Fármacos Anticoagulantes (Resumo)

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Anticoagulantes
· Hemostasia: processo fisiológico responsável pela interrupção do sangramento, dividida em 2 momentos:
· Pré-hemostasia: ocorre uma vasoconstrição mediada principalmente por endotelina; faz com que o fluxo sanguíneo seja desviado para outros ramos, evitando o sangramento
· Fisiologicamente, as céls. endoteliais estão liberando prostaciclina (PGI2), com o intuito de manter o padrão vasodilatador e antiagregante plaquetário no vaso sanguíneo
 ↳ é uma lesão do vaso sanguíneo que gera modificação das céls. endoteliais, que deixam de produzir prostaciclina e passam a produzir endotelina
1. Primária: adesão e agregação plaquetária
· Na lesão da parede do vaso, as céls. endoteliais passam a expor o fator de von Willebrand, que estava internalizado – as plaquetas possuem receptores para essas glicoproteínas
· As plaquetas passam a se aderir ao FVW exposto, caracterizando a adesão plaquetária
· Com essa ligação, ocorrem mudanças intracelulares, formando as plaquetas ativadas, que produzirão e liberarão substâncias (TXA2, 5-HT, ADP) e vão exteriorizar, em sua superfície, a glicoproteína IIb/IIIa
· TXA2 é vasoconstritor e agregante plaquetário; 5-HT é vasoconstritora; ADP é agregante plaquetário
· TXA2 e ADP promovem mudança do formato das plaquetas, que assumem formato mais espiculado (contraem-se) e começam a se agregar – ao encostar no local, ficam presas
· É o fibrinogênio quem faz as ligações iniciais (mais fracas) entre as plaquetas
· O resultado da hemostasia primária é o tampão plaquetário – um amontoado de plaquetas ligadas por fibrinogênio; mas isso não é suficiente para fazer com que as plaquetas fiquem, realmente, aderidas a esse local
2. Secundária: formação da rede de fibrina através da cascata de coagulação
· A coagulação é a segunda etapa da hemostasia
· Para que a fibrina se forme, diversas reações têm que acontecer
· Via extrínseca: O primeiro fator desencadeador da cascata é uma glicoproteína subendotelial (da camada média), que geralmente não está exposta, mas é exposta numa lesão: o fator tecidual (ou tromboplastina ou fator III)
· O fator tecidual converte o fator VII (prod. contínua e fisiológica pelo fígado) em fator VIIa
· Fator VIIa converte fator X em Xa (fator ativador da protrombina), que ativa fator II (protrombina) em IIa (trombina)
· Fator IIa ativa fator I (fibrinogênio) em Ia (fibrina)
· O coágulo é o resultado da hemostasia secundária
· Papeis da Trombina: 
[1] ativar o fibrinogênio em fibrina; 
[2] ativar fator XIII em XIIIa, que melhora (estabiliza) as ligações das moléculas de fibrina; 
[3] ativar fator V em Va, que é o potencializador do fator Xa, intensificando a formação de trombina; 
[4] ativar fator VIII em VIIIa;
[5] agregação plaquetária
· O Ca2+ (fator IV) é um eletrólito fundamental para a coagulação, quase todas as reações dependem dele
· Via intrínseca: colágeno fica exposto na lesão; não é considerado um fator da coagulação, mas é capaz de ativar o fator XII em XIIa, que converte o fator XI em XIa
· Fator XIa converte IX em IXa, que se junta com o VIIIa para ativar o fator Xa, que converte protrombina em trombina, que converte fibrinogênio em fibrina
· Ambas as vias geram ativação do fator Xa
OBS: a via extrínseca é a mais importante; é possível o indivíduo viver normalmente com deficiência de fatores da via intrínseca (hemofilia A: fator VIII, hemofilia B: fator IX)
· Fatores dependentes de vitamina K: II, VII, IX, X (vit. K é fundamental para formação desses fatores)
· Antitrombóticos endógenos
· Antitrombina III
· Proteína C, Proteína S – produzidas pelo fígado, são anticoagulantes
↳ sua deficiência gera trombofilia (estado de hipercoagulabilidade), que predispõe a formação de trombos
· Fibrinólise: desfaz o coágulo, restabelecimento do fluxo sanguíneo
· Realizada pela plasmina (plasminogênio é ativado por t-PA, produzido por céls. endoteliais jovens)
· A plasmina quebra a fibrina, desfazendo as ligações entre plaquetas – vão para o baço (SRE)
· Quando o coágulo se forma anormalmente no vaso, é chamado de trombo
· Fatores de predisposição: lesão endotelial, alterações do fluxo sanguíneo, hipercoagulabilidade (Tríade de Virchow)
· Anticoagulantes
· Para todos os anticoagulantes, o efeito adverso é o sangramento
1. Inibidores Indiretos da Trombina/Ativadores da Antitrombina III
· São as heparinas (produzidas pelos mastócitos – equivalente circulante: basófilos) e os derivados
· Administração via parenteral (subcutânea/endovenosa)
· Antitrombina III, ativada pela heparina (ambos os tipos), inibe/neutraliza o fator IIa, sempre o Xa e, às vezes, os fatores IIa e Xa
· Heparinas: não fracionadas (grande); de baixo PM (HBPM, pequena)
· A antitrombina III, quando ativada por heparinas grandes, podem inibir o fator IIa e o fator Xa
· Quando ativada por heparinas menores, podem inibir somente o fator Xa
· Inibir o fator Xa já é o suficiente para reduzir a coagulação, havendo menor risco de sangramento (+ específico) com o uso de HBPM, conseguindo atingir o alvo terapêutico
· TTTA: mede o funcionamento de fármacos que interferem na função da trombina, como no caso das heparinas (se muito elevado, precisa reduzir a dose para reduzir o risco de sangramento)
OBS: as HBPM são feitas em laboratório para ativar somente o fator Xa.
OBS²: geralmente, em gestantes, usa-se HBPM, porque se sabe que não causa danos.
· Efeitos adversos: sangramento (revertido pelo sulfato de protrombina*, que desliga a heparina da antitrombina III); plaquetopenia
*Como são feitas heparinas sintéticas, a protrombina não consegue desligá-las totalmente da antitrombina III
2. Inibidores Diretos da Trombina
[2.1] Hirudinas: extraídas do sanguessuga, parenterais
[2.2] Orais: não necessitam de monitoramento laboratorial
3. Inibidores Diretos do Fator Xa
· Administração via oral (+ confortável), ação mais direta, não precisam de monitorização laboratorial
· Amplamente utilizados na terapia anticoagulante
4. Antagonistas da Vitamina K
· VARFARINA, inibe reação que a vit. K tem que exercer para que os fatores de coagulação sejam formados (II, VII, IX, X)
· Pode-se monitorar através do TP (tempo de protrombina) e atividade enzimática e INR (comparação entre o que é esperado e o seu; ideal – 1; paciente com trombo – 2 a 3)
· INR < 2 – risco do trombo crescer; INR > 3 – risco de sangramento
· Contraindicação na gravidez (teratogênico); interações farmacológicas (com alimentos, medicações)
· Os anticoagulantes são mais usados nos trombos venosos, porque têm menos plaquetas aderidas (trombos arteriais têm mais plaquetas, por isso se usa mais os antiplaquetários)