Anticoagulantes: Varfarina e Novos Anticoagulantes Orais

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Camila de Melo Pimenta- 65 - HEMATOLOGIA
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ANTICOAGULANTES
Na formação do trombo, temos uma lesão endotelial que leva a ativação das plaquetas que irão fazer adesão dessas à parede do vaso lesado. Além da ativação das plaquetas, há a ativação da cascata de coagulação que levará a formação de fibrina e posterior formação do trombo.
Lesão endotelial ativação de plaquetas e da cascata de coagulação
Quando falamos da cascata de coagulação, estamos falando de proteases que estão trabalhando para que haja um equilíbrio entre coagulação e fibrinólise mantendo o sangue líquido. Quando preciso de uma terapia antitrombótica? Quando essa balança desequilibra para o lado da coagulação, ou seja, tenho uma coagulação aumentada, gerando uma dificuldade de manter um sangue fluido.
A terapia antitrombótica tem como objetivo manter a fluidez sanguínea intravascular, e pode ser feita através de: antiplaquetários, fibrinolíticos ou anticoagulantes.
Existem anticoagulantes orais (antagonistas da vitamina K que são os cumarínicos, tendo como principal exemplo a varfarina e os inibidores diretos – fIIa e fXa) e os parenterais (heparinas biológicas e sintéticas).
Antagonistas da vitamina K
Existem fatores de coagulação que são vitamina K dependentes, são eles: II, VII, IX e X, além disso alguns fatores de fibrinólise também são dependentes dessa vitamina: Proteína C e S.
Macete: gravar o II e o VII, somando os dois dá o IX e parabéns você tirou X.
Para que esses fatores sejam ativados, eu necessito de Co2, O2 e vitamina K reduzida, por isso são chamados de fatores dependentes da vitamina K.
Para que a vitamina K oxidada se transforme em reduzida eu preciso de uma enzima chamada Vit K redutase (VKOR) e é nela que a varfarina atua. Se a varfarina inibe essa enzima, não consigo reduzir a vitamina K, e consequentemente não consigo ativar os fatores da cascata de coagulação dependentes de vitamina K.
Meia vida da varfarina: 20-60h
A varfarina continua agindo no corpo mesmo depois de suspensa por 2 a 5 dias – ficar ligado quando for suspender para procedimentos cirúrgicos.
Metabolização: hepática
Interações
· Alimentos 
Estômago cheio diminui a absorção, e alimentos com grande quantidade de vitamina K – presente em folhas verdes escuras, não é proibido comer esses alimentos, porém o paciente deve comer as mesmas quantidades sempre para ter equilíbrio na dose) 
· CYP2C9 
A CYP2C9 é uma enzima hepática que metaboliza a varfarina, existem medicamentos que aumentam e diminuem essa metabolização. Medicamentos como barbitúricos e carbamazepina aumentam a ativação dessa enzima e acabam metabolizando mais rapidamente a varfarina. Outros medicamentos como: amiodarona, fluoxetina, clopidogrel, também utilizam essa enzima para sua metabolização e acabam acarretando em uma disputa pela enzima, diminuindo a metabolização da varfarina.
Hipersensibilidade: mutações da enzima CYP2C9 ou mutação do gene do VKORC1 que aumentam sensibilidade à varfarina. 
Efeitos adversos: Sangramento e necrose cutânea.
Quais provas de coagulação podem ser alteradas pelo uso da varfarina?
A) Tempo de coagulação
B) Tempo de protrombina
C) Tempo de tromboplastina parcial ativada
D) Tempo de sangramento
E) Todas as anteriores
Porém, geralmente, pedimos o INR = tempo de protrombina.
Novos anticoagulantes orais diretos
Os novos anticoagulantes orais diretos mudaram o cenário do tratamento com anticoagulantes uma vez que exibe maior eficácia e um menor risco de sangramento comparado à varfarina em pacientes com TEV sintomática aguda. Além disso, pacientes que necessitam de anticoagulação prolongada para prevenção secundária de TEV há forte segurança no uso desses novos anticoagulantes.
Vantagens dos novos anticoagulantes orais diretos comparados aos antagonistas da vitamina K
· Não necessitam de monitorização de rotina: portanto, esses medicamentos são melhores para pacientes que possuem dificuldade de acesso aos laboratórios (dificuldade de transporte, horário limitado
· Melhor perfil de segurança
· Início rápido 
· Meia vida curta (o que é vantajoso em procedimentos cirúrgicos uma vez que a varfarina continua agindo de 1 a 5 dias após a suspensão da mesma)
· Menor interação medicamentosa e alimentar
Desvantagens dos novos anticoagulantes orais diretos comparados aos antagonistas da vitamina K
· Não é seguro usar os novos anticoagulantes orais em pacientes com clearance de creatinina menor que 30. Dessa forma não é indicado para pacientes com disfunção renal.
· Meia vida curta: exige uma maior adesão ao tratamento, uma vez que o esquecimento do uso predispõe mais rapidamente o paciente ao risco de trombose.
· Gravidez e amamentação: Não se sabe muito bem efeitos dos novos anticoagulantes orais na gravidez e amamentação, alguns estudos mostram que o dabigatran e o rivaroxaban demonstram perda ou dano fetal. Sabe-se que o dabigatran atravessa a barreira placentária. Dessa forma, o uso desses medicamentos na gravidez e amamentação são contraindicados.
Quais pacientes devemos ou não usar os novos anticoagulantes orais (DOAC)?
CRITÉRIOS DE SELEÇÃO
· Expor ao paciente prós e contras, e considerar a opinião e vontade dele;
· Não usar em pacientes grávidas, amamentando ou com válvula cardíaca mecânica;
· Não usar em pacientes com disfunção renal ou hepática;
· Não usar em pacientes que fazem uso de medicação que interage com os novos anticoagulantes orais (evitar sempre que possível o uso concomitante de antiplaquetários ou AINES);
· Evitar em pacientes que não aderem ao tratamento (aumenta o risco de trombose mais rapidamente com o esquecimento do uso do medicamento);
· Verificar se o paciente possui histórico de sangramento gastrointestinal (GI) ou maior chance de sangramento GI (a varfarina, apixaban ou edoxaban são mais indicadas nesses casos, uma vez que o dabigatran e o rivaroxaban possuem como efeitos colaterais o sangramento GI assim como efeitos GI.
· Não se deve usar em pacientes com TVP extensa ou com PE com instabilidade hemodinâmica nos quais terapias invasivas são indicadas (trombólise e trombectomia)
Resumindo: Está indicado o uso dos novos anticoagulantes orais àqueles pacientes que atendem os critérios de seleção acima. Os que não se encaixam é mais indicado o tratamento convencional. Além disso, é contraindicado para pacientes que possuem a síndrome do anticorpo antifosfolípide e pacientes com extremos de peso. Em pacientes com câncer, a monoterapia com heparina de baixo peso molecular (HBPM) ainda é o tratamento de primeira linha, porém podem ser considerados em pacientes que não querem receber injeções.
Após avaliar se o paciente cumpre os critérios de seleção e se ele possui uma responsabilidade pelos cuidados de saúde (identificar se o paciente é confiável em relatar questões pertinentes a sua situação clínica – caso não seja, o tratamento com varfarina é mais indicado), devemos solicitar exames laboratoriais para garantir funcionamento adequado dos órgãos e verificar se há coagulopatias. Os exames são:
· Creatinina sérica
· Testes de função hepática (TAP, albumina e bilirrubina)
· Hemograma completo
· Ensaios de coagulação (aPTT e PT)
A escolha de qual anticoagulante usar deve depender de:
· Terapias medicamentosas concomitantes
· Comorbidades
· Características únicas das DOAC
· Preferências do paciente
	Características do medicamento a considerar ao decidir qual DOAC usar
	DOAC
	USO PARENTERAL
	USO DE MEDICAÇÃO ÚNICA
	REDUÇÃO DE DOSE
	FREQUENCIA DE DOSAGEM
	ELIMINAÇÃO RENAL
	AUMENTO DE POTENCIAL EFEITOS ADVERSOS
	DABIGATRAN
	+
	
	+
	2x/dia
	++++
	Infarto do miocárdio, sangramento GI, dispepsia
	RIVAROXABAN
	
	+
	+
	2x por 21 dias depois 1x/dia
	++
	sangramento GI
	APIXABAN
	
	+
	+
	2x/dia
	+
	N/D
	EDOXABAN
	+
	
	+
	1x/dia
	++
	N/D
Como posso medir a atividade dos DOACS?
No geral não se faz necessário medir a atividade do DOAC. Se a medição da atividade do DOAC for indicada, devem ser feitas em laboratórios de referência e que esteja disponível. O exame escolhido deve ser adequado para o medicamento usado, assim como deve serlevado em consideração o motivo de indicação para tal medição.
Como devem ser gerenciados os pacientes com TEV que necessitam interromper temporariamente o uso do DOAC?
Aproximadamente 10% dos pacientes necessitam de interrupção devido a necessidade de realizar procedimentos ou relacionados a eventos adversos hemorrágicos ou não-hemorrágicos.
Caso um paciente necessite de realizar um procedimento invasivo eletivo devem ser levados em considerações os seguintes itens:
· Procedimento pode ser adiado até um momento que não há mais a necessidade do uso do DOAC? Pode ser adiado após alguns meses do evento (risco de TVP recorrente é maior nos 3 primeiros meses) não pode ser adiado? Seguir próximos passos
· Determinar risco de sangramento (tipo de cirurgia e fatores de risco do paciente para sangramento – ex.: idade, comorbidades, medicação...)
· Função renal
· Meia vida do DOAC 
Já procedimentos urgentes ou emergentes, devemos nos preocupar com:
· Tempo da última ingestão de medicamento
· Avaliação rápida de resíduos
· Exame para avaliar efeito anticoagulante
· O risco aumentado do sangramento deve ser pesado em relação a urgência do procedimento.
A retomada do uso dos DOACS deve ocorrer após 24h do procedimento em pacientes com baixo risco de sangramento e 48-72h após o procedimento em pacientes de alto risco.
Ainda é necessário ressaltar que o tratamento de ponte deve ser evitado.
Como os pacientes com interações medicamentosas devem ser manejados?
O gerenciamento de interação medicamentosa com DOAC deve ser específico do paciente e incorporar vários parâmetros clínicos, como insuficiência renal, extremos de peso corporal ou idade avançada. Deve ser evitado o uso concomitante de dabigatran e edoxaban com um forte indutor ou inibidor de p-gp e evitar também o uso de rivaroxaban e apixaban com indutores e inibidores combinados fortes de p-gp e CYP3A4.
Pacientes em que necessitam de terapia concomitante de DOAC e medicamentos inibidores de p-gp e/ou inibidores da CYP3A4 devem seguir atentamente os ajustes de dose detalhadas fornecidas no rótulo do produto. Deve-se ainda evitar o uso de antiagregantes plaquetários ou AINES juntamente com os DOACS.
Como manejamos a transição entre anticoagulantes?
 A necessidade de alternar os medicamentos expõe o paciente a maiores riscos tromboembolíticos e hemorrágicos.
Há vários motivos pelas quais os pacientes necessitam mudar de medicação como por exemplo: pacientes que faziam uso de anticoagulantes parenterais e precisam mudar para um oral com objetivo de fazer tratamento ambulatorial a longo prazo, também pode ser necessário a mudança em casos de falha terapêutica (DOAC DOAC, varfarina DOAC ou DOAC varfarina), também há a possibilidade de intolerância ao medicamento (erupções cutâneas, dispepsia e etc..). Além da possibilidade de adquirirem novas condições que impedem o uso de DOAC como gravidez, insuficiência renal grave, colocação de válvula, necessidade de terapia antiplaquetária dupla, cirurgia de by-pass (na qual há diminuição da absorção gástrica), necessidade do uso de novos medicamentos como inibidor de proteases (sofre interação medicamentosa com DOAC).
Nesses pacientes que há uma necessidade de troca de medicamentos, os médicos devem ter uma abordagem cuidadosa levando em consideração:
· Status de anticoagulação do paciente no momento da troca
· Função renal
· Farmacocinética do DOAC (para evitar sub ou super coagulação)
· 
Varfarina dabigatran, apixaban, rivaroxaban ou edoxaban
Interromper a varfarina e iniciar o DOAC quando o Índice Normalizado Internacional (INR) tiver diminuído para < 2 para dabigatran e apixaban (<3 para rivaroxaban, < 2,5 para edoxaban) para evitar períodos inadequados ou anticoagulação excessiva. 
Nos casos em que o INR alvo foi de 2,5–3,5 ou superior devido a TEV recorrente, inicie o DOAC quando o INR estiver próximo de 2,5 ou a extremidade inferior da faixa especificada. 
DOAC DOAC ou HBPM / fondaparinux DOAC
Inicie o novo DOAC 0–2 h antes da próxima administração agendada do anticoagulante original e, em seguida, descontinue o anticoagulante original. 
HNF IV DOAC
 Interrompa a infusão de heparina e inicie a administração do DOAC no momento da descontinuação da HNF. 
SC UFH DOAC
Interrompa o SC UFH e inicie o DOAC aproximadamente 4 a 5 h após a última dose de SC UFH. 
Como manejar o paciente com sangramento associado ao uso de DOAC?
Cada hospital deve desenvolver seu protocolo de reversão de sangramento. Porém a abordagem geral desse paciente independentemente do tipo de anticoagulante deve conter:
· Suspensão do anticoagulante
· Monitoramento hemodinâmico
· Ressuscitação com líquidos e produtos sanguíneos (irá manter a pressão arterial além de ajudar na eliminação dos DOACS, principalmente o dobigatran)
· Compressão mecânica
· Intervenção definitiva para identificar fonte do sangramento e tratar
· Avaliar o tempo da última ingesta do medicamento
· Avaliar função renal (para estimar a duração restante da exposição e utilidade de potenciais intervenções adicionais)
Caso o paciente seja refratário a essas medidas, deve-se considerar estratégias de reversão não específicas como o uso de concentrados de fator de coagulação.
(Fiz algumas pesquisas e acredito que já existem antagonistas específicos – Idarucizumab e Andexanet alfa)
Qual é a estratégia de transição e acompanhamento de cuidados adequados para pacientes com TEV em terapia de DOAC?
As transições inadequadas de assistência foram implicadas em um valor estimado de US $ 25 a 45 bilhões em dólares de saúde desperdiçados nos EUA. Assim, a importância das transições de cuidados foi destacada por meio de inúmeras iniciativas nacionais de qualidade que surgiram nos últimos anos.
Os hospitais devem implementar processos sistemáticos de gerenciamento e documentação de DOAC que abordem a seleção apropriada de pacientes, o início da dose, manejo Peri operatório, alterna entre anticoagulantes e transições entre os locais de atendimento. Sempre que possível, a implementação de um serviço especializado de anticoagulação ambulatorial e ambulatorial é fortemente incentivada. Também recomendamos enfaticamente que os médicos utilizem uma lista de verificação de alta do DOAC (para garantir que todos os aspectos principais do atendimento ao paciente e da terapia DOAC sejam abordados.
Como os pacientes podem melhorar a segurança e a eficácia de sua terapia com DOAC?
Adesão ao tratamento. Pacientes que estão envolvidos ativamente em sua situação clínica têm melhores resultados e menores custos gerais com assistência à saúde. Para isso, é necessário que o paciente e/ou cuidadores conheçam mais sobre seu quadro, ou seja, é necessário educa-los a respeito de sua condição médica.
Conclusão
A chegada dos DOACs expandiu rapidamente as opções de tratamento de TEV ao longo de anos. Embora existam barreiras para segmentos específicos da população de TEV, os DOACs oferecem opções de tratamento que não são apenas mais convenientes, mas provavelmente mais seguras que a terapia convencional. Embora os DOACs representem um avanço significativo no tratamento do TEV, a complexidade dos regimes de dosagem do DOAC, o potencial de interações medicamentosas e os efeitos variáveis nos ensaios de coagulação comumente disponíveis exigem experiência do médico prescritor e educação efetiva do paciente para garantir resultados ideais para os pacientes tratados com DOACs.
	NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS
	
	DABIGATRANA
	RIVAROXABANA
	APIXABANA
	EDOXABANA
	BETRIXABANA
	AÇÃO
	Inibição direta do fIIa
	Inibição direta do fXa
	INDICAÇÕES
	Prevenção de AVC em FA não valvar
	
	Tratamento/prevenção secundária de TVP e TEP
	Tratamento de TVP e TEP
	Prevenção secundária de TVP e TEP
	
	Prevenção primária de TEV após cirurgia de quadril 
	Prevenção primária de TEV após cirurgia de joelho e quadril
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	INICIO DA AÇÃO 
	Horas
	EXCREÇÃO
	Renal
	ANTAGONISTA
	Idarucizumab
	Andexanet alfa
	INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
	Verapamil, claritromicina e rifampicina 
	Carbamazepina, fenitoína,rifampicina, itraconazol, ritonavir, claritromicina, eritromicina e ciclosporina
	INTERAÇÃO ALIMENTAR
	Não
	Sim
	Não
	Não
	Sim