insulina e glucagon - diabetes

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Insulina, glucagon e diabetes 
Sunday, October 18, 2020 9:15 AM 
Bioquímica ilustrada, 5 ed. – Richard Harvey, capítulo 23 e 24, 2012 
Princípios de bioquímica de Lehninger, 6 ed., capítulo 23, 2014, Davis L. Nelson 
 
Insulina e glucagon – ambos são hormônios pancreáticos peptídicos que contêm de 3 a 200 resíduos de
aminoácidos. 
 
Insulina 
• Proteína pequena 
• Produzido no pâncreas, pelas células β das ilhotas de langerhans 
• Efeito anabólico 
• Estrutura: 
 - Formada por duas cadeias (A e B) que são unidas por 2 ligações dissulfeto 
 - composta por 51 aminoácidos 
 - ligações dissulfeto intramolecular entre resíduos de aminoácidos da cadeia A 
 - meia vida de aproximadamente 6 minutos 
• Biossíntese: 
 - é sintetizado no pâncreas com dois precursores inativos: pré-pró-insulina e pró-insulina 
 - pré-pró-insulina: tem uma sequência sinalizadora aminoterminal 
 - pró-insulina: sem sequencia aminoterminal com tres ligações dissulfeto. 
 - peptídeo C: necessário para organização correta da molécula de insulina. Tem uma meia vida longa no
plasma, sendo bom indicador da produção e secreção da insulina. 
 - 1°: Com significativa quantidade de glicose no sangue (hiperglicemia), o pâncreas é estimulado a
produzir insulina. A glicose favorece a expressão do gene insulina, sendo esse transcrito no núcleo em RNAm. 
 - 2°: Com a saída do RNAm para o citplasma, os ribossomos iniciam sua tradução com formação de uma
sequência sinalizadora N-terminal hidrofóbica que auxilia o transporte do RNAm e dos ribossomos ao RER. 
 - 3°: A sequencia sinalizadora penetra no RER, sendo dirigida a molécula de insulina ao lúmen desta com
elongação subsequente, resultando na pré-pró-insulina. 
 - 4°: Ainda no lúmen, o peptídeo sinalizador é clivado, formando a pró-insulina. 
 - 5°: A pró-insulina é transportada do RER ao CG através de vesículas. Nessa organela, o peptídeo será
clivado por proteases-específicas que hidrolisam duas ligações peptídicas, resultando em insulina
ativa/madura e peptídeo C. 
 -6°: A insulina e peptídeo C ficam nos grânulos secretores do CG e são secretados por exocitose em
resposta à alta [ ] sanguínea de glicose que estimula sua captação pelos tecidos. 
• Secreção de insulina pelas células beta-pancreáticas: 
 - Com o aumento do nível sanguíneo de glicose, as células beta possuem glut-2 como transportador de
glicose nesse tecido e, no citoplasma dessas células, a glicose é fosforilada pela ação da enzima glicocinase
(hexoquinase IV) (com esse aumentio de glicose, há maior secreção de insulina). 
 - Assim, essa glicose intracelular promove a respiração celular, aumentando a [ATP] que fecha os canais
de K+, fazendo o K+ sair da membrana plasmática, despolarizando-a. Com isso, os canais de Ca2+
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dependentes de voltagem se abrem, permitindo a entrada de Ca2+ na célula, assim como é liberada do RER. 
 - O íon de cálcio promove a liberação de insulina, que estão nos grânulos, por exocitose. 
 
 
 
Ainda sobre a regulação : 
 - o receptor da insulina é do tipo tirosina quinase, contendo 2 subunidades: α (pequena) e β (grande). 
 - com ligação da insulina na subunidade α (essa subunidade que contém o sítio de ligação da insulina.
Assim, haverá alterações conformacionais que ativam a subunidade β e os resíduos de tirosina que estão
nessa subunidade são autofosforilados. 
 - Assim, o receptor tirosina quinase fosforila outras proteínas, em uma situação conhecida como cascata
de proteínas. Essas proteínas fosforiladas promovem ativação de outras proteínas cinases e fosfatases,
levando às ações biológicas da insulina. Nessa situação, há ativação de vias de expressão gênica, metabolismo
e crescimento celular. 
O cérebro integra o suprimento e a demanda de energia, e os sinais dos sistemas nervosos parassimpático e
simpático também afetam (estimulam e inibem, respectivamente) a liberação da insulina. 
Em estado alimentado, período absortivo, a insulina tem efeitos metabólicos anabólicos, favorecendo a
captação de glicose pelas células, a síntese de glicogênio e a síntese de ácidos graxos. Praticamente, todos os
tecidos utilizam a glicose como combustível nesse período. Verifica-se através da tabela e a seguir: 
Efeitos metabólicos da insulina: 
○ Reduz a glicose sanguínea através do estímulo a captação pelos tecidos 
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○ o efeito da insulina é favorecer a conversão do excesso de glicose sanguínea em duas formas de
armazenamento: glicogênio (no fígado e no músculo) e triacilgliceróis (no tecido adiposo). 
○ No fígado e no músculo, a insulina promove o armazenamento em forma de glicogênio. 
○ No músculo e tecido adiposo, a insulina a captação de glicose por aumentar o número de GLUT-4 
○ Na maioria dos tecidos, a insulina estimula a entrada de aminoácidos nas células e a síntese de proteínas. 
○ Ocorre ativação de enzimas como glicocinase, piruvato-cinase hepática, ácido graxo - sintase e Acetil-CoA-
carboxilase. 
○ Essas alterações refletem um aumento na expressão gênica por meio do aumento da transcrição e da
tradução. 
 
Em jejum: 
• Atuação do glucagon 
• Em um adulto saudável de 70 kg, a glicose é armazenada de três formas: glicogenio hepatico (em menor
quantidade no musculo); em TAG no tecido adiposo e em proteinas teciduais que podem ser degradadas
conforme a necessidade. 
• Inicia quando não há alimento ingerido após o período absortivo. Nesse caso, corresponderia ao período pós -
absortivo em uma situação de normoglicemia(euglicemia). 
• Provoca redução da secreção de insulina e aumento na secreção de glucagon. 
• Metabolismo catabólico; em sua maioria, as enzimas estão inativas. 
 
Metabolismo de carboidratos - fígado 
▪ Fígado faz uso de gliconeogênese e glicogenólise como mecanismo para manter controlado os níveis de
glicose sanguíneo; sustentar o metabolismo do encéfalo e de outros tecidos dependentes de glicose. 
▪ Glicogenólise - enzima marca-passo: glicogênio - fosforilase; 
▪ Gliconeogênese - enzima marca – passo: piruvato carboxilase; também favorecida pela ativação da frutose –
1,6 – bisfosfatase e PEP-carboxicinase (forma fosfoenolpiruvato); 
 
Metabolismo de carboidratos – tecido adiposo 
▪ GLUT-4: transporte de glicose para a célula está reduzido, assim como o metabolismo da glicose; Isso deve-se
ao baixo nível de insulina circulante. 
 
Metabolismo de lipídeos - fígado 
▪ Oxidação de ácidos graxos - β oxidação; fonte energética para o fígado. 
▪ Fígado nao pode utilizar os corpos cetônicos (hidrossolúveis) como fonte energética. Porém, pode ser utilizado
pelo encéfalo. Isso reduz a necessidade de gliconeogênese a partir de aminoácidos essenciais. 
 
Metabolismo de lipídeos - lipídeos 
▪ Aumentoda degradação de TAG pela ativação das lipases pelo hormônio LSH, glucagon, assim como a
noradrenalina e a catecolamina adrenalina hidrolisam os estoques de TAG 
▪ Aumento da liberação de ácidos graxos no sangue. São transportado a varios tecidos por inermédio da
proteína albumina para ser fonte energética 
 
 
 
Glucagon 
• Células α das ilhotas pancreáticas do pâncreas 
• Arranjado em 29 aminoácidos em uma única cadeia
polipeptídica 
• Hormônio hiperglicemiante 
• A baixa glicemia,aminoácidos e adrenalina
(relacionada aos momentos de estresse, trauma ou
exercício intenso) são o estímulo para a secreção de
glucagon; esse hormônio evita a hipoglicemia 
• Efeitos metabólicos: 
 - glicogenólise 
 - lipólise 
 - cetogênese 
 - gliconeogênese 
 - captação de aminoácidos 
• Mecanismo de ação: 
 - seus receptores são acoplados a proteína G na
membrana celular do hepatócito. Quando o glucagon
se liga nesse receptor, ocorre a ativação da adenilato-
ciclase na membrana plasmática, aumentando o AMPc
que por sua vez ativa proteína cinase dependente de
AMPc e que aumenta a fosforilação de enzimas e
outras proteínas. 
 - promove uma cascata de atividades enzimáticas 
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cromossomo 2
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Hipoglicemia 
○ Condição patológica. É uma mergência médica; o SNC necessita de suprimento de glicose contínuo para servir
como fonte energética. 
○ Transitória: disfunção cerebral (coma, delírio); prolongada: morte cerebral. 
○ Sintomas: 
 - adenérgicos: ansiedade, tremor, sudorese, palpitação (liberação de adrenalina) (geralmente ocorre quando
as taxas de glicose decaem bruscamente) 
 - neuroglicopênica (diminuição na chegada de glicose no encéfalo): cefalei, confusão, convulsões, coma, fala
arrastada e morte (declínio gradual de glicose) 
 
 
Diabetes mellitus (melito) 
▪ Resulta dos defeitos de produção ou de ação da insulina. Existem duas classes: 
▪ Diabetes tipo 1 (DMID – diabetes melito insulina dependente): tem início precoce; é uma reação autoimune
pela destruição das células β pancreáticas, acarretando na baixa ou nula produção de insulina. 
▪ Diabetes tipo 2 (DMNID – diabetes melito não- insulina dependente/resistente à insulina): desenvolvimento
lento ao longo da vida; a insulina é utilizada de maneira insuficiente pelo organismo, comprometendo o
controle da taxa glicêmica. Ou seja, a atividade regulatória da insulina está perturbada, havendo uma certa
resistência à insulina. Tem relação com a obesidade. 
 
 MODY – diabetes juvenil com início na maturidade 
▪ Uma mutação genética que afeta ou uma enzima que corresponde à insulina ou afeta um fator de
transmissão importante na transmissão do sinal da insulina ao núcleo. 
Efeitos metabólicos 
• Captação de glicose 
• Sintese de glicogênio 
• Sintese proteica 
• Sintese de lipideos 
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