Respostas inflamatórias crônicas e cicatrização

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PATOLOGIA – 23/03/2021 
 A finalização do processo, se vai ser regeneração ou 
cicatrização, vai depender do tipo de tecido, da 
extensão da lesão e o tipo de agente agressor 
 Inflamação crônica é uma inflamação aguda que não 
foi resolvida 
 Acontece quando o agente lesivo não é 
removido e continua agredindo o tecido, 
fazendo com que a inflamação aguda 
apresente uma alteração da morfologia e 
estrutura do tecido 
 Se o agente agressor atuar em um tecido 
que não tem a capacidade de se regenerar, 
vai haver uma cicatrização por reparo 
 Independente do tecido e que ele apresente ou não 
capacidade de se regenerar, se ocorrer uma 
inflamação crônica, depois de finalizada, a resposta 
será uma cicatrização por reparo 
 A cronicidade da lesão leva a perda de 
regeneração do tecido 
 Não existe uma inflamação crônica que não tenha 
sido uma inflamação aguda no início 
 
INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
 Diferente de uma inflamação aguda, onde as etapas 
são bem definidas, a inflamação crônica apresenta 
todas as etapas acontecendo ao mesmo tempo 
 Etapas se sobrepõem 
 
 Em um mesmo local, encontram-se células 
inflamatórias, exsudato e tecido de 
cicatrização 
 Etapas de uma inflamação aguda: 
Dano  inflamação aguda  exsudato  organização do 
exsudato  tecido de granulação  escara fibrosa 
 
 CONSTITUINTES DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA: 
1. Linfócitos e macrófagos 
2. Destruição tecidual 
3. Tentativas de reparação (angiogênese) 
4. Substituição do parênquima (parte 
funcional) por fibrose 
 PRINCIPAIS ETIOLOGIAS: 
a. Infecções persistentes 
b. Doenças autoimunes 
c. Exposição prolongada a agentes 
potencialmente tóxicos 
 Diferença entre um tecido agudo e crônico em uma 
inflamação no tecido pulmonar: 
 Agudo: neutrófilos nos espaços alveolares 
e vasos congestionados 
 
 Crônico: células inflamatórias crônicas, 
formação de uma metaplasia e fibrose 
o Células inflamatórias: macrófagos 
o Metaplasia: estímulo é uma 
irritação crônica; alvéolos vão se 
apresentar com células cuboides 
o Fibrose: tecido conjuntivo; 
característica de um tecido que 
está em processo de cicatrização 
 
Legenda: * células inflamatórias crônicas 
∆ metaplasia 
 fibrose 
 ÚLCERA PÉPTICA: presença de dois agentes 
agredindo a mucosa do estômago 
 Bactéria H. Pylori se instala na mucosa do 
tecido, ficando nas camadas mais internas 
 inicia o processo inflamatório 
 Ácido gástrico vai ser o segundo agente 
agressor 
 Esse tipo de lesão tende a se cronificar 
porque não há remoção dos agentes 
agressores 
 Tecido cronificado pode sofrer metaplasia, 
podendo desenvolver um câncer de 
estômago 
 A depender da extensão da úlcera, o 
paciente nem sente 
 
 No caso da úlcera péptica, tem-se uma 
balança: de um lado, fatores agressores e, 
do outro lado, sistema imune tentando 
impedir a expansão da agressão 
 Se o agente agressor sobrepor o sistema 
imune, ele causará uma perfuração, 
generalizando o processo 
 
 
 Inflamação crônica não é um processo estático, é 
dinâmico 
 Pode iniciar um processo de metaplasia no 
tecido, ou seja, a irritação crônica é uma 
etapa inicial do processo neoplásico 
 Sistema agressor tentando vencer e o 
sistema imune tentando combater 
 É comum encontrar células metaplásicas em um 
processo de inflamação crônica 
 Ao cronificar, sem tratamento, pode acontecer: 
1. Fortificação: há reforço do sistema imune 
e ele consegue sobrepor os agentes 
lesivos, resolvendo o problema 
2. Perfuração do tecido: quando o sistema 
imune não consegue resolver e há 
expansão do agente agressor 
 
resumindo... 
Inflamação crônica = inflamação aguda + tecido de 
cicatrização 
 Saem os neutrófilos e entram os macrófagos 
 Todos os tecidos estão presentes no mesmo 
momento 
 
INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA 
 Em alguns tipos de tecidos, em resposta a 
determinados tipos de agente agressor, pode-se 
formar uma inflamação granulomatosa 
 Formação de uma “bolinha” 
 Inflamação crônica em que o tecido se 
organizou de forma a encerrar a ação do 
agente agressor 
 Rodeia o agente agressor, impedindo que 
ele se espalhe 
 “Hiperplasia focal, avascular, do sistema 
mononuclear macrofágico, como resposta a agentes 
agressores de baixa virulência” 
 Macrófagos, linfócitos e fibroblastos formam o 
granuloma 
 AGRESSORES CARACTERÍSTICOS: 
a. Microrganismo de baixa virulência (sem 
toxinas) e de alta patogenicidade (ampla 
resposta no tecido) 
b. Material estranho: neutrófilos não 
conseguem eliminar (poeira e cristais de 
urato) 
 Exemplos de doenças e agentes patogênicos que 
podem levar a formação do granuloma: 
a. Hanseníase 
b. Tuberculose 
c. Sífilis 
d. Esquistossomose 
e. Rinoscleroma 
f. Donovanose (Klebsiella) 
g. Histoplasmose 
h. Parcoccidioidomicose (fungos) 
i. Leishmaniose tegumentar 
j. Malária cerebral 
k. Doença de chagas 
l. Linfomas não-Hodgkin 
m. Sarcoidose 
n. Doença de Crohn 
o. Brucelose 
 
 No centro do granuloma, vai ser encontrado o 
agente agressor 
 Ao redor desse agente, observam-se anéis 
de macrófagos 
 Anéis de linfócitos rodeiam os anéis de 
macrófagos 
 Mais externamente, fechando o granuloma, 
tem-se anel fibroblasto e colágeno 
 Características do tecido que definem se vai haver 
formação de granuloma ou não 
 No estômago, por exemplo, não se tem a 
formação de um granuloma, tem-se a 
formação de uma úlcera 
 
Esquistossomose hepática 
 No caso da tuberculose, linfócitos podem induzir 
diretamente a morte de macrófagos infectados 
 A lise de macrófagos resulta no granuloma 
caseoso 
 É comum inalar as bactérias da 
tuberculose, bacilo de Koch, e o sistema 
imune consegue combater essa bactéria 
quando ela chega aos alvéolos, formando 
um granuloma ao redor das bactérias 
 Granuloma impede que as bactérias se 
proliferem 
 Muitas vezes, granuloma se resolve 
sozinho e o paciente só descobre depois de 
muito tempo 
 
 Essa bactéria não apresenta uma taxa 
proliferativa muito alta, ela se prolifera de 
uma forma mais lenta  ao mesmo tempo 
em que se prolifera lentamente, ela 
apresenta uma parede diferente, que 
dificulta a ação do sistema imune 
 
 
 
 
 O centro do granuloma vai depender do agente 
agressor 
 Infecção bacteriana faz com que haja a 
ativação de um exsudato purulento, logo, 
centro do granuloma vai ser um centro 
caseoso 
o Centro caseoso: presença de 
bactérias vivas e mortas, 
macrófagos vivos e mortos.. 
centro com exsudato purulento 
 Outros tipos de infecção fazem com o que 
se tenha a ativação de um exsudato rico 
em células, macrófagos 
 
MACRÓFAGOS 
 Diferente da inflamação aguda, na inflamação 
crônica há um predomínio de macrófagos 
 Possuem papel secundário na inflamação 
aguda 
 Migram para a área lesada posteriormente aos 
neutrófilos 
 Altamente resistentes 
 Auxiliam no reparo tecidual 
 Funcionam como sinalizadores, além de 
desligarem a inflamação para dar início ao 
processo de cicatrização 
 Secretam mediadores químicos 
 Possuem duas vias de ativação 
1. Via TH1: via pró-inflamatória 
o Quando o macrófago está no 
tecido e ele reconhece a presença 
de um corpo estranho ou recebe 
IFN-γ  ativação da via clássica 
o Formação do macrófago M1  
macrófago pró-inflamatório, 
produz enzimas lisossomais, 
secreção de oxido nítrico e 
espécies reativas de oxigênio 
(ROS), ou seja, moléculas que 
participam do processo de morte 
o Além disso, secretam outros 
mediadores químicos pró-
inflamatórios . IL-1, IL-12 e IL-
23 
o IFN-γ, IL-1, IL-12 e IL-23 são 
citocinas pró-inflamatórias, 
participando da ativação do 
macrófago M1 
2. Via TH2: via anti-inflamatória 
o Via alternativamente ativada, 
formação do macrófago M2 
o Na presença de IL-13 e IL-4, 
citocinas ativadas por linfócitos, a 
viaM2 vai ser ativada 
o É uma via que quer parar a 
inflamação e iniciar o processo de 
cicatrização e regeneração 
o Macrófago M2 produz mediadores 
químicos anti-inflamatórios, ou 
seja, produz fatores de 
crescimento e TGF-β  
responsáveis por iniciar a 
reparação tecidual, através do 
recrutamento de fibroblastos e 
ativação da angiogênese, além de 
estimular a proliferação celular no 
tecido lesionado 
o Além disso, liberam IL-10 e mais 
TGF-β  apresentam efeitos 
anti-inflamatórios 
 
 
 Uma via, quando está ativada, inibe a outra  
através de um feedback negativo 
 Substituem os neutrófilos 
 Vão ser as células responsáveis por chegar no local 
da lesão e realizar fagocitose 
 Podem também, se for o caso, matar as 
bactérias e outros agentes agressores 
presentes 
 Macrófago só passa a receber essa denominação 
quando ele sai do vaso e vai para o tecido 
 Enquanto ele está na corrente sanguínea, 
recebe o nome de monócito 
 Monócitos inativos  macrófagos 
funcionais 
 Além da capacidade fagocítica que os macrófagos 
apresentam, eles também pode formar células 
histiocíticas gigantes 
 É uma tentativa de aumentar o poder de 
fagocitose e morte do agente agressor 
 São células cheias de núcleos, advindos de 
macrófagos juntos uns aos outros 
 
 
MEDIADORES QUÍMICOS 
 Componentes dinâmicos da fase inflamatória: 
 Substâncias quimiotáticas derivadas da 
coagulação: fibrinopéptides e trombina 
 Quimiocinas: MCP, MIP e RANTES 
 Fatores de crescimento: TNF-α, TNF-β, IL-
1, IL-8 e PDGF 
 Eicosanoides: prostaglandina e 
leucotrienos 
 Fragmentos da matriz extracelular: 
fibronectina e elastina 
 Espécies reativas de oxigênio 
 Óxido nítrico 
 Substâncias quimiotáticas derivadas de 
bactérias 
 Componentes determinantes da resolução da 
fase inflamatória: 
 Reconstituição da permeabilidade normal 
dos vasos 
 Citocinas anti-inflamatórias: IL-10, TGF-β e 
IL-1 ra 
 Mediadores de apoptose: CD44 e 
caspases 
 Fatores de transcrição: Nrf2 e NFkB 
 Diminuição da ativação de receptores 
 Proteólise de quimiocinas 
 Drenagem linfática 
 
ETAPAS DO REPARO TECIDUAL 
 Etapa onde o tecido vai se resolver ou cicatrizar 
 Todas as etapas que ocorrem, desde o processo de 
lesão celular até a resolução, a última vai ser a mais 
longa 
 Após a etapa de lesão traumática, tem-se: 
1. Hemostasia: coágulo de fibrina e 
deposição de plaquetas 
o A própria via de ativação tem 
fatores de coagulação que 
participam do processo de 
ativação da inflamação 
o Células do sistema imune irão 
para o local para retirar os retos 
celulares e iniciar o processo de 
cicatrização 
o 1-3 dias 
2. Inflamação: PMN, macrófagos e linfócitos 
o Depois que é retirado o tecido 
morto ou o agente agressor 
o Ativação da via TH2 
o 3 dias a 1 semana 
3. Proliferação: reepitelização, angiogênese 
e fibrinogênese 
o Ocorre a cicatrização do tecido 
o Células do tecido vão ativar a sua 
proliferação através dos fatores 
de crescimento 
o Proliferam-se para preencher o 
tecido 
o Novos vasos serão formados 
o 1-6 semanas 
4. Resolução/remodelamento: regressão 
dos vasos e remodelamento do colágeno 
o Regressão dos novos vasos 
formados na etapa anterior 
o Excesso de colágeno vai ser 
remodelado e sendo substituído 
por um colágeno mais resistente 
o 1-8 semanas 
 
 
 
 
 
Perfil celular modifica de acordo com a fase em que se 
encontra: 
 
 
ORGANIZAÇÃO e REPARO 
 Na etapa proliferativa, por se ter uma produção de 
fatores de crescimento e mediadores químicos anti-
inflamatórios, observa-se a formação do tecido de 
granulação 
 Tecido de granulação vai preencher o 
buraco deixado pela ferida 
 São os fibroblastos e novos vasos 
formados que depositam-se e produzem 
colágeno 
 TECIDO DE GRANULAÇÃO: 
 Tecido conjuntivo neoformado, muito 
vascularizado, com fibroblastos e 
leucócitos 
 Coloração rósea, com aspecto granuloso 
úmido e edemaciado 
o Coloração roxa ou cinza indicam 
suprimento inadequado de 
sangue 
 Funções: 
o Promover um ambiente úmido 
para a ferida 
o Proteger o tecido neoformado 
o Impedir infecções 
 
 O tipo de formação do tecido de granulação é 
chamado de CICATRIZAÇÃO DE PRIMEIRA OU 
DE SEGUNDA INTENÇÃO 
 1ª intenção: quando se tem as bordas da 
ferida estão próximas umas das outras 
o Vai ser necessário pouco tecido 
de granulação para preencher a 
área 
o Processo mais rápido de 
preenchimento 
 2ª intenção: bordas da ferida estão 
distantes 
o Não tem como juntar as bordas 
o Quantidade de tecido de 
granulação tem que ser maior 
o Demora mais 
o Apresenta risco de infecção 
 
 
 Se, durante o processo de formação do tecido de 
granulação, acontecer uma infecção da ferida, para 
todo o processo de cicatrização e reinicia todo o 
processo de inflamação 
 Infecção atrasa o processo de cicatrização 
 
 
 
 Células presentes dentro do tecido de granulação: 
a. Novos vasos sendo formados 
b. Células inflamatórias remanescentes 
c. Fibroblastos 
d. Plasmócitos 
e. Linfócitos 
 
f. Macrófagos 
 
 
 Depois que todo o tecido de granulação foi formado 
e o colágeno vai sendo produzido/distribuído, 
começa a etapa de remodelamento 
 Debridamento: retirada do tecido morto 
 Diferente do tecido de granulação, 
apresenta-se enegrecido 
 Tecido morto ativa inflamação, atrasando o 
processo de cicatrização 
 Atrativo para as bactérias  foco de 
infecções 
 
FATORES QUE INFLUENCIAM NA CICATRIZAÇÃO 
1. Nutrição inadequada 
o Principal vitamina envolvida: vitamina C 
o Zinco e proteínas 
2. Tecidos isquêmicos 
3. Infecção 
o Resposta inflamatória aguda contínua 
4. Material estranho 
5. Esteroides 
o Impede a formação do tecido de 
granulação 
6. Exposição à radiação 
o Radioterapia 
7. Desnervação 
8. Diabetes 
o Vasculopatia 
o Isquemia 
o Infecção 
 
REMODELAÇÃO 
 Leva cerca de 1 ano e meio 
 Degradação e substituição do colágeno 
 Cicatriz que antes se apresentava inchada 
começa a baixar 
 A degradação do colágeno e proteínas da matriz é 
realizada pelas metaloproteinases de matriz 
 Fibroblastos, macrófagos, neutrófilos e 
algumas células epiteliais 
 Secreção induzida por PDGF, FGF, IL-1 e TNF 
 
 
 Tipos de cicatriz: 
1. Cicatriz hipertrófica: é uma cicatriz mais 
controlada 
o Acompanha o traçado da lesão 
o Responde a medicamentos 
o Depende do local e do momento 
de cicatrização 
 
 
2. Cicatriz queloidiana: é uma cicatriz 
“descontrolada” 
o Não acompanha o traçado da 
lesão, vai haver sobreposição 
o Não responde a tratamentos 
o Remoção cirúrgica 
o Predisposição genética 
 
 
RESUMO GERAL