama recrutam enzimas que fazem
com que o evento aconteça.
-Nessa rota, subunidade beta e gama recruta
a 𝜷ARK que vai fosforilar resíduos de serina
na porção carboxi terminal voltado para o
meio intracelular, a região carboxi terminal
fosforilada vai ser o sítio de ligação para a
proteína 𝜷restina que se liga e o complexo
receptor 𝜷restina estimula um processo de
endocitose fazendo com que o receptor seja
internalizado, nesse momento que tem a
vesícula com o complexo 𝜷restina, o receptor
é desfosforilado e esse evento faz com que a
𝜷erstina não ter mais afinidade pela região
carboxi terminal e ela vai ser desligada e o
receptor está regenerado na forma inativa,
posteriormente a vesícula se funde na
membrana da célula e o receptor volta para a
superfície.