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Agentes alucinógenos Agentes alucinógenos, psicomiméticos ou psicodélicos como LSD e maconha têm relação com a arte, tendo inúmeros relatos de seu uso para realização das obras, a fim de potencializar a criatividade. Atualmente tem-se uso quase exclusivo para uso recreativo e religioso. Tem-se perturbação da percepção, pensamento e humor. Em geral pode haver uma redução da estimulação motora e uma depressão, tendo potencial de dependência relativamente baixo, salvo exceções, além de poderem causar violência e agressão por alteração da percepção sensorial. Em contraposição, alguns efeitos alucinógenos podem ser explorados terapeuticamente, como canabinoides e quetamina. Agonistas diretos da serotonina 1) LSD (dietilamina do ácido lisérgico) É um derivado sintético do ácido lisérgico produzido pelo fungo Claviceps purpurea com alta potência alucinógena (solução pingada na língua ou papel sublingual), sendo muito lipofílico em decorrência de sua estrutura, apresentando alto acúmulo gorduroso, se acumulando primeiramente no cérebro e depois no tecido adiposo. Em geral possui poucos efeitos fisiológicos gerais, não tendo alterações em funções orgânicas, salvo em doses maiores. 2) Pscilocibina ou pscilocina É extraída de cogumelos alucinógenos e possuem semelhança estrutural com a serotonina, tendo efeitos miméticos a esse neurotransmissor, tendo ação direta em seus receptores. 3) Mescalina É extraída do cacto peiote e quimicamente relacionado às anfetaminas, tendo efeito principalmente alucinógeno como também psicoestimulante. Essas três substâncias são agonistas diretos da serotonina, com ativação de vários receptores (em especial 5HT2A), reduzindo a atividade de núcleo da rafe, que pode levar a uma redução de serotonina (mecanismo de autocontrole por entender que tem muita serotonina). Principalmente com o uso da mescalina promove também a inibição do transporte de monoaminas, geralmente não acontecendo com os demais alucinógenos. Irão promover perturbação sensoperceptiva (ilusão, distorção e alucinações), percepções sinestésicas (mesclas de modalidades de percepção), pensamento ilógico e desconexo, além de potencialização do humor. Como efeitos indesejados tem-se ‘bad trip’ (ansiedade, paranoia e delírio persecutório) e flashbacks que ocorrem dias, meses e até anos após o uso, que pode ser causado pelo alucinógeno (em especial o LSD) armazenado no tecido adiposo. Têm alta tolerância e baixa possibilidade de dependência, tendo relação de uso a eventos sociais. MDMA A 3,4-metilenodioximetanfetamina (ecstasy) é um derivado da anfetamina que possui efeitos estimulantes como efeito alucinógeno leve, garantindo euforia, agitação, alucinação e redução da inibição social. É uma droga de festa devido ao seu efeito empatógeno, que favorece a interação social. Mecanismo de ação: é misto, em que a porção anfetamínica age sobre dopamina e noradrenalina, aumentando a liberação desses neurotransmissores e garantindo o efeito psicoestimulante. Enquanto isso, o efeito psicomiméticos se dará pela inibição da ação da serotonina e redução da sua recaptação, a longo prazo aumentando a liberação de serotonina por depleção secundária. Tem baixo potencial de dependência e alto potencial de toxicidade. Devido a sua produção proibida está sujeita a contaminantes, de modo que os efeitos indesejados são imprevisíveis, esses que podem ser mais perigosos que a própria droga. Efeitos: reduz a fadiga e aumenta a disposição, por isso tem maior risco de lesão muscular (por escassez de fadiga) e insuficiência renal (perda de água e pouca reposição). Pode também ocorrer hipertermia aguda por aumento do metabolismo. O uso do ecstasy causa hiponatremia, colapso e coma, além de muita sede. Existem casos de morte súbita mesmo com doses baixas devido à falência cardíaca decorrente de falências renais e eletrolíticas. Como efeitos tardios tem-se depressão, ansiedade, irritação e agressividade. Além disso, o efeito crônico ao uso de ecstasy (mesmo que em dose baixa) provoca neurodegeneração evidente dos neurônios serotoninérgicos e dopaminérgicos. THC e canabinoides Tem-se mais de 100 canabinoides derivados de Cannabis spp., tendo uma composição heterogênea de linhagens da planta, variando conforme o tipo de plantação, clima, espécie, entre outros. O THC (tetrahidrocanabinol) fornece a porção alucinógena da maconha. Mecanismo de ação: o THC atua como um agonista dos receptores canabinoides CB1/CB2 com ação direta, que são receptores inibitórios acoplados a proteína G, presentes principalmente na pré-sinapse. Assim, seus efeitos podem variar conforme o neurônio e a via de transmissão modulada. O THC também inibe enzimas de degradação, além de agir e ativar outros receptores como de serotonina. Farmacocinética: é uma estrutura lipofílica (grupamento carbônico longo com poucos átomos carregados), podendo ser usada por via fumada ou por veículos oleosos. A absorção ocorre por várias vias, como via oral e aspiração. Raramente gera alucinação, exceto em maconha com altas quantidades de THC (depende também do indivíduo), sendo que pode gerar euforia em determinadas doses de maconha. Efeitos: causa sintomas e alterações psíquicas como aumento da ansiedade, sedação, redução da memória, tontura e tremor. Altera também funções vegetativas, reduzindo a temperatura, aumento da fome (inibição de mecanismos de supressão da fome), boca seca, broncoconstrição, redução da pressão arterial, taquicardia reflexa e diurese. Vários desses sintomas, apesar de serem indesejados, podem ter uso na clínica. O THC também pode servir como um gatilho para desenvolvimento de esquizofrenia (funcional). Tem baixo limiar de dependência, embora tenha efeitos reforçadores que possam promover uma busca e um retorno do uso da maconha. O processamento da maconha pode modificar a composição (natural, aquecida, seca), tendo predomínio de alguns canabinoides que irão causar efeitos adversos. Na maconha aquecida tem-se maior predomínio da formação de THC e aumento dos efeitos alucinógenos. Em contraposição, o uso por combustão propicia o acúmulo de canabidiol (CBD), com efeitos benéficos potenciais como antiproliferativo, analgésico e antieméticos. Como componentes da maconha tem-se cerca de 120 canabinoides e cerca de outros 440 que não são canabinoides. Desses 120 tem-se algumas famílias específicas, em que 23 são da família do THC e 7 da família do canabidiol (CBD). Entre os componentes não canabinoides da maconha tem-se inúmeras substâncias com efeitos terapêuticos claros, como terpenos não-canabinoides (óleos essenciais) como linalol, limoneno e mirceno. Pensando em classificação de maconha tem-se três quimiotipos com conteúdo de canabinoides em variedades. Quimiotipo I: níveis de THC muito maiores em comparação com os de CBD. Quimiotipo II: possui níveis de THC menores que de CBD. Quimiotipo III: possui níveis muito maiores de CBD se comparado com os de THC. Com base na quimiotaxonomia tem-se variantes químicas ou chemovar, como se fosse uma ‘digital’ das variantes de maconha, sabendo melhores tipos de maconha para fins medicinais. Pensando nos canabinoides, tem-se o THC com efeitos psicomiméticos, mas também com efeitos terapêuticos como no caso da esclerose múltipla. Outras plantas também produzem canabimiméticos (atuam em receptores canabinoides, apesar de não ter estrutura semelhante), como sálvia, cenoura, pimenta do reino, cacau e ginseng. Alguns fármacos tradicionais também possuem mecanismos canabinoides como paracetamol e dipirona. Quetamina e feniclidina São antagonistas glutamatérgicos de canais NMDA, podendo inibir também a recaptura de serotonina e produzir efeitos alucinógenos. De modo geral, possuem efeitos de euforia, alucinação e dissociação, sendo que são utilizados predominantemente para fins recreativos. Hioscina e hioscinaminaSão derivados da Atropa belladona e agem como antagonistas muscarínicos promovendo alucinação, sonolência e confusão por atravessarem a BHE. Salvinarina-A São agonistas k-opioide, gerando efeitos alucinógenos. Ayahuasca É um extrato ou chá derivado do cipó Banisteriopsis caapi e outras plantas, promovendo efeitos psicodélicos, tendo potencial de dependência baixo.